商品名
会社名
成分
薬効分類
薬効
- セログループ1（ジェノタイプ1）のC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善を効能・効果とする新有効成分含有医薬品・新医療用配合剤
UpToDate Contents
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Japanese Journal
- C型慢性肝炎経口治療薬ダクラタスビル塩酸塩／アスナプレビル／ベクラブビル塩酸塩配合剤（ジメンシー<sup>®</sup>配合錠）の薬理学的特性と臨床効果
- 岩田 博司,石川 博樹
- 日本薬理学雑誌 150(3), 153-164, 2017
- <p>インターフェロン（IFN）を併用しない直接作用型抗ウイルス薬（DAA）のみの治療として，非構造タンパク質5A（NS5A）複製複合体阻害薬であるダクルインザ錠（ダクラタスビル塩酸塩，以下ダクラタスビル）及び非構造タンパク質3/4A（NS3/4A）プロテアーゼ阻害薬であるスンベプラカプセル（アスナプレビル）が，ジェノタイプ1のC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変に対して世界で初めて開発さ …
- NAID 130006070170
- 新薬紹介委員会
- ファルマシア 53(4), 345-345, 2017
- 本稿では厚生労働省が新たに承認した新有効成分含有など新規性の高い医薬品について，資料として掲載します．表1は，当該医薬品について販売名，申請会社名，薬効分類を一覧としました．<br>本稿は，厚生労働省医薬安全局審査管理課より各都道府県薬務主管課あてに通知される"新医薬品として承認された医薬品について"等を基に作成しています．今回は，平成28年12月19日付分の情報より引用掲載しています …
- NAID 130005530015
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- ジメンシー配合錠(ダクラタスビル塩酸塩、アスナプレビル、ベクラブビル塩酸塩) は、3成分からなるC型肝炎の治療薬です。スンベプラ・ダクルインザにベクラブビルを加えたイメージの薬で、試験結果も改善されている。
Japan Pharmaceutical Reference
薬効分類名
販売名
ジメンシー配合錠
組成
成分・含量（1錠中）
- ダクラタスビル塩酸塩16.5mg（ダクラタスビルとして15mg）
アスナプレビル100.0mg
ベクラブビル塩酸塩39.6mg（ベクラブビルとして37.5mg）
添加剤
- 乳糖水和物，結晶セルロース，二酸化ケイ素，クロスカルメロースナトリウム，ステアリン酸マグネシウム，ヒプロメロース，酸化チタン，マクロゴール400，青色2号アルミニウムレーキ及び黄色三二酸化鉄
禁忌
- 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
- 中等度以上（Child-Pugh分類B又はC）の肝機能障害又は非代償性肝疾患のある患者［アスナプレビルの血中濃度が上昇する。］（「薬物動態」の項参照）
- 次の薬剤を使用中の患者：イトラコナゾール，フルコナゾール，ホスフルコナゾール，ボリコナゾール，ミコナゾール（経口剤又は注射剤），クラリスロマイシン，エリスロマイシン，ジルチアゼム，ベラパミル塩酸塩，コビシスタットを含有する製剤，テラプレビル，リトナビル，アタザナビル硫酸塩，インジナビル硫酸塩エタノール付加物，サキナビルメシル酸塩，ダルナビルエタノール付加物，ネルフィナビルメシル酸塩，ホスアンプレナビルカルシウム水和物，ロピナビル/リトナビル，オムビタスビル水和物/パリタプレビル水和物/リトナビル，リファンピシン，リファブチン，フェニトイン，ホスフェニトインナトリウム水和物，カルバマゼピン，フェノバルビタール，デキサメタゾン全身投与，モダフィニル，エファビレンツ，エトラビリン，ネビラピン，ボセンタン水和物，セイヨウオトギリソウ（St．John’s Wort，セント・ジョーンズ・ワート）含有食品，シクロスポリン，フレカイニド，プロパフェノン（「相互作用」の項参照）
