商品名
- ミカトリオ配合
会社名
- 日本ベーリンガーインゲルハイム
成分
- テルミサルタン/アムロジピンベシル酸塩/ヒドロクロロチアジド
薬効分類
- 胆汁排泄型持続性AT1受容体ブロッカー/持続性Ca拮抗薬/利尿薬合剤
薬効
- 高血圧症を効能・効果とする新医療用配合剤
UpToDate Contents
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Japanese Journal
- 新薬の紹介 胆汁排泄型持続性AT1受容体ブロッカー/持続性Ca拮抗薬/利尿薬合剤 ミカトリオ配合錠(テルミサルタン/アムロジピンベシル酸塩/ヒドロクロロチアジド配合錠)
- 西村 誠一郎,角田 寿之
- 日本病院薬剤師会雑誌 = Journal of Japanese Society of Hospital Pharmacists 53(4), 472-476, 2017-04
- NAID 40021174767
- 審査報告書から見る新薬の裏側(第3回)ミカトリオ配合錠(テルミサルタン/アムロジピンベシル酸塩/ヒドロクロロチアジド)
- 若林 進
- 月刊薬事 = The pharmaceuticals monthly 59(5), 959-964, 2017-04
- NAID 40021174572
- 告知欄 ミカトリオ配合錠の適正な使用についての指針の発出について
- 日本薬剤師会雑誌 = Journal of the Japan Pharmaceutical Association 69(1), 30-32, 2017-01
- NAID 40021058383
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- ミカトリオ配合錠の主な効果と作用 血圧を下げるお薬です。血圧を上げる物質（アンジオテンシンⅡ）の働きをおさえたり、血管や心臓の筋肉を収縮させるカルシウムの働きをおさえて血管をひろげたりするとともに、尿の量を増やし、余分な水分や塩分を排泄する働きがあります。
- ミカトリオ配合錠の適正な使用について 【はじめに】 ミカトリオ配合錠は、テルミサルタン80mg、アムロジピン5mg 及びヒドロク ロロチアジド12.5mg の配合剤であり、本邦で初めて承認された3 剤配合降圧薬 である。 降圧目標を達成するためには、多くの場合2、3 剤の降圧薬併用が必要となる。
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Japan Pharmaceutical Reference
薬効分類名
- 胆汁排泄型持続性AT1受容体ブロッカー/持続性Ca拮抗薬/利尿薬合剤
販売名
ミカトリオ配合錠
組成
成分・含量
- 1錠中
テルミサルタン 80mg
アムロジピンベシル酸塩 6.93mg（アムロジピンとして5mg）
ヒドロクロロチアジド 12.5mg
添加物
- メグルミン、ポリオキシエチレン［160］ポリオキシプロピレン［30］グリコール、D-マンニトール、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、マクロゴール6000、酸化チタン、タルク、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄
禁忌
本剤の成分、ジヒドロピリジン系化合物及びチアジド系薬剤又はその類似化合物（例えばクロルタリドン等のスルフォンアミド誘導体）に対し過敏症の既往歴のある患者
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人
- ［「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照］
肝障害のある患者
- ［テルミサルタンは主に胆汁中に排泄されるため、テルミサルタンのクリアランスが低下することがある。また、外国において肝障害患者（Child-Pugh分類A及びB）でテルミサルタンの血中濃度が約3〜4.5倍上昇することが報告されている。（「薬物動態」の項参照）］
無尿の患者又は血液透析中の患者
- ［本剤の効果が期待できない。］
＊急性腎障害の患者
- ［腎機能をさらに悪化させるおそれがある。］
体液中のナトリウム・カリウムが明らかに減少している患者
- ［低ナトリウム血症、低カリウム血症等の電解質失調を悪化させるおそれがある。］
アリスキレンフマル酸塩を投与中の糖尿病患者（ただし、他の降圧治療を行ってもなお血圧のコントロールが著しく不良の患者を除く）
- ［非致死性脳卒中、腎機能障害、高カリウム血症及び低血圧のリスク増加が報告されている。（「重要な基本的注意」の項参照）］
効能または効果
高血圧症
- 過度な血圧低下のおそれ等があり、本剤を高血圧治療の第一選択薬としないこと。
- 成人には1日1回1錠（テルミサルタン/アムロジピン/ヒドロクロロチアジドとして80mg/5mg/12.5mg）を経口投与する。本剤は高血圧治療の第一選択薬として用いない。
