クロストリジウム

クロストリジウム属

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クロストリジウム属
Clostridium difficile
分類
ドメ イン : 真正細菌 Bacteria 門 : フィルミクテス門 Firmicutes 綱 : クロストリジウム綱 Clostridia 目 : クロストリジウム目 Clostridiales 科 : クロストリジウム科 Clostridiaceae 属 : クロストリジウム属 Clostridium
学名
Clostridium Prazmowski 1880
種
C. absonum C. aceticum C. acetireducens C. acetobutylicum C. acidisoli C. aciditolerans C. acidurici C. aerotolerans C. aestuarii C. akagii C. aldenense C. aldrichii C. algidicarnis C. algidixylanolyticum C. algifaecis C. algoriphilum C. alkalicellulosi C. aminophilum C. aminovalericum C. amygdalinum C. amylolyticum C. arbusti C. arcticum C. argentinense C. asparagiforme C. aurantibutyricum C. baratii C. barkeri C. bartlettii C. beijerinckii C. bifermentans C. bolteae C. bornimense C. botulinum C. bowmanii C. bryantii C. butyricum C. cadaveris C. caenicola C. caminithermale C. carboxidivorans C. carnis C. cavendishii C. celatum C. celerecrescens C. cellobioparum C. cellulofermentans C. cellulolyticum C. cellulosi C. cellulovorans C. chartatabidum C. chauvoei C. chromiireducens C. citroniae C. clariflavum C. clostridioforme C. coccoides C. cochlearium C. cocleatum C. colicanis C. colinum C. collagenovorans C. cylindrosporum C. difficile C. diolis C. disporicum C. drakei C. durum C. estertheticum C. e. subsp. estertheticum C. e. subsp. laramiense C. fallax C. felsineum C. fervidum C. fimetarium C. formicaceticum C. frigidicarnis C. frigoris C. ganghwense C. gasigenes C. ghonii C. glycolicum C. glycyrrhizinilyticum C. grantii C. haemolyticum C. halophilum C. hastiforme C. hathewayi C. herbivorans C. hiranonis C. histolyticum C. homopropionicum C. huakuii C. hungatei C. hydrogeniformans C. hydroxybenzoicum C. hylemonae C. jejuense C. indolis C. innocuum C. intestinale C. irregulare C. isatidis C. josui C. kluyveri C. lactatifermentans C. lacusfryxellense C. laramiense C. lavalense C. lentocellum C. lentoputrescens C. leptum C. limosum C. litorale C. lituseburense C. ljungdahlii C. lortetii C. lundense C. magnum C. malenominatum C. mangenotii C. mayombei C. methoxybenzovorans C. methylpentosum C. neopropionicum C. nexile C. nitrophenolicum C. novyi C. oceanicum C. orbiscindens C. oroticum C. oxalicum C. papyrosolvens C. paradoxum C. paraperfringens(Alias: C. welchii) C. paraputrificum C. pascui C. pasteurianum C. peptidivorans C. perenne C. perfringens C. pfennigii C. phytofermentans C. piliforme C. polysaccharolyticum C. populeti C. propionicum C. proteoclasticum C. proteolyticum C. psychrophilum C. puniceum C. purinilyticum C. putrefaciens C. putrificum C. quercicolum C. quinii C. ramosum C. rectum C. roseum C. saccharobutylicum C. saccharogumia C. saccharolyticum C. saccharoperbutylacetonicum C. sardiniense C. sartagoforme C. scatologenes C. schirmacherense C. scindens C. septicum C. sordellii C. sphenoides C. spiroforme C. sporogenes C. sporosphaeroides C. stercorarium C. s. subsp. leptospartum C. s. subsp. stercorarium C. s. subsp. thermolacticum C. sticklandii C. straminisolvens C. subterminale C. sufflavum C. sulfidigenes C. symbiosum C. tagluense C. tepidiprofundi C. termitidis C. tertium C. tetani C. tetanomorphum C. thermaceticum C. thermautotrophicum C. thermoalcaliphilum C. thermobutyricum C. thermocellum C. thermocopriae C. thermohydrosulfuricum C. thermolacticum C. thermopalmarium C. thermopapyrolyticum C. thermosaccharolyticum C. thermosuccinogenes C. thermosulfurigenes C. thiosulfatireducens C. tyrobutyricum C. uliginosum C. ultunense C. villosum C. vincentii C. viride C. xylanolyticum C. xylanovorans

