Naグルコース共輸送体SGLT2阻害薬;2型糖尿病治療

カナグル：規格 100mg錠のみ、大きさ直径7.6mm,厚さ3.4mm、朝食後or朝食前1日1回 1回1錠

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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2015/06/23 19:10:06」(JST)

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カナグリフロジン（Canagliflozin）はSGLT-2阻害薬のひとつで、2型糖尿病治療薬として用いられる。製品名はカナグル®（田辺三菱製薬製造販売、第一三共コ・プロモーション）。海外ではヤンセンファーマがInvokanaという商品名で販売している。

効果

単剤、メトホルミン併用、メトホルミン・SU剤併用の各臨床試験の結果、偽薬に比べてHbA_1cが0.6〜0.9％低下した。又、若干の体重減少（偽薬より0.3〜3.3％）が見られた。HDLコレステロール及び収縮期血圧も改善したが、同時にLDLコレステロールも上昇した^[1]^[2]。

日本での臨床試験の結果は、HbA_1cが単剤で偽薬より1.03％（24週時）改善した他、他系統の既承認経口糖尿病薬への上乗せ効果が0.87〜1.06％（52週時）見られた^[3]^:20-23。

メトホルミンとSU薬を併用している2型糖尿病患者に対し、SGLT2阻害薬・カナグリフロジンはDPP4阻害薬・シタグリプチンよりもHbA1c、体重、収縮期血圧をより低下させ、効果が持続したという報告がある^[4]。

承認状況

欧州では2011年7月4日に小児に対する臨床試験計画を受理したがカナグリフロジンの承認は保留した^[5]。

2013年3月、米国で初のSGLT-2阻害薬として承認された^[6]。

日本では2014年7月4日に2型糖尿病を効能・効果として承認された^[7]。

作用機序

カナグリフロジンはSGLT-2の阻害薬である。SGLT-2は腎でのグルコースの再吸収の90%を担っており、残りの10％をSGLT-1が担っている。 SGLT-2を阻害すると1日辺り50〜80gの血糖が尿中に排出される^[8]。これは200〜300カロリーに相当する。加えて浸透圧的利尿に拠り、血圧が低下する。体重減少の²⁄₃が排出されたグルコースを補う為に分解された脂肪組織によるもので、残り¹⁄₃は水分であるとされる^[9]。

この機序の薬剤はスルホニルウレア等の従来の抗糖尿病薬やインスリンに比べて低血糖を起こし難い^[9]。

SGLT-1とSGLT-2へのカナグリフロジンの親和性の比は1：158であり^[3]^:61、臨床量の血中濃度ではSGLT-1への阻害効果は無いと思われるが、内服後の吸収時に於いては腸管内の濃度でSGLT-1阻害作用を示し、体内への糖吸収を遅らせる作用が有る^[10]。SGLT-1は主に腸管上皮に存在する他、腎の近位尿細管、気管、心臓等にも発現しているので、治験では気管（0％）や心臓（0.46％）への副作用は殆ど認められていない^[3]^:49-52乍らも注意が必要である。

薬物動態

添付文書に拠れば、カナグリフロジンを単回投与した時のC_maxは1,126ng/mL、t_maxは1.0時間で、t_1/2は10.2時間である。これは反復投与しても殆ど変わらない。排泄は腎臓から32.5％、肝臓から60.4％であり、未変化体の他、グルクロン酸抱合代謝物及び酸化代謝物が認められる。軽度、中等度、高度腎機能障害患者ではC_maxは其々約27％、約9％、約10％低下したが、AUC_0-∞は約15％、約29％、約53％増加した。軽度、中等度肝機能障害者ではC_maxは其々約7％上昇、約4％低下し、AUC_0-∞は約10％増加、約11％増加した。

有色ラットに¹⁴C-カナグリフロジン5mg/kgを経口投与した時、C_maxに達したのは8時間後（1.30mg Eq/mL）であり、その時の腎臓皮質、腎臓髄質、肺、心臓での薬物濃度は其々、12.79mg Eq/g、7.38mg Eq/g、3.55mg Eq/g、6.08mg Eq/g であった^[3]^:72。

