UpToDate Contents

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1. クリグラー・ナジャー症候群 crigler najjar syndrome
2. 小児における非抱合型高ビリルビン血症による黄疸の評価 evaluation of jaundice caused by unconjugated hyperbilirubinemia in children
3. 新生児における非抱合型高ビリルビン血症の発症機序および病因 pathogenesis and etiology of unconjugated hyperbilirubinemia in the newborn
4. ビリルビン過剰産生によるジルベール症候群および非抱合型ビリルビン過剰産生 gilberts syndrome and unconjugated hyperbilirubinemia due to bilirubin overproduction
5. 肝細胞移植 hepatocyte transplantation

Japanese Journal

体質性黄疸の早期診断 (ミニ特集知っておきたい新生児疾患の早期診断)

丸尾良浩
小児科臨床 66(2), 232-239, 2013-02-00
NAID 40019547001

Crigler-Najjar症候群(？型,？型)とGilbert症候群 (特集知っておきたい代謝異常症の知識)

丸尾良浩
小児科 53(10), 1305-1312, 2012-09-00
NAID 40019432386

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★リンクテーブル★

国試過去問	「088D020」「108G044」「086B065」「089A060」
リンク元	「ジルベール症候群」「クリグラー・ナジャー症候群」「ローター症候群」「デュビン・ジョンソン症候群」「間接ビリルビン」
関連記事	「症候群」「群」「症候」

「088D020」

　　[★]

28歳の男性。4年前、軽度の黄疸を指摘されたが、その他肝機能は正常と言われ放置していた。最近、再び皮膚の黄癬に気づき、精密検査のため来院した。赤血球412万、Hb 12.5 g/dL, 白血球 5,400。血清生化学所見：総ビリルビン4.2mg/dl、間接ビリルビン3.8mg/dl、AST 36単位、ALT 34単位、ALP 230単位(正常260以下)。低カロリー食試験によって血清ビリルビン値は2倍以上に上昇した
考えられるのはどれか

「108G044」

　　[★]

生後 1日の新生児。在胎 39週、 2,980 gで出生した。生後 12時間から黄疸が目立つようになり、生後 22時間における血清総ビリルビン値は 20.4 mg/dl(基準 12以下 )であった。
考えられるのはどれか。

[正答]

※国試ナビ4※　［108G043］←［国試_108］→［108G045］

「086B065」

　　[★]

核黄疸の原因となりうるのはどれ

a. (1)(2)(3)
b. (1)(2)(5)
c. (1)(4)(5)
d. (2)(3)(4)
e. (3)(4)(5)

「089A060」

　　[★]

肝内胆管が拡張するのはどれ

「ジルベール症候群」

　　[★]

英: Gilbert syndrome, Gilbert's syndrome
同: Gilbert症候群; ジルベール病 Gilbert病 Gilbert's disease Gilbert disease; グルクロニルトランスフェラーゼ欠損症II型、アリアス型高ビリルビン血症
関: 黄疸、高ビリルビン血症、体質性黄疸、クリグラー・ナジャー症候群; 家族性非溶血性黄疸 familial non-haemolytic hyperbilirubinemia

疫学

体質性黄疸の中で最多
発症頻度は日本では約5%ないし2-7%　　8%(HIM.1930)
男女比は1.5:1～>7:1 (HIM.1930)

病因

2q37.1に座乗するUGT1A1遺伝子が関連。
翻訳産物のUDP-グルクロノシルトランスフェラーゼ(UDP-glucuronosyltransferase ,UDPGT)の活性低下による。　　→　　他の遺伝子が関与しているだの、クリグラー・ナジャー症候群の疾患スペクトラムの延長線にあるんじゃねえのとか所説有り。

遺伝

常染色体優性遺伝

病態

間接ビリルビンが軽度増加するが通常無症状である。増悪因子の存在により黄疸が増悪するが、原因の除去により軽快。

症状

無症状が多い、あっても軽い黄疸。感染、ストレス、絶食、過労時に増悪するが、原因の除去により軽快。

検査

血清ビリルビン：3mg/dlないし5mg/dlであり、動揺性黄疸を呈する。
低カロリー食試験：400kcal/day , 2days -> 総?ビリルビンが2倍以上に増加
肝酵素：正常
ICG試験：正常
BSP試験：正常

=Gilberts syndromeでは以下の場合にビリルビン産生が増加して間接ビリルビンが上昇する

空腹、溶血、発熱性疾患(intercurrent febrile illnesses)の併発、労作、ストレス、月経

診断

肝生検組織におけるUDPGTの活性低下、低カロリー食試験で陽性、フェノバルビタール投与における黄疸の軽快など

治療

無治療でも予後は良好で、治療の必要なし。
症状が気になればフェノバルビタール

体質性黄疸

IMD.875改変

体質性黄疸	遺伝形式*	ビリルビン型	ビリルビン値	予後
Crigler-Najjar症候群I型	常染色体劣性	間接型(非抱合)	21-31mg/dl	致死的
Crigler-Najjar症候群II型	常染色体劣性		8-18mg/dl	良好
Gilbert症候群	常染色体優性		<6mg/dl	きわめて良好
Dubin-Johnson症候群	常染色体劣性	直接型(抱合)	2-5(-25)mg/dl	きわめて良好
Rotor症候群	常染色体劣性	直接型(抱合)	2-5(-20)mg/dl	きわめて良好
*劣性か優性かについては例外あり

注意

ビリルビン-UDP-グルクロノシルトランスフェラーゼにより代謝(グルクロン酸抱合)される薬物の投与により、副作用が強く出現する ex.イリノテカン(CPT-11) (HIM.1930)