クロストリジウム属(Clostridium)は、真正細菌の一属である。偏性嫌気性で芽胞を形成するグラム陽性の桿菌である。この属名は、ギリシャ語のkloth（捻じれ）から派生したklostridion（小さい捻じれたもの）から来ており、ラテン語化するとClostridium となる。

クロストリジウム属の菌は、土壌内部や生物の腸内などの酸素濃度が低い環境に生息する偏性嫌気性菌であり、酸素存在下では増殖できない。一般に偏性嫌気性菌は、スーパーオキシドディスムターゼやカタラーゼなどの活性酸素を無毒化する酵素を持たないため、酸素がある通常の環境下では不活化するが、クロストリジウム属細菌は酸素存在下で、耐久性の高い芽胞を作って休眠することで、死滅を免れることができる。この性質から、他の偏性嫌気性菌が生き残れない状態でも生き残るため、偏性嫌気性菌の中では比較的古くからその存在が発見され、研究が進められてきた。

ハイム・ワイツマン（後にイスラエル初代大統領）による1919年の特許によりデンプンから発酵によって工業的な規模でのアセトン・ブタノール生産が可能になったが、この発酵に用いられたのもクロストリジウム属細菌であり、第一次世界大戦中は燃料や火薬の原材料として破砕したトウモロコシからアセトンを生産していた。この発酵生産法は化学合成法が発達する1950年代まで、アセトンやブタノールの主な生産法であった。

206種 (分類学)と5亜種が知られている。

病原性クロストリジウム属菌

次のクロストリジウム属5種はヒトに対する病原性を有する。

C. botulinum（クロストリジウム・ボツリヌム）

ボツリヌス菌。土壌中などの自然環境中に広く存在。ソーセージや真空パックの食品中や傷口内で、ボツリヌス中毒を引き起こすボツリヌストキシンを産生する。蜂蜜などにC. botulinumの芽胞が入り込んだ場合、1歳未満のヒト(乳児)に対するボツリヌス中毒（乳児ボツリヌス症）の感染源となる。その場合、最終的に乳児の呼吸関連の筋肉を麻痺させる。ある程度以上の年齢なら、他の細菌が消化器官に生息するようになりその細菌との競合にC. botulinumは生育速度の差で勝てないために、C. botulinumで汚染された蜂蜜を食べても問題はない。このような毒性の一方で、C. botulinumは商業上も利用されている。

C. tetani（クロストリジウム・テタニ）

破傷風菌。土壌中に芽胞の形で多く存在する。傷口から感染し、テタヌストキシンを産生して破傷風の原因になる。名前の由来は、破傷風が激しい痙攣を伴うことから、ギリシャ語で「筋肉の緊張」を意味する古代ギリシア語: τέτανοςおよび「伸びる」を意味するτείνεινである。

C. difficile（クロストリジウム・ディフィシレ）

ヒトや動物の腸内に生息。抗生物質に比較的抵抗性で、抗生物質大量投与時に、他の腸内細菌が死滅したときに過剰に増殖して（菌交代症）、偽膜性大腸炎[ 英: pseudomembranous colitis ]の原因になる。

C. perfringens（クロストリジウム・パーフリンゲンス）

ウェルシュ菌。以前ではC. welchiiと呼称されていた。ヒトや動物の腸内に生息する常在菌の一種だが、一部の菌種は毒素を産生して、食中毒の原因になる。また傷口に感染して、重篤なガス壊疽を起こす事もある。また、羊とヤギにおいては、エンテロトキセミア(過食症または髄様腎臓病)の原因となる。C. perfringensはまた、酵母の代替としてソルトライジングブレッド[ 英: salt rising bread ]の発酵に用いることができる。クロストリジウム属の中では例外的に、鞭毛を持たない。