禁忌

カナグリフロジンは中等度の腎障害患者には効果が期待できない。又、高度の腎障害患者並びに1型糖尿病には効果が無い^[11]^[9]。

日本の添付文書では、心不全（NYHA心機能分類IV）のある患者には慎重投与となっている。

副作用

カナグリフロジンに拠り、尿路感染症、性器真菌感染、口渇が起こる（一般に軽度）^[11]。LDLコレステロール上昇、利尿増加に因る低血圧も有る。

心血管障害にも注意が必要である。カナグリフロジンの臨床開発に於いて、心血管系障害はMajor Cardiovascular Events Plus（MACE-Plus）で評価された。その内容は、「心血管死」、「非致死性心筋梗塞」、「非致死性脳卒中」 + 「不安定狭心症に因る入院」である。臨床試験の結果はカナグリフロジン群18.9％対偽薬群20.5％であり、有意差は無かった。

にも関わらず、米国ではFDAがカナグリフロジンの心血管イベントリスクを重視した。カナグリフロジン群での心血管イベントが投与開始後30日以内に集中した（0.45％）からで（一方で偽薬群の心血管イベントは投与開始後30日以内で0.07％であった）、投与初期の心血管リスクの増大が示唆された。更に、心発作リスクの増大も認められた。然し何方にも有意差は付いていない。現在実施中のCANVASスタディの結果が2015年に発表される事で、心血管リスクについて更なるデータが得られる見込みである^[12]。

相互作用

特に高齢者で、利尿薬との併用で脱水を来す恐れが有る^[11]。

外部リンク

カナグル®情報サイト
SGLT2阻害薬canagliflozin vs. DPP-4阻害薬シタグリプチン

参考資料

^ “Summary Review (PDF)”. FDA.gov (2013年3月29日). 2014年7月9日閲覧。
^ “HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION (PDF)”. FDA.gov (2013年). 2014年7月9日閲覧。
^ ^a ^b ^c ^d “カナグル錠100mg インタビューフォーム”. 2014年10月31日閲覧。
^ Schernthaner G, et.al. Canagliflozin compared with sitagliptin for patients with type 2 diabetes who do not have adequate glycemic control with metformin plus sulfonylurea: a 52-week randomized trial. Diabetes Care. 2013;36:2508-15.
^ “EMEA-001030-PIP01-10”. EMA European Medicines Agency. 2013年5月6日閲覧。
^ “U.S. FDA approves Johnson & Johnson diabetes drug, canagliflozin”. Reuters. (2013年3月29日). "U.S. health regulators have approved a new diabetes drug from Johnson & Johnson, making it the first in its class to be approved in the United States."
^ “２型糖尿病治療剤「カナグル®錠100mg」の国内製造販売承認取得のお知らせ” (2014年7月4日). 2014年10月31日閲覧。
^ Prous Science: Molecule of the Month November 2007
^ ^a ^b ^c A. Klement (20 January 2014). "Tubuläre Senkung des Blutzuckers bei Diabetes mellitus: Invokana". Österreichische Apothekerzeitung (in German) (2/2014): 20f.
^ “SGLT2阻害薬canagliflozinに“もう1つの血糖低下機序”” (2013年2月20日). 2014年10月31日閲覧。
^ ^a ^b ^c Haberfeld, H, ed (German). Austria-Codex (2013/14, supplement 01/14 ed.). Vienna: Österreichischer Apothekerverlag.
^ http://www.medscape.com/viewarticle/777503

UpToDate Contents

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1. 2型糖尿病における持続性高血糖のマネージメント management of persistent hyperglycemia in type 2 diabetes mellitus
2. 小児および思春期における2型糖尿病のマネージメント management of type 2 diabetes mellitus in children and adolescents
3. 糖尿病の治療における低血糖のマネージメント management of hypoglycemia during treatment of diabetes mellitus