- 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人（「妊婦，産婦，授乳婦等への投与」の項参照）
効能または効果
- セログループ1（ジェノタイプ1）のC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善
- 本剤の使用に際しては，HCV RNAが陽性であることを確認すること。また，肝予備能，臨床症状等により，非代償性肝硬変でないことを確認すること。
- 通常，成人には1回2錠を1日2回食後に経口投与し，投与期間は12週間とする。
- 投与開始後は，用量の変更及び投与の中断をしないこと。ただし，副作用の発現により投与の継続が困難な場合には，本剤の投与中止を検討すること。投与再開の可否は，リスクとベネフィットを考慮して慎重に判断すること。
- 本剤投与中は，血中HCV RNA量を測定すること。ウイルス学的ブレイクスルー（投与中に血中HCV RNA量が最低値から1 log10を超えて増加）が発現した場合は，本剤の投与中止を考慮すること。
- 本剤の有効成分であるダクラタスビル塩酸塩又はアスナプレビルを含む製剤と併用しないこと。
慎重投与
- クレアチニンクリアランス50mL/min未満の腎機能障害患者［血液透析を行っていない場合，アスナプレビルの血中濃度が上昇するおそれがある。］（「薬物動態」の項参照）
- B型肝炎ウイルス感染の患者又は既往感染者［再活性化するおそれがある。］（「重要な基本的注意」の項参照）
重大な副作用
肝機能障害，肝不全：
- ALT（GPT）増加（13.8％注1）），AST（GOT）増加（9.2％注1）），高ビリルビン血症（5.5％注2）），胆のう障害（2.3％），プロトロンビン時間延長，アルブミン低下等があらわれ，黄疸，腹水，肝性脳症等を伴う肝不全（頻度不明注3））に至ることがある。発熱等の症状が認められた場合には，肝機能検査等を行うなど患者の状態を十分に観察すること。肝機能の悪化が認められた場合には，より頻回に検査を行い，投与を中止するなど適切な処置を行うこと。（「重要な基本的注意」の項参照）
多形紅斑（1.4％）：
- 多形紅斑があらわれることがあるので，観察を十分に行い，異常が認められた場合には，投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
血小板減少（2.8％）：
- 血小板減少があらわれることがあるので，定期的に血液検査を行うなど観察を十分に行い，異常が認められた場合には，投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
間質性肺炎（頻度不明注3））：
- 間質性肺炎があらわれることがあるので，咳嗽，呼吸困難，発熱，肺音の異常（捻髪音）等が認められた場合には，胸部Ｘ線，胸部CT，血清マーカー等の検査を実施すること。間質性肺炎が疑われた場合には投与を中止し，適切な処置を行うこと。
＊＊腎機能障害（頻度不明）：
- 急性腎障害等の腎機能障害があらわれることがあるので，異常が認められた場合には，投与を中止するなど適切な処置を行うこと。（「重要な基本的注意」の項参照）
薬効薬理
作用機序
ダクラタスビル：
- HCV複製に必要なHCV複製複合体を構成する多機能蛋白NS5Aの阻害剤であり，NS5A蛋白の機能を阻害することによりHCV複製を阻害する。
アスナプレビル：
- HCV複製に必要なHCV NS3/4Aプロテアーゼ複合体の阻害剤であり，ウイルスの複製に必要な成熟したウイルス蛋白産生のためのHCVポリ蛋白プロセシングを阻害する。
ベクラブビル：
- HCV複製に必要なHCV NS5B RNA依存性RNAポリメラーゼの非核酸系阻害剤であり，NS5Bポリメラーゼのthumb site 1に結合し，RNAの合成開始を阻害する。
抗ウイルス活性50）〜52）