C. sordellii（クロストリジウム・ソルデリ）

中絶後に非常にまれに致命的な感染症を引き起こす。2000年以降、年間一件未満で報告されている。また、中国料理の珍味のアナツバメの巣で見出されることがある。このため、アメリカ合衆国に輸出する前にアナツバメの巣は亜硫酸で殺菌処理される。

このほか、C. novyiやC. septicumなどのガス壊疽菌群は傷口に感染して、重篤なガス壊疽を起こす。ガス壊疽が発生した際に、外科的な切除、抗菌薬の投与に加えて、クロストリジウム属が偏性嫌気性であることを利用して高気圧酸素治療が試みられることもある。

商業的に利用されるクロストリジウム属菌

C. thermocellum（クロストリジウム・サーモセラム）

好熱性。セルロソームという特徴的な酵素複合体を有し、効率的なセルロース分解を行う。また、C. thermocellumのセルロース分解は酸素を要求しない。しかも、この細菌は好熱性であるため、発酵の進行とともに培養槽温度を上昇させる発酵熱を除去する冷却コストを削減することができる。このため、リグノセルロース系資材を基質とした燃料エタノール生産に利用できる。

Clostridium acetobutylicum（クロストリジウム・アセトブチリクム）

アセトン-ブタノール-エタノール発酵を行う。1910年ごろ、ハイム・ヴァイツマン[ 英: Chaim Weizmann ]（イスラエル初代大統領）によって発見され、また、火薬とトリニトロトルエンの生産のためにデンプンからのアセトンとブタノールの生物学的生産に用いられた。このため、「Weizmann organism」と呼ばれる。この株は近年バイオブタノール合成の研究で注目されている。

C. butyricum（クロストリジウム・ブチリカム）

本属のタイプ種である。酪酸菌群を含み、整腸剤としても用いられる。腸内常在菌「宮入菌」など有用な株がある一方、一部の株はE型ボツリヌストキシンを産生し食中毒の原因となる。MIYAIRI 588株は、病原菌のC. difficile の生育後期の増殖を阻害するため、日本、韓国、中国で販売されている。

C. botulinum（クロストリジウム・ボツリヌム）

前述のボツリヌス菌は、致死性の神経毒であるボツリヌストキシンを産生するが、このボツリヌストキシンは希釈することでボツリヌス毒素A製剤[ 英: botulinum toxin type A ](商品名：ボトックス[ 英: Botox ])として、顔面の加齢しわを軽減させる美容用薬品として商品化されている。具体的には、顔面に注射することで額の筋肉の運動を抑制し、加齢によるしわの発生を防止する。また、ボトックスは痙性斜頸の治療や、12から16週間ほど効果がある鎮痛剤としても利用されている。

C. ljungdahlii（クロストリジウム・リュングダリイ）

好気性のC. ljungdahliiは食用の廃鶏で、合成ガス(化石燃料やバイオマスから生じる一酸化炭素と水素の混合ガス)といった単一の炭素源からエタノールを合成することが発見された。このことは、化石燃料やバイオマスの非効率的な燃料からエタノールを合成できることを意味する。この細菌を用いた、合成ガスからエタノールを生産する試みは米フェイエットビル (アーカンソー州) で「BRI Energy facility」のパイロットプラントで行われている。

クロストリジウム属菌はガン細胞を選択的に攻撃することが知られており、また、いくつかの菌株は充実性腫瘍へ入り込んで増殖することができる。このため、非病原性のクロストリジウム属菌は腫瘍へと治療用タンパク質の運搬に利用できる可能性があり、実用化に向けた研究が進められている。

病原性クロストリジウム属菌は、近年、医療分野においてその偏性嫌気性菌としての能力を利用したがん治療への応用が期待されている。また、(Shaw 2010)によって、自閉症をもつ小児の尿より本属が作り出す物質3-(3-ヒドロキシフェニル)-3-ヒドロキシプロパン酸(略称：HPHPA) が高濃度で検出される報告がなされ、カビ毒の向神経作用が注目された。

C. beijerinckiiやC. butyricum等の混合体は廃酵母から水素[ 英: biohydrogen ]を産生する

参考文献

• Shaw, William (2010-06). “Increased urinary excretion of a 3-(3-hydroxyphenyl)-3-hydroxypropionic acid (HPHPA), an abnormal phenylalanine metabolite of Clostridia spp. in the gastrointestinal tract, in urine samples from patients with autism and schizophrenia”. Nutritional Neuroscience (Maney Publishing) 13 (3): 135-43. doi:10.1179/147683010X12611460763968. PMID 20423563. 

