商品名
- プレジコビックス配合
会社名
- ヤンセンファーマ
成分
薬効分類
- 抗ウイルス化学療法
薬効
- HIV感染症を効能・効果とする新有効成分含有医薬品・新医療用配合剤
【希少疾病用医薬品】
UpToDate Contents
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Japanese Journal
- 新薬の紹介 抗ウイルス化学療法剤 ダルナビル エタノール付加物/コビシスタット配合錠(プレジコビックス配合錠)
- 長谷川 孝一
- 日本病院薬剤師会雑誌 = Journal of Japanese Society of Hospital Pharmacists 53(7), 886-888, 2017-07
- NAID 40021255546
- 平成28年11月承認分
- 新薬紹介委員会
- ファルマシア 53(2), 155-155, 2017
- 本稿では厚生労働省が新たに承認した新有効成分含有など新規性の高い医薬品について，資料として掲載します．表1は，当該医薬品について販売名，申請会社名，薬効分類を一覧としました．<br>本稿は，厚生労働省医薬安全局審査管理課より各都道府県薬務主管課あてに通知される"新医薬品として承認された医薬品について"等を基に作成しています．今回は，平成28年11月22日付分の情報より引用掲載しています …
- NAID 130005308229
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- 引用：プレジコビックス配合錠 添付文書 まとめ プレジコビックス配合錠は、HIV感染症の治療薬として用いられます。 2つの有効成分、ダルナビル・コビシスタットが含まれており、ダルナビルはHIV-1のウイルス増殖を抑制する効果があり、コビシスタットはその作用を増強する目的で用いられ ...
- 「プレジコビックス配合錠」の用法用量や効能・効果、副作用、注意点を記載しており、添付文書も掲載しています。 プレジコビックス配合錠の使用上の注意 病気や症状に応じた注意喚起 以下の病気・症状がみられる方は、添付文書の「使用上の注意」等を確認してください
- 販売名 プレジコビックス配合錠 有効成分 （1錠中） ダルナビル エタノール付加物867.28mg（ダルナビルとして800mg）、コビシスタット150mg 添加物 二酸化ケイ素、クロスポビドン、ヒプロメロース、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水 ...
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Japan Pharmaceutical Reference
薬効分類名
- 抗ウイルス化学療法剤
販売名
プレジコビックス配合錠
組成
有効成分（1錠中）
- ダルナビル エタノール付加物867.28mg（ダルナビルとして800mg）、コビシスタット150mg
添加物
- 二酸化ケイ素、クロスポビドン、ヒプロメロース、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、三二酸化鉄、黒酸化鉄、マクロゴール4000、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、タルク、酸化チタン
禁忌
- 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
- リファンピシン、フェノバルビタール、フェニトイン、ホスフェニトイン、カルバマゼピン、セイヨウオトギリソウ（St. John’s Wort：セント・ジョーンズ・ワート）含有食品、トリアゾラム、ミダゾラム、ピモジド、シンバスタチン、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、エルゴメトリン、メチルエルゴメトリン、バルデナフィル、シルデナフィル（レバチオ）、タダラフィル（アドシルカ）、ブロナンセリン、アゼルニジピン、アスナプレビル、ロミタピド、グラゾプレビル、リバーロキサバン、チカグレロルを投与中の患者［「相互作用」の項参照］
- 腎機能あるいは肝機能障害患者で、コルヒチンを投与中の患者［「相互作用」の項参照］
- 低出生体重児、新生児、乳児、3歳未満の幼児［「小児等への投与」、「その他の注意」の項参照］
効能または効果
- HIV感染症
- 以下のいずれかのHIV感染患者に使用すること。
- 抗HIV薬の治療経験がない患者
- ダルナビル耐性関連変異を持たない抗HIV薬既治療患者
- 本剤による治療にあたっては、患者の治療歴及び可能な場合には薬剤耐性検査（遺伝子型解析あるいは表現型解析）を参考にすること。