参考

1. http://omim.org/entry/143500 - OMIM

http://omim.org/entry/143500

「クリグラー・ナジャー症候群」

　　[★]

英: Crigler-Najjar syndrome
同: Crigler-Najjar症候群、クリグラー-ナジャー症候群
関: 黄疸

病因~

グルクロニルトランスフェラーゼの機能欠損。
原因遺伝子は2q37.1に座乗するUGT1A1遺伝子である。この遺伝子がコードするUDP-グルクロノシルトランスフェラーゼ(UDP-glucuronosyltransferase ,UDPGT)は間接ビリルビンにグルクロン酸抱合を行い直接ビリルビンに変換する。
I型ではUDP-グルクロノシルトランスフェラーゼが完全に機能欠損し、II型は活性が低下したものである。

遺伝形式

常染色体優性遺伝

病型

フェノバルビタール投与によりビリルビン濃度の変化により分類される。　　←　　フェノバルビタールによりUDP-グルクロノシルトランスフェラーゼの発現が誘導される、らしい。
I型：フェノバルビタール投与で変化なし。
I型：フェノバルビタール投与でビリルビン低下。

病態

間接ビリルビンが上昇。
I型

生後まもなく間接ビリルビン上昇により核黄疸に至る。
予後不良

II型

UDP-グルクロノシルトランスフェラーゼの活性は正常人の1/10以下であるが、予後良好。

治療

I型：光線療法、肝移植
II型：光線療法、フェノバルビタール、肝移植？

体質性黄疸 (IMD.875)

体質性黄疸	遺伝形式*	ビリルビン型	ビリルビン値	予後
Crigler-Najjar症候群I型	常染色体劣性	間接型(非抱合)	21-31mg/dl	致死的
Crigler-Najjar症候群II型	常染色体劣性		8-18mg/dl	良好
Gilbert症候群	常染色体優性		<6mg/dl	きわめて良好
Dubin-Johnson症候群	常染色体劣性	直接型(抱合)	2-5(-25)mg/dl	きわめて良好
Rotor症候群	常染色体劣性	直接型(抱合)	2-5(-20)mg/dl	きわめて良好
*劣性か優性かについては例外あり

参考

1. CRIGLER-NAJJAR SYNDROME - OMIM

http://omim.org/entry/218800

「ローター症候群」

　　[★]

英: Rotor syndrome RS
同: (国試)Rotor症候群、ローター型高ビリルビン血症 Rotor hyperbilirubinemia、Rotor型過ビリルビン血症
関: 黄疸、高直接ビリルビン血症

概念

軽度の直接ビリルビン血症を呈する疾患で体質黄疸の一つである。

検査

HIM.1913 参考1

間接ビリルビン：軽度高値
肝機能：正常
肝臓表面の外観：正常　　　⇔　　デュビン・ジョンソン症候群は黒色肝を呈する
ブロムスルファレイン試験：BPSの血中停滞率が異常に上昇(すなわち排泄が遅延)する　　→　　抱合化されたBPSを肝細胞内にとどめておく機構が障害を受けているという仮説が立てられている(HIM.1931)
コポルフィリンI：胆汁に多く含まれて排泄されるが、本疾患では体循環に逆流し尿中に排泄される　　　⇔　デュビン・ジョンソン症候群では尿中コポルフィリンI排泄は正常
経口胆嚢造影：胆嚢が造影される　　⇔　デュビン・ジョンソン症候群では造影されない

参考

1. [charged] Inherited disorders associated with conjugated hyperbilirubinemia - uptodate [1]

体質性黄疸 (IMD.875)

体質性黄疸	遺伝形式*	ビリルビン型	ビリルビン値	予後
Crigler-Najjar症候群I型	常染色体劣性	間接型(非抱合)	21-31mg/dl	致死的
Crigler-Najjar症候群II型	常染色体劣性		8-18mg/dl	良好
Gilbert症候群	常染色体優性		<6mg/dl	きわめて良好
Dubin-Johnson症候群	常染色体劣性	直接型(抱合)	2-5(-25)mg/dl	きわめて良好
Rotor症候群	常染色体劣性	直接型(抱合)	2-5(-20)mg/dl	きわめて良好
*劣性か優性かについては例外あり

「デュビン・ジョンソン症候群」

　　[★]

英: Dubin-Johnson syndrome, DJS
同: Dubin-Johnson症候群、デュービン・ジョンソン症候群; デュビン・スプリンツ症候群 Dubin-Sprinz syndrome

検査

(腹腔鏡などによる)肉眼所見：黒色肝
ブロムスルファレイン試験 BSP試験：45分前まではブロムスルファレインの血中濃度は低下傾向にあるが、45分以降血中濃度が再上昇していく。グルクロン酸抱合を受けたBSPであるとされる。　→　肝細胞にtrapされて抱合を受けるが、排泄できないのでleakしてきたのであろうか？？

体質性黄疸 (IMD.875)

体質性黄疸	遺伝形式*	ビリルビン型	ビリルビン値	予後
Crigler-Najjar症候群I型	常染色体劣性	間接型(非抱合)	21-31mg/dl	致死的
Crigler-Najjar症候群II型	常染色体劣性		8-18mg/dl	良好
Gilbert症候群	常染色体優性		<6mg/dl	きわめて良好
Dubin-Johnson症候群	常染色体劣性	直接型(抱合)	2-5(-25)mg/dl	きわめて良好
Rotor症候群	常染色体劣性	直接型(抱合)	2-5(-20)mg/dl	きわめて良好
*劣性か優性かについては例外あり