Japanese Journal

革新的新薬誕生への道日本の新薬創製物語(第7回)カナグリフロジン(カナグル) : 世界的な開発競争を制した日本発のSGLT2阻害剤

国際医薬品情報 (1020), 18-23, 2014-10-27
NAID 40020238481

業界動向 SGLT2阻害剤市場はカナグリフロジンとの2強状態か MSDとのコ・プロ契約で競争優位に立ったイプラグリフロジン

国際医薬品情報 (994), 7-11, 2013-09-23
NAID 40019790002

トップに聞く次の一手田辺三菱製薬代表取締役社長土屋裕弘氏日本発、米国初のSGLT2阻害剤 TA-7284(カナグリフロジン)の大型化期待

土屋裕弘,村田悌章 [聞き手]
Drug magazine 56(9), 38-42, 2013-08
NAID 40019716913

Related Pictures

カナグリフロジン」に関する第886回 SGLT2阻害剤と複雑性尿 (カナグリフロジン) 30錠ダパグリフロジンのHbA1c低下

Japan Pharmaceutical Reference

薬効分類名

SGLT2阻害剤　−2型糖尿病治療剤−

販売名

カナグル錠100mg

組成

有効成分・含量（1錠中）

カナグリフロジン水和物　102mg
（カナグリフロジンとして100mg）

添加物

D-マンニトール，ヒドロキシプロピルセルロース，クロスカルメロースナトリウム，フマル酸ステアリルナトリウム，タルク，ポリビニルアルコール（部分けん化物），マクロゴール4000，酸化チタン，黄色三二酸化鉄，三二酸化鉄

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
重症ケトーシス，糖尿病性昏睡又は前昏睡の患者〔輸液及びインスリンによる速やかな高血糖の是正が必須となるので本剤の投与は適さない．〕
重症感染症，手術前後，重篤な外傷のある患者〔インスリン注射による血糖管理が望まれるので本剤の投与は適さない．〕

効能または効果

2型糖尿病

本剤は2型糖尿病と診断された患者に対してのみ使用し，1型糖尿病の患者には投与をしないこと．
高度腎機能障害患者又は透析中の末期腎不全患者では本剤の効果が期待できないため，投与しないこと．（「重要な基本的注意10.」，「薬物動態」の項参照）
中等度腎機能障害患者では本剤の効果が十分に得られない可能性があるので投与の必要性を慎重に判断すること．（「重要な基本的注意10.」，「薬物動態」，「臨床成績」の項参照）
通常，成人にはカナグリフロジンとして100mgを1日1回朝食前又は朝食後に経口投与する．

慎重投与

心不全（NYHA心機能分類IV）のある患者〔使用経験がなく安全性が確立していない．〕
他の糖尿病用薬（特に，インスリン製剤，スルホニルウレア剤又は速効型インスリン分泌促進薬）を投与中の患者〔併用により低血糖を起こすおそれがある．（「重要な基本的注意」，「相互作用」，「重大な副作用」の項参照）〕
次に掲げる患者又は状態〔低血糖を起こすおそれがある．〕
脳下垂体機能不全又は副腎機能不全
栄養不良状態，飢餓状態，不規則な食事摂取，食事摂取量の不足又は衰弱状態
激しい筋肉運動
過度のアルコール摂取者
中等度腎機能障害患者（「重要な基本的注意2.及び10.」，「薬物動態」の項参照）

重大な副作用

低血糖

他の糖尿病用薬との併用で低血糖があらわれることがある．
また，海外の臨床試験において，インスリン製剤との併用で低血糖が報告されている．特に，インスリン製剤，スルホニルウレア剤又は速効型インスリン分泌促進薬と併用する場合，低血糖のリスクが増加するおそれがあることから，これらの薬剤の減量を検討すること．また，他の糖尿病用薬を併用しない場合でも低血糖が報告されている．低血糖症状が認められた場合には，糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと．（「慎重投与」，「重要な基本的注意1.」，「相互作用」，「臨床成績」の項参照）

腎盂腎炎（0.1％）

腎盂腎炎があらわれることがあるので，観察を十分に行い，異常が認められた場合は投与を中止するなど適切な処置を行うこと．（「重要な基本的注意3.」の項参照）

薬効薬理

作用機序

ナトリウム−グルコース共輸送体2（SGLT2）は腎臓で近位尿細管に限局して分布しており，糸球体ろ過されたグルコースの大部分を血液中に再吸収させる役割を担っている^15）．カナグリフロジンは，SGLT2を選択的に阻害し，腎臓でのグルコースの再吸収を抑制することで，血中に過剰に存在するグルコースを尿糖として排泄し血糖低下作用を発揮する．