- 小児HIV感染症に対しては、本剤投与による有効性及び安全性が確立していない。
- 通常、成人には1回1錠（ダルナビルとして800mg、コビシスタットとして150mgを含有）を1日1回食事中又は食直後に経口投与する。投与に際しては、必ず他の抗HIV薬と併用すること。
- 抗HIV薬による治療経験があり、ウイルス学的抑制が得られていない患者には薬剤耐性遺伝子型検査の実施が推奨されるが、遺伝子型検査が行えない場合には、以下のとおりとする。
- ・HIVプロテアーゼ阻害剤による治療経験のある患者には、本剤を使用すべきでない。
- ・HIVプロテアーゼ阻害剤による治療経験のない患者には本剤の使用が可能である。
- 本剤は、ダルナビル エタノール付加物及びコビシスタットを含有する配合剤であるので、ダルナビル エタノール付加物及びコビシスタットを含有する製剤と併用しないこと。また、コビシスタットと同じ薬物動態学的増強因子であるリトナビルを含有する製剤とも併用しないこと。
- 本剤による治療は、抗HIV療法に十分な経験を持つ医師のもとで開始すること。
- 本剤と他の抗HIV薬との併用療法において、因果関係が特定できない重篤な副作用が発現し、治療の継続が困難であると判断された場合には、本剤若しくは併用している他の抗HIV薬の一部を減量又は休薬するのではなく、原則として本剤及び併用している他の抗HIV薬の投与をすべて一旦中止すること。
慎重投与
- 肝障害のある患者［ダルナビル及びコビシスタットは主に肝臓で代謝され、肝障害患者では高い血中濃度が持続するおそれがあるため、定期的に肝機能検査を行うなど患者の状態を十分に観察し、悪化が認められた場合には休薬又は投与中止を考慮すること。］
- 慢性活動性のB型及び/又はC型肝炎患者など投与前に肝機能異常が認められる患者では、肝機能をさらに悪化させる可能性がある。［ダルナビルの外国第IIb/III相試験において、B型及び/又はC型肝炎重複感染患者では、有害事象及び臨床検査値異常のうち、肝酵素の上昇の発現頻度が非重複感染患者より高かった。］
- 軽度及び中等度肝障害患者に本剤を投与するときには本剤の用量を調整する必要はないが、重度肝障害患者には慎重に投与すること。［「薬物動態」の項参照］
- 血友病患者及び著しい出血傾向を有する患者［HIVプロテアーゼ阻害剤で治療中の血友病患者において、皮膚血腫及び出血性関節症等の出血事象の増加が報告されている。］
- 高齢者［「高齢者への投与」の項参照］
- スルホンアミド系薬剤に過敏症の既往歴のある患者［ダルナビルはスルホンアミド基を有するため、交叉過敏症があらわれる可能性がある。］
重大な副作用
中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、多形紅斑、急性汎発性発疹性膿疱症
頻度不明
- 中毒性表皮壊死融解症、皮膚粘膜眼症候群、多形紅斑、急性汎発性発疹性膿疱症があらわれたとの報告があるので、異常が認められた場合は、本剤の投与を直ちに中止し適切な処置を行うこと。
肝機能障害、黄疸
頻度不明
- AST（GOT）、ALT（GPT）、γ-GTPの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがあるので、定期的な肝機能検査を行うなど、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
急性膵炎
0.3％
- 急性膵炎があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
薬効薬理
作用機序
ダルナビル33）〜37）
- ダルナビルはHIV-1プロテアーゼの2量体化及び酵素活性を阻害する。本剤はHIV-1感染細胞においてウイルスのコードするGag-Polポリ蛋白質の切断を選択的に阻害し、その結果、感染性を有する成熟ウイルスの形成を抑制する。本剤はKD4.5×10-12mol/LでHIV-1プロテアーゼに強い親和性を有しており、HIVプロテアーゼ阻害剤耐性関連変異の影響も受けにくかった。他の代表的な13種のヒトプロテアーゼに対する阻害作用は認められなかった。
コビシスタット
- コビシスタットは、CYP3Aの選択的な阻害薬である。
抗ウイルス作用
ダルナビル38）〜42）