外部リンク

• 嫌気性芽胞形成菌(クロストリジウム属菌)について 食品分析開発センター
• クロストリジウム・ディフィシル感染症 厚生労働省-戸山研究庁舎
• クロストリジウム・ディフィシル (PDF)

UpToDate Contents

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• 1. 成人におけるクロストリジウム・ディフィシル：治療 clostridium difficile in adults treatment
• 2. 成人におけるクロストリジウム・ディフィシル感染症：臨床症状および診断 clostridium difficile infection in adults clinical manifestations and diagnosis
• 3. クロストリジウム性筋肉壊死 clostridial myonecrosis
• 4. 成人におけるクロストリジウム・ディフィシル：疫学、微生物学、および病態生理 clostridium difficile in adults epidemiology microbiology and pathophysiology
• 5. クロストリジウム・ソルデリによる毒素性ショック症候群 toxic shock syndrome due to clostridium sordellii

Japanese Journal

• 医療安全の観点からの感染対策の医科歯科大学病院検査部の取り組み (第62回学術集会) -- (医療安全シンポジウム 感染対策から医療安全を考える)

• 臨床病理 = The official journal of Japanese Society of Laboratory Medicine : 日本臨床検査医学会誌 64(3), 334-337, 2016-03
• NAID 40020813070

• Clostridium difficileのITS-PCR typeと病原性に関する検討

• 臨床病理 = The official journal of Japanese Society of Laboratory Medicine : 日本臨床検査医学会誌 64(3), 258-264, 2016-03
• NAID 40020812336

• C.difficile(クロストリジウムディフィシル) (特集 となりの施設はどうしてる? 感染症の隔離と解除のプロトコル&フロー)

• Infection control : The Japanese journal of infection control 25(3), 250-254, 2016-03
• NAID 40020751201

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Japan Pharmaceutical Reference

薬効分類名

• デュピュイトラン拘縮治療剤

販売名

ザイヤフレックス注射用

組成

成分・含量（1バイアル中）

• コラゲナーゼ（クロストリジウム ヒストリチクム）0.9mg^注1）

添加物（1バイアル中）

• 精製白糖18.5mg、トロメタモール1.1mg、pH調節剤
• 注1）本剤1バイアルに所定量の専用溶解用液を加え溶解した薬液をシリンジで所定量投与する場合、投与される薬液はコラゲナーゼ（クロストリジウム ヒストリチクム）として0.58mgを含む。

禁忌

• 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

効能または効果

• デュピュイトラン拘縮

• 本剤の投与は、デュピュイトラン拘縮に関する十分な知識と治療経験を有し、講習を受け、本剤の安全性及び有効性を十分理解し、本剤による治療方法に関し精通した医師が行うこと。
• 本剤による治療は触知可能な拘縮索に対して行うこと。

• 通常、成人には、コラゲナーゼ（クロストリジウム ヒストリチクム）として0.58mgを中手指節関節又は近位指節間関節の拘縮索に注射する。効果が不十分な場合、投与した拘縮索に対する追加投与は1ヵ月間の間隔をあけ、最大3回までとすること。
• 本剤の溶解液量及び投与液量は、中手指節関節（MP関節）と近位指節間関節（PIP関節）の拘縮索では異なる。本剤の溶解液量及び投与液量は、下記に従うこと。下記に従って溶解液を調製し、投与液量を採取した場合、投与液量にはコラゲナーゼ（クロストリジウム ヒストリチクム）として0.58mgが含まれる。［調製方法は、「適用上の注意」の項参照］

