テストステロン5α還元酵素阻害薬:前立腺肥大治療
用法：デュタステリドとして1回0.5mgを1日1回経口投与
禁忌：重度の肝機能障害

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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2016/01/16 22:27:02」(JST)

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デュタステリド（Dutasteride、商品名：アボルブ（前立腺肥大症）、ザガーロ（男性型脱毛症））は、テストステロンからのジヒドロテストステロン（英語版）（DHT）生成を阻害する5α-還元酵素トリプル阻害薬（英語版）である^[1]。前立腺肥大症及び男性型脱毛症の治療に用いられる。勃起不全^[2]又は性欲減少^[3]のリスクが増加する。

効能・効果

前立腺肥大症（0.5mgカプセル）^[4]^[5]

定期的に検査を受けている患者では、デュタステリドやフィナステリド等の5α-還元酵素阻害薬（英語版）は前立腺癌と診断される可能性を減少させるが、死亡リスクや他の重篤な事象の危険性を減少させるか否かについては充分なデータが無い^[6]。

男性に於ける男性型脱毛症（0.1mgカプセル、0.5mgカプセル）^[7]

円形脱毛症等については効果が無い。又、20歳未満での安全性及び有効性は確立されていない。

禁忌

女性、小児・幼児・乳児・新生児、重度の肝機能障害の有る患者、製剤成分に過敏症の既往歴の有る患者には禁忌である^[4]^[7]。フィナステリドに過敏症を示した患者にも使用してはならない。

妊娠中にデュタステリドや他の5α-還元酵素阻害薬を服用すると、児に悪影響を与える。これらの薬剤は皮膚から吸収されるので、妊婦又は妊娠の可能性の有る女性は薬剤を取り扱わない事が望ましい。カプセルの内容物に触れてしまった場合は、直ちに石鹸及び流水で洗い流す事。

デュタステリド服用中の患者は献血してはならない。血中半減期が長い為、投与中止後6ヶ月間は献血できない^[8]。

副作用

前立腺肥大症の日本国内臨床試験での副作用発現率は10.9％で、主な副作用は勃起不全（3.2％）、リビドー減退（1.7％）、乳房障害（女性化乳房、乳頭痛、乳房痛、乳房不快感）（1.5％）であった^[4]。男性型脱毛症の第II/III相国際臨床試験での副作用発現率は17.1％で、主な副作用は勃起不全（4.3％）、リビドー減退（3.9％）、精液量減少（1.3％）であった^[7]。

性的影響

この系統の薬剤は勃起不全の副作用を持つ^[2]。この副作用はQOL低下を来し、社会的ストレスの一因となる^[2]。又、性欲低下の原因ともなる^[3]。薬剤服用中止後もこれらの副作用が継続し得るとの報告が有る^[3]。

前立腺癌

米国FDAはデュタステリドについて高悪性度前立腺癌のリスクが上昇する旨を警告した^[9]。デュタステリドの前立腺癌発生リスクに関する上昇・低下・中立的影響は確立していない。良性前立腺腫瘍の肥大及び有病率を低下させる事を示唆するデータが有るが、早期の前立腺癌診断をマスクしている可能性が有る。前立腺肥大症でデュタステリドを服用中に前立腺癌が発生した場合、診断が遅れて早期治療の機会を逃し後期ステージに進展する懸念が高い^[10]。

作用機序

デュタステリドは5α-還元酵素阻害薬（英語版）に属する薬剤で、3-オキソ-5α-ステロイド-4-デヒドロゲナーゼを阻害してテストステロンがジヒドロテストステロン（DHT）に変換される過程を遮断する。DHTはテストステロンよりも強力なアンドロゲンであり、前立腺に作用する主要なアンドロゲンである^[11]^:20。又、DHTは頭髪の毛乳頭細胞に作用して毛周期の内の成長期を短縮させて硬毛を軟毛へと変え、最終的に脱落させる^[12]^:21。従ってDHTの生成を抑える事で、前立腺の肥大及び頭髪の脱毛が抑制される。