- ダルナビルはヒトT細胞株、ヒト末梢血単核球及びヒト単球/マクロファージに急性感染させたHIV-1実験室株及び臨床分離株、並びにHIV-2実験室株に対し抑制作用（EC50値：1.2〜8.5nmol/L）を示す。ダルナビルはHIV-1グループM（A、B、C、D、E、F、G）及びグループOの臨床分離株群及び初代分離株群にin vitroで抗ウイルス活性（EC50値：＜0.1〜4.3nmol/L）を示す。In vitroにおけるダルナビルの抗ウイルス作用は、50％細胞毒性作用を示す濃度（87〜＞100μmol/L）よりも十分に低い濃度で認められる。ダルナビルのEC50値はヒト血清存在下では中央値で5.4倍高い。ダルナビルはHIVプロテアーゼ阻害剤（アンプレナビル、ネルフィナビル及びリトナビル）と併用することにより相乗作用を示し、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（アバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン、ラミブジン、サニルブジン、ザルシタビン及びジドブジン）、ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤（テノホビル）、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（エトラビリン、エファビレンツ、デラビルジン、ネビラピン及びリルピビリン）、HIVプロテアーゼ阻害剤（アタザナビル、インジナビル、ロピナビル、サキナビル及びtipranavir）及び融合阻害剤（enfuvirtide）と併用することにより相加作用を示した。ダルナビルとこれらの薬剤との併用において拮抗作用は認められなかった。
コビシスタット
- コビシスタットは、HIV-1に対する抗ウイルス活性を有さず、ダルナビルの抗ウイルス活性に対する拮抗作用は認められなかった。
薬剤耐性43）〜45）
- ダルナビル存在下で培養した野生型HIV-1から耐性ウイルスを得るために、3年以上の継代を繰り返したところ、耐性ウイルスの発現が認められた。耐性ウイルスに対してダルナビルは400nmol/Lを超える濃度で増殖抑制を示した（in vitro）。この耐性ウイルスは、ダルナビルに対しての感受性が23〜50倍低下しており、プロテアーゼ遺伝子に2〜4個のアミノ酸置換を有していた。これらのウイルスのダルナビル耐性因子とプロテアーゼ内のアミノ酸変異の関連性は認められなかった。HIVプロテアーゼ阻害剤耐性変異を有する9株のHIV-1からダルナビルの耐性株（EC50値が53〜641倍変化）をin vitroで獲得した結果、ダルナビル耐性株のプロテアーゼ内に22個のアミノ酸変異が出現し、このうちL10F、V32I、L33F、S37N、M46I、I47V、I50V、L63P、A71V及びI84Vの変異は耐性分離株の50％超に認められた。ダルナビル耐性（EC50値の比；fold change［FC］＞10）となるには、これらの変異のうち最低8個のHIVプロテアーゼ阻害剤耐性関連変異が必要であり、うち2個の変異はすでにプロテアーゼ遺伝子内に存在していた。アンプレナビル、アタザナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビルあるいはtipranavirに耐性の臨床分離株1,113株、並びに外国臨床試験C202/C213試験及びC208/C215試験解析に組み入れられた被験者のダルナビル投与開始前の分離株886株において、ダルナビルに対するFC＞10（中央値）を示したのは、10個を超えるHIVプロテアーゼ阻害剤耐性関連変異を持ったサブグループのみであった。
交叉耐性44）、45）
- HIVプロテアーゼ阻害剤には交叉耐性が認められやすい。アンプレナビル、アタザナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル又はtipranavirに対する感受性が低下した臨床分離株3,309株の90％に対して、ダルナビルの感受性低下は10倍未満であり、ほとんどのHIVプロテアーゼ阻害剤に対して耐性を示すウイルスにダルナビルの感受性は保持されていた。HIVプロテアーゼ阻害剤耐性株から選択したダルナビルに耐性を示す9株のうち7株について、tipranavirに関する耐性が検討され、7株のうち6株ではtipranavirに対する感受性低下が小さかった（FC＜3）ことから、ダルナビルとtipranavirとの交叉耐性は限定的であることが示されている。作用機序の違いから、ヌクレオシド/ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、融合阻害剤とダルナビルとの間に交叉耐性は生じないと考えられる。
有効成分に関する理化学的知見
性状
- 白色〜微黄色の固体
溶解性
- アセトニトリル、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド又はメタノールに溶けやすく、水又はヘプタンにほとんど溶けない。
融点
- ガラス転移温度35℃、200℃以上（分解）
分配係数
- Log P=4.3（1-オクタノール/pH8.5緩衝液）
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