治療関節：中手指節関節（MP関節）

• 溶解液量：0.39mL
  投与液量：0.25mL

治療関節：近位指節間関節（PIP関節）

• 溶解液量：0.31mL
  投与液量：0.20mL

• 本剤を投与する際の前処置として、局所麻酔をしないこと。［局所麻酔作用により拘縮索以外の腱や神経などへの誤穿刺が隠蔽されるおそれがある。］
• 本剤を投与する際は投与液量を3分割し、約2〜3mmの間隔をあけて、3ヵ所に分けて投与すること。
• 本剤はデュピュイトラン拘縮の原因となっている拘縮索のみに投与すること。［本剤はコラーゲン加水分解作用を有するため、手の腱や靭帯等のコラーゲン含有組織に作用すると、腱断裂、靭帯損傷等が起きるおそれがある。］
• 本剤は皮膚と癒着していない箇所の拘縮索に投与すること。［皮膚裂傷が起きるおそれがある。］
• 本剤を投与する際の注射針の刺入深度は、皮膚表面より2〜3mm以内とすること。
• 拘縮索が複数存在し、異なる拘縮索に対して本剤を投与する場合でも、投与間隔は1ヵ月間あけること。
• 小指の近位指節間関節（PIP関節）の拘縮索に本剤を投与する場合には、手掌指皮線から遠位側に4mm以上離れた部位には投与しないこと。

慎重投与

• 血液凝固障害のある患者あるいは抗凝固剤又は抗血小板剤（150mg/日以下のアスピリンを除く）を投与中の患者［斑状出血、挫傷による出血、注射部位出血等を助長するおそれがある。］

重大な副作用

腱断裂、靭帯損傷

（頻度不明^注））

• 注射部位の腱断裂、靭帯損傷等が起こることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、適切な処置を行うこと。

皮膚裂傷

（頻度不明^注））

• 皮膚裂傷が起こることがあるので、異常が認められた場合には、適切な処置を行うこと。

アナフィラキシー

（頻度不明^注））

• アナフィラキシーがあらわれることがあるので、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

薬効薬理

作用機序

• 本薬は、コラーゲン分解作用^3,4,5,6）により沈着コラーゲンを分解して拘縮索の破断強度を低下させる^7）。

コラーゲン分解作用^8）

• 本薬は、クロストリジウム属由来のクラスI及びクラスIIコラゲナーゼを質量比1：1で含有する。クラスI及びクラスIIコラゲナーゼは、ラット尾由来I型コラーゲンをそれぞれ異なる分子量の断片に分解する。
  クラスI及びクラスIIコラゲナーゼを混合させた場合、それぞれを単独で作用させた場合の分解産物がさらに分解される。また、総酵素量が同量の場合、クラスIコラゲナーゼを単独で作用させた場合よりも、混合物を作用させた場合の分解活性が高いことが示されている。

ヒト摘出拘縮索に対する作用^7）

• 本薬注入部位でコラーゲンの分解を認めた。本薬注入により、拘縮索の破断強度の低下を認めた。また、拘縮索の引張変形に必要な応力を示す引張弾性係数の低下も認められている。

有効成分に関する理化学的知見

一般名

• コラゲナーゼ（クロストリジウム ヒストリチクム）（JAN）

本質

• コラゲナーゼ（クロストリジウム ヒストリチクム）は、Clostridium histolyticumが産生するクラスI及びクラスIIコラゲナーゼの混合物である。クラスI及びクラスIIコラゲナーゼは、それぞれ、1,008個及び991個のアミノ酸残基からなるタンパク質である。

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「clostridia」

　　[★]

• np.

• クロストリジウム

関

clostridial、Clostridium

「clostridium」

　　[★]

関

クロストリジウム、クロストリジウム属

「クロストリジウム性心筋炎」

　　[★]

英

clostridial myocarditis

同

ガス壊疽性心筋炎 gas gangrenous myocarditis

「クロストリジウム・サーモセラム」

　　[★]

ラ

Clostridium thermocellum、C. thermocellum

「クロストリジウム・セルロリティカム」

　　[★]

ラ

Clostridium cellulolyticum

「クロス」

　　[★]

英

cross、crossreact、crosslink

関

横断、架橋、交差、交差反応、交雑、交雑種、通過

「トリ」

　　[★]

英

bird、avian

関

鳥類