デュタステリドとフィナステリドの比較

フィナステリドも前立腺肥大症（BPH）や男性型脱毛症（AGA）の治療薬として承認されている同種同効薬である。

デュタステリドは5α-還元酵素のSRD5A1（英語版）、SRD5A2（英語版）、SRD5A3（英語版）を阻害する。一方のフィナステリドはSRD5A2及びSRD5A3を阻害する^[1]。半減期はデュタステリドの方が長く、3.4±1.2週間である。（フィナステリドは4時間^[13]。）

承認取得状況

2001年11月、米国でFDAが前立腺肥大症治療薬として承認^[14]。

2009年7月、日本で厚生労働省が前立腺肥大症治療薬として承認^[15]。

2015年9月、日本で男性型脱毛症治療薬として承認^[16]。

参考資料

[ヘルプ]

^ ^a ^b Yamana K, Labrie F, Luu-The V (January 2010). “Human type 3 5α-reductase is expressed in peripheral tissues at higher levels than types 1 and 2 and its activity is potently inhibited by finasteride and dutasteride”. Hormone Molecular Biology and Clinical Investigation 2 (3). doi:10.1515/hmbci.2010.035.
^ ^a ^b ^c Gur, S; Kadowitz, PJ; Hellstrom, WJ (January 2013). “Effects of 5-alpha reductase inhibitors on erectile function, sexual desire and ejaculation.”. Expert opinion on drug safety 12 (1): 81–90. doi:10.1517/14740338.2013.742885. PMID 23173718.
^ ^a ^b ^c Traish, AM; Hassani, J; Guay, AT; Zitzmann, M; Hansen, ML (March 2011). “Adverse side effects of 5α-reductase inhibitors therapy: persistent diminished libido and erectile dysfunction and depression in a subset of patients.”. The journal of sexual medicine 8 (3): 872–84. doi:10.1111/j.1743-6109.2010.02157.x. PMID 21176115.
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^ “プロペシア錠0.2mg／プロペシア錠1mg 添付文書” (2014年3月). 2015年10月3日閲覧。
^ “Drug Information » FDA Approved Drugs » 2001 » Dutasteride”. Center Watch. 2015年10月3日閲覧。
^ “前立腺肥大症治療薬「アボルブ®」、承認取得”. グラクソ・スミスクライン (2009年7月7日). 2015年10月3日閲覧。
^ “5α還元酵素1型/2型阻害薬「ザガーロ®カプセル0.1mg」「ザガーロ®カプセル0.5mg」、「男性における男性型脱毛症」の効能・効果で承認取得”. グラクソ・スミスクライン (2015年9月28日). 2015年10月3日閲覧。

外部リンク

Avodart full prescribing information
Frye, S. (2006). “Discovery and Clinical Development of Dutasteride, a Potent Dual 5α- Reductase Inhibitor”. Current Topics in Medicinal Chemistry 6 (5): 405–21. doi:10.2174/156802606776743101. PMID 16719800.

UpToDate Contents

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1. 前立腺癌における化学的予防策 chemoprevention strategies in prostate cancer
2. 男性における男性型脱毛症の治療 treatment of androgenetic alopecia in men
3. 前立腺肥大症の内科的治療 medical treatment of benign prostatic hyperplasia
4. 男性型多毛症の治療 treatment of hirsutism
5. 早期前立腺癌の男性に対する能動的サーベイランス active surveillance for men with early prostate cancer

Japanese Journal

α₁遮断薬にて効果が不十分であった前立腺肥大症患者に対するデュタステリドの追加投与 : デュタステリドの治療効果に影響を及ぼす臨床的因子の検討

増田光伸,村井哲夫,長田裕 [他]
泌尿器科紀要 = Acta urologica Japonica 60(2), 61-67, 2014-02
NAID 40020002762

土-P1-060 デュタステリドカプセル内服患者の併用薬ならびに服薬に関する意識調査(一般演題ポスター発表,使用状況調査・意識調査,再興、再考、創ろう最高の医療の未来)

金野由香,太田香,尾形勉
日本医療薬学会年会講演要旨集 23, 261, 2013-08-28
NAID 110009796317

症例報告デュタステリドによる女性化乳房の2例

林光葉,小林光,伊東慶悟 [他]
臨床皮膚科 66(12), 949-954, 2012-11
NAID 40019486207

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Japan Pharmaceutical Reference