- ダクラタスビル，アスナプレビル及びベクラブビルは異なるHCV蛋白（NS5A，NS3/4Aプロテアーゼ及びNS5Bポリメラーゼ）を阻害する。HCVレプリコン細胞を用いたこれら阻害剤の併用試験において，抗ウイルス活性の相加又は相乗作用が認められた。
ダクラタスビル：
- ジェノタイプ1b及び1aのHCVレプリコンに対してそれぞれEC50値0.001〜0.009nmol/L及び0.003〜0.050nmol/Lの阻害作用を示した。
アスナプレビル：
- ジェノタイプ1b及び1aのNS3/4Aプロテアーゼ複合体に対してそれぞれ0.3nmol/L及び0.7〜1.8nmol/LのIC50値を示した。また，ジェノタイプ1b及び1aのHCVレプリコンに対しEC50値1.2nmol/L及び4nmol/Lの阻害作用を示した。
ベクラブビル：
- ジェノタイプ1b及び1aのNS5Bポリメラーゼに対してそれぞれ4.2nmol/L及び3.3nmol/LのIC50値を示した。また，ジェノタイプ1b及び1aのHCVレプリコンに対してそれぞれEC50値3.5〜9.5nmol/L及び1.6〜5.3nmol/Lの阻害作用を示した。
薬剤耐性51）,53）,54）
- HCVレプリコン細胞アッセイにおいて，ダクラタスビル，アスナプレビル又はベクラブビルの単剤適用では耐性が発現したが，これら3剤の併用により抗HCV効果及び耐性発現の顕著な抑制がみられた。
ダクラタスビル：
- ダクラタスビルに対して耐性が生じたHCVレプリコン細胞の遺伝子型解析の結果，NS5Aの1〜100番までのアミノ酸に複数の置換が認められた。ジェノタイプ1bの場合，L31及びY93に高頻度に耐性置換が認められた。1ヵ所のアミノ酸置換の場合（例えばY93H），これらの置換を導入したレプリコンのEC50値は野生型の30倍未満であった。また，2ヵ所のアミノ酸に置換がある場合（例えばL31V-Y93H），EC50値は野生型の1000倍超であった。
アスナプレビル：
- アスナプレビルに対して耐性が生じたHCVレプリコン細胞の遺伝子型解析の結果，NS3プロテアーゼのD168のA，G，H，V又はYへの置換が確認された。これらの置換を導入したジェノタイプ1bのレプリコンに対するEC50値は野生型の16〜280倍であった。
ベクラブビル：
- ベクラブビルに対して耐性が生じたHCVレプリコン細胞の遺伝子型解析の結果，NS5BポリメラーゼのP495に置換が認められた。P495はジェノタイプ1aではS，A，L，Tに，ジェノタイプ1bではS，A，Lに置換された。これらの置換を導入したレプリコンのEC50値は野生型の15〜64倍であった。概して，レプリコンの複製効率は耐性の程度と逆相関であった。
交差耐性51）,53）
- ダクラタスビル，アスナプレビル又はベクラブビルの各薬剤に対する耐性置換を有するHCVレプリコン細胞は，ペグインターフェロンアルファ及び作用機序の異なる抗HCV剤に対して十分な感受性を有していた［例えば，NS5Aの耐性関連変異体はNS3/4プロテアーゼ阻害剤及びNS5Bポリメラーゼ阻害剤（核酸系及び非核酸系）に感受性を示す］。
有効成分に関する理化学的知見
ダクラタスビル塩酸塩
一般名：
- ダクラタスビル塩酸塩（Daclatasvir Hydrochloride）
化学名：
- Dimethyl N,N ’-（［1,1’-biphenyl］-4,4’-diylbis｛1H-imidazole-5,2-diyl-［（2S）-pyrrolidine-2,1-diyl］［（1S）-3-methyl-1-oxobutane-1,2-diyl］｝）dicarbamate dihydrochloride
分子式：
分子量：
- 811.80
- ベクラブビル塩酸塩は白色〜微黄白色の粉末である。N-メチルピロリドンに溶けやすく，水又はエタノール（99.5）にやや溶けにくい。
★リンクテーブル★
[★]
- 英
- compound、combination、mixture、compound
- 関
- 化合物、組み合わせ、混合、混合物、コンパウンド、複方、併用、化合、合併、コンビネーション、組合せ