- 原則として、テルミサルタン80mg、アムロジピン5mg及びヒドロクロロチアジド12.5mgを一定の期間、同一用法・用量で継続して併用し、安定した血圧コントロールが得られている場合に、本剤への切り替えを検討すること。
慎重投与
両側性腎動脈狭窄のある患者又は片腎で腎動脈狭窄のある患者
- ［「重要な基本的注意」の項参照］
血清カリウム値異常の患者
- ［「重要な基本的注意」の項参照］
腎障害のある患者
- ［腎機能を悪化させるおそれがある。］
脳血管障害のある患者
- ［過度の降圧が脳血流不全を引き起こし、病態を悪化させるおそれがある。］
高齢者
- ［「高齢者への投与」の項参照］
重篤な冠硬化症又は脳動脈硬化症のある患者
- ［急激な利尿があらわれた場合、急速な血漿量減少、血液濃縮を来し、血栓塞栓症を誘発するおそれがある。］
本人又は両親、兄弟に痛風、糖尿病のある患者
- ［高尿酸血症、高血糖症を来し、痛風、糖尿病の悪化や顕性化のおそれがある。］
下痢、嘔吐のある患者
- ［電解質失調があらわれることがある。］
高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症のある患者
- ［血清カルシウムを上昇させるおそれがある。］
ジギタリス剤、糖質副腎皮質ホルモン剤又はACTHの投与を受けている患者
- ［「相互作用」の項参照］
減塩療法時の患者
- ［低ナトリウム血症等を起こすおそれがある。］
交感神経切除後の患者
- ［本剤の降圧作用が増強される。］
重大な副作用
血管浮腫（頻度不明）
- 顔面、口唇、咽頭・喉頭、舌等の腫脹を症状とする血管浮腫があらわれ、喉頭浮腫等により呼吸困難を来した症例も報告されているので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。
高カリウム血症（頻度不明）
- 重篤な高カリウム血症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、直ちに適切な処置を行うこと。
低ナトリウム血症（頻度不明）
- 倦怠感、食欲不振、嘔気、嘔吐、意識障害等を伴う低ナトリウム血症があらわれることがある（高齢者であらわれやすい）ので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、直ちに適切な処置を行うこと。
腎機能障害（頻度不明）
- 腎不全を呈した例が報告されているので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
ショック、失神（いずれも頻度不明）、意識消失（0.5％未満）
- ショック、血圧低下に伴う失神、意識消失があらわれることがあるので、観察を十分に行い、冷感、嘔吐、意識消失等があらわれた場合には、直ちに適切な処置を行うこと。特に厳重な減塩療法中、利尿降圧剤投与中の患者では、患者の状態を十分に観察しながら投与すること。
劇症肝炎、肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）
- 劇症肝炎、AST（GOT）、ALT（GPT）、Al-P、LDH、γ-GTPの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
低血糖（頻度不明）
- 低血糖があらわれることがある（糖尿病治療中の患者であらわれやすい）ので、観察を十分に行い、脱力感、空腹感、冷汗、手の震え、集中力低下、痙攣、意識障害等があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
アナフィラキシー（頻度不明）
- 呼吸困難、血圧低下、喉頭浮腫等が症状としてあらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。
再生不良性貧血、溶血性貧血（いずれも頻度不明）
- 重篤な血液障害があらわれることがあるので、定期的に検査を実施するなど観察を十分に行うこと。
間質性肺炎、肺水腫、肺臓炎を含む呼吸窮迫症（いずれも頻度不明）
- 発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常等を伴う間質性肺炎があらわれることがあるので、このような場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。また、肺水腫、肺臓炎を含む呼吸窮迫症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
＊横紋筋融解症（頻度不明）
- 筋肉痛、脱力感、CK（CPK）上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、このような場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。
無顆粒球症、白血球減少、血小板減少（いずれも頻度不明）