薬効分類名

5α還元酵素阻害薬
前立腺肥大症治療薬

販売名

アボルブカプセル0.5mg

組成

成分・含量

1カプセル中にデュタステリド0.5mgを含有

添加物

ジブチルヒドロキシトルエン、中鎖モノ・ジグリセリド、ゼラチン、グリセリン、濃グリセリン、酸化チタン、黄色三二酸化鉄

禁忌

本剤の成分及び他の5α還元酵素阻害薬に対し過敏症の既往歴のある患者
女性［「重要な基本的注意」及び「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照］
小児等［「重要な基本的注意」及び「小児等への投与」の項参照］
重度の肝機能障害のある患者［本剤は主に肝臓で代謝されるため、血中濃度が上昇するおそれがある（「慎重投与」の項参照）。］

効能または効果

前立腺肥大症

前立腺が肥大していない患者における有効性及び安全性は確認されていない。［国内臨床試験では前立腺容積30cc以上の患者を対象とした（「臨床成績」の項参照）。］

通常、成人にはデュタステリドとして1回0.5mgを1日1回経口投与する。
カプセルの内容物が口腔咽頭粘膜を刺激する場合があるので、カプセルは噛んだり開けたりせずに服用させること。
投与開始初期に改善が認められる場合もあるが、治療効果を評価するためには、通常6ヵ月間の治療が必要である。

慎重投与

肝機能障害のある患者［本剤は主に肝臓で代謝され、半減期は約3〜5週間である。肝機能障害のある患者に投与した場合の薬物動態は検討されていない（「薬物動態」の項参照）。］

薬効薬理

デュタステリドは、テストステロンをジヒドロテストステロンへ変換する1型及び2型5α還元酵素を阻害する。ジヒドロテストステロンは前立腺肥大に関与する主なアンドロゲンである。

ヒトにおける成績

血清中のジヒドロテストステロン濃度低下作用

前立腺肥大症患者に本剤0.05〜2.5mgを1日1回反復経口投与したとき、血清中ジヒドロテストステロン濃度は投与2週までに速やかに低下した。反応は用量依存的であり、投与6ヵ月の0.5mgによる減少は89.7%と2.5mgと同程度で最大であった。
（注）本剤の承認用量は1日1回0.5mgである。

前立腺組織中のジヒドロテストステロン濃度低下作用（外国人のデータ）

前立腺肥大症患者に本剤0.5mgを1日1回反復経口投与したとき、投与3ヵ月の前立腺組織中ジヒドロテストステロン濃度はプラセボ投与と比較して93%減少した。

In vitro及び動物における成績

5α還元酵素阻害作用

In vitroにおいて、ヒト1型及び2型5α還元酵素を阻害した^6）。また、去勢ラットにおいて、外因性に投与したテストステロンの前立腺におけるジヒドロテストステロンへの変換を阻害した。

前立腺組織中のジヒドロテストステロン濃度低下作用

ラットに反復投与することにより、前立腺組織中ジヒドロテストステロン濃度を低下させた。

前立腺縮小作用及び肥大抑制作用

ラットに反復投与することにより、前立腺を縮小させた^7）。また、去勢ラットに反復投与することにより、テストステロン誘発前立腺肥大を抑制した。

有効成分に関する理化学的知見

一般名

デュタステリド（Dutasteride）

化学名

N-[2,5-Bis（trifluoromethyl）phenyl]-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-ene-17β-carboxamide

分子式

C₂₇H₃₀F₆N₂O₂

分子量

528.53

性状

本品は白色〜微黄色の粉末である。

融点

242〜250℃

分配係数（log P）

4.9（1-オクタノール/水系）

★リンクテーブル★

リンク元	「ザガーロ」「AVODART」

「ザガーロ」

デュタステリド
IUPAC命名法による物質名
	(5α, 17β)-N-{2,5-Bis(trifluoromethyl)phenyl}-3-oxo-4-azaandrost-1-ene-17-carboxamide
臨床データ
商品名	Avodart
AHFS/Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a603001
胎児危険度分類	US: X; Not to be handled by pregnant women;
法的規制	UK: 処方箋のみ (POM); US: ℞-only;
投与方法	Oral
薬物動態データ
生物学的利用能	60%
血漿タンパク結合	99%
代謝	Hepatic (CYP3A4-mediated)
半減期	5 weeks
排泄	Fecal
識別
CAS番号	164656-23-9
ATCコード	G04CB02
PubChem	CID: 6918296
IUPHAR/BPS	7457
DrugBank	DB01126
ChemSpider	5293502
UNII	O0J6XJN02I
KEGG	D03820
ChEBI	CHEBI:521033
ChEMBL	CHEMBL1200969
別名	GG-745, GI-198745
化学的データ
化学式	C27H30F6N2O2
分子量	528.53 g/mol
	SMILES FC(F)(F)c1cc(c(cc1)C(F)(F)F)NC(=O)[C@@H]3[C@]2(CC[C@H]4[C@H]([C@@H]2CC3)CC[C@H]5NC(=O)\C=C/[C@]45C)C ;
	InChI InChI=1S/C27H30F6N2O2/c1-24-11-9-17-15(4-8-21-25(17,2)12-10-22(36)35-21)16(24)6-7-19(24)23(37)34-20-13-14(26(28,29)30)3-5-18(20)27(31,32)33/h3,5,10,12-13,15-17,19,21H,4,6-9,11H2,1-2H3,(H,34,37)(H,35,36)/t15-,16-,17-,19+,21+,24-,25+/m0/s1 ; Key:JWJOTENAMICLJG-QWBYCMEYSA-N ;

　　[★]

商品名

ザガーロ

会社名

グラクソ・スミスクライン

成分

デュタステリド

薬効分類

5α還元酵素1型／2型阻害薬, 男性型脱毛症治療薬

薬効

男性における男性型脱毛症を効能・効果とする新効能・新用量・その他・剤形追加に係る医薬品

「AVODART」

　　[★] デュタステリド dutasteride

[Yamana2010-1] Yamana K, Labrie F, Luu-The V (January 2010). “Human type 3 5α-reductase is expressed in peripheral tissues at higher levels than types 1 and 2 and its activity is potently inhibited by finasteride and dutasteride”. Hormone Molecular Biology and Clinical Investigation 2 (3). doi:10.1515/hmbci.2010.035.

[Gur2013-2] Gur, S; Kadowitz, PJ; Hellstrom, WJ (January 2013). “Effects of 5-alpha reductase inhibitors on erectile function, sexual desire and ejaculation.”. Expert opinion on drug safety 12 (1): 81–90. doi:10.1517/14740338.2013.742885. PMID 23173718.

[Tra2011-3] Traish, AM; Hassani, J; Guay, AT; Zitzmann, M; Hansen, ML (March 2011). “Adverse side effects of 5α-reductase inhibitors therapy: persistent diminished libido and erectile dysfunction and depression in a subset of patients.”. The journal of sexual medicine 8 (3): 872–84. doi:10.1111/j.1743-6109.2010.02157.x. PMID 21176115.

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[9] 5-alpha reductase inhibitors (5-ARIs): Label Change - Increased Risk of Prostate Cancer | U.S. Department of Health & Human Services

[10] Walsh, PC (Apr 1, 2010). “Chemoprevention of prostate cancer.”. The New England Journal of Medicine 362 (13): 1237–8. doi:10.1056/NEJMe1001045. PMID 20357287.

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[13] “プロペシア錠0.2mg／プロペシア錠1mg 添付文書” (2014年3月). 2015年10月3日閲覧。

[14] “Drug Information » FDA Approved Drugs » 2001 » Dutasteride”. Center Watch. 2015年10月3日閲覧。

[15] “前立腺肥大症治療薬「アボルブ®」、承認取得”. グラクソ・スミスクライン (2009年7月7日). 2015年10月3日閲覧。

[16] “5α還元酵素1型/2型阻害薬「ザガーロ®カプセル0.1mg」「ザガーロ®カプセル0.5mg」、「男性における男性型脱毛症」の効能・効果で承認取得”. グラクソ・スミスクライン (2015年9月28日). 2015年10月3日閲覧。

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