- 無顆粒球症、白血球減少、血小板減少があらわれることがあるので、検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
房室ブロック（頻度不明）
- 房室ブロック（初期症状：徐脈、めまい等）があらわれることがあるので、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
急性近視、閉塞隅角緑内障（いずれも頻度不明）
- 急性近視（霧視、視力低下等を含む）、閉塞隅角緑内障があらわれることがあるので、急激な視力の低下や眼痛等の異常が認められた場合には投与を中止し、速やかに眼科医の診察を受けるよう、患者に指導すること。
壊死性血管炎（頻度不明）
- 壊死性血管炎があらわれることがあるので、異常が認められた場合には投与を中止し、直ちに適切な処置を行うこと。
全身性エリテマトーデスの悪化（頻度不明）
- 全身性エリテマトーデスを悪化させることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
薬効薬理
作用機序
- テルミサルタンとして、以下の報告がある。
主に血管平滑筋のアンジオテンシンIIタイプ1（AT1）受容体において、生理的昇圧物質であるアンジオテンシンII（A-II）と特異的に拮抗し、その血管収縮作用を抑制することにより降圧作用を発現する。AT1受容体親和性は高く（Ki＝3.7nM）、AT1受容体から容易に解離しない。10〜1000nMの濃度範囲で、A-IIによる摘出ウサギ大動脈標本の血管収縮反応曲線を、濃度依存的に右方に移動させると共に最大収縮を40〜50％抑制する。また標本洗浄120分後においても有意な血管収縮抑制を示し、作用は持続的である。また、ブラジキニン分解酵素であるACE（キニナーゼII）に対しては直接影響を及ぼさない。16-19）
アムロジピンベシル酸塩として、以下の報告がある。
細胞膜の膜電位依存性カルシウムチャンネルに特異的に結合し、細胞内へのカルシウムの流入を減少させることにより、冠血管や末梢血管の平滑筋を弛緩させる。カルシウム拮抗作用の発現は緩徐であり、持続的である。また、心抑制作用は弱く、血管選択性が認められている。20-22）
ヒドロクロロチアジドとして、以下の報告がある。
チアジド系の利尿薬であり、降圧及び利尿効果をあらわす。利尿作用は腎遠位曲尿細管からのNa＋-Cl−共輸送の阻害に基づき、腎からのNa＋、Cl−、水の排泄が増加することによる。降圧作用は初期には循環血液量の減少により、長期には末梢血管の拡張によりあらわれるといわれる。23）
降圧作用
- 覚醒下の雄性高血圧自然発症ラット（SHR）を用いて、1mg/kgテルミサルタン及び5mg/kgアムロジピンを1日1回経口投与し、5日間経時的に血圧を測定したところ、1mg/kgテルミサルタン及び5mg/kgアムロジピンは、それぞれ単独投与により平均血圧が約25mmHg低下し、ほぼ同様の血圧低下作用を示した。次に、1mg/kgテルミサルタン、5mg/kgアムロジピン併用で1日1回5日間経口投与を行い、経時的に血圧を測定した。テルミサルタンとアムロジピンの併用投与による血圧に対する作用は、単独投与による血圧低下作用（約25mmHgの低下）に比べ、有意な血圧低下作用（約50mmHgの低下）がみられた。24）
- 覚醒下の雄性SHRを用いて、3mg/kgのテルミサルタン、10mg/kgのヒドロクロロチアジドあるいはその両者を5日間連続経口投与した場合の降圧作用を検討した。その結果、3mg/kgのテルミサルタン単独経口投与は投与5日目に36mmHgの最大降圧作用を示した。ヒドロクロロチアジドの単独投与では明らかな降圧作用は認められなかったが、テルミサルタンとの併用によりテルミサルタンの作用を明らかに増強し、最大降圧作用は53mmHgであった。25）
利尿作用26）
- 覚醒下の雄性SHRを用いて、3mg/kgのテルミサルタン、10mg/kgのヒドロクロロチアジドあるいはその両者を5日間連続経口投与したときの利尿作用を検討した。その結果、3mg/kgのテルミサルタンの単独投与によっては尿量及び尿中電解質濃度（Na＋、K＋及びCl−）に有意な変化はみられなかった。一方、10mg/kgのヒドロクロロチアジドの単独投与によって、尿量、Na＋、K＋及びCl−の電解質濃度の明らかな増加がみられた。テルミサルタンを併用投与しても、ヒドロクロロチアジドの利尿作用はみられ、テルミサルタンはヒドロクロロチアジドの利尿作用にほとんど影響しなかった。
有効成分に関する理化学的知見
分子式
- C7H8ClN3O4S2
分子量
- 297.74
性状
- 白色の結晶又は結晶性の粉末で、においはなく、味はわずかに苦い。アセトンに溶けやすく、アセトニトリルにやや溶けにくく、水又はエタノール（95）に極めて溶けにくく、ジエチルエーテルにほとんど溶けない。水酸化ナトリウム試液に溶ける。
融点
- 約267℃（分解）
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