薬理作用

SGLT2阻害作用

カナグリフロジンはヒトSGLT2を選択的に阻害する（IC₅₀値：4.2nmol/L）（in vitro）^16）．

腎糖再吸収阻害作用

2型糖尿病モデルであるZucker Diabetic Fatty（ZDF）ラットにおいて，カナグリフロジンは単回経口投与により，腎糖再吸収阻害率^※の上昇及び尿中グルコース排泄量の増加を示した^16）．2型糖尿病患者にカナグリフロジンとして100mgを単回経口投与したとき，腎糖再吸収阻害率の上昇及び尿中グルコース排泄量の増加が認められた^1）．
※　腎糖再吸収量（糸球体グルコースろ過量と尿中グルコース排泄量の差）の媒体投与群に対する阻害率

糖代謝改善作用

ZDFラットにおいて，カナグリフロジンは単回経口投与により，血糖低下作用を示した^16）．
同モデルにおいて，カナグリフロジンは4週間反復経口投与により，HbA1c低下作用を示した．反復投与後の経口糖負荷試験では，血糖値上昇の抑制が認められた^16）．
2型糖尿病患者にカナグリフロジンとして100mgを1日1回24週間反復経口投与したとき，HbA1cの低下及び食後高血糖の改善がみられた^12）．

有効成分に関する理化学的知見

一般名

カナグリフロジン水和物（Canagliflozin Hydrate）

化学名

（1S）-1,5-Anhydro-1-C-（3-｛［5-（4-fluorophenyl）thiophen-2-yl］methyl｝-4-methylphenyl）-D-glucitol hemihydrate

分子式

C₂₄H₂₅FO₅S・1/2H₂O

分子量

453.52

性状

白色〜微黄白色の粉末である．
ジメチルスルホキシド及びエタノールに溶けやすく，アセトニトリルにやや溶けやすく，水にほとんど溶けない．

融点

101.7℃

★リンクテーブル★

リンク元	「カナリア配合」「テネリグリプチン」「カナグル」
関連記事	「ロジン」

「カナリア配合」

カナグリフロジン
IUPAC命名法による物質名
	(2S,3R,4R,5S,6R)-2-{3-[5-[4-Fluoro-phenyl)-thiophen-2-ylmethyl]-4-methyl-phenyl}-6-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3,4,5-triol
臨床データ
商品名	Invokana
AHFS/Drugs.com	entry
胎児危険度分類	US: C;
法的規制	US: ℞-only;
投与方法	Oral
薬物動態的データ
生物学的利用能	65%
血漿タンパク結合	99%
代謝	Hepatic glucuronidation
半減期	11.8 (10–13) hours
排泄	Fecal and 33% renal
識別
CAS番号	842133-18-0
ATCコード	A10BX11
PubChem	CID 24812758
ChemSpider	26333259
UNII	6S49DGR869
ChEBI	CHEBI:73274
ChEMBL	CHEMBL2103841
別名	JNJ-24831754; TA-7284; (1S)-1,5-anhydro-1-C-[3-[[5-(4-fluorophenyl)-2-thienyl]methyl]-4-methylphenyl]-D-glucitol
化学的データ
化学式	C24H25FO5S
分子量	444.52 g/mol
	SMILES Cc1ccc(cc1Cc2ccc(s2)c3ccc(cc3)F)[C@H]4[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O4)CO)O)O)O;
	InChI InChI=1S/C24H25FO5S/c1-13-2-3-15(24-23(29)22(28)21(27)19(12-26)30-24)10-16(13)11-18-8-9-20(31-18)14-4-6-17(25)7-5-14/h2-10,19,21-24,26-29H,11-12H2,1H3/t19-,21-,22+,23-,24+/m1/s1 ; Key:XTNGUQKDFGDXSJ-ZXGKGEBGSA-N ;

　　[★]

商品名

カナリア配合

会社名

田辺三菱製薬

成分

テネリグリプチン臭化水素酸塩水和物/カナグリフロジン水和物

薬効分類

選択的DPP-4阻害剤/SGLT2阻害剤配合剤

薬効

2型糖尿病（ただし，テネリグリプチン臭化水素酸塩水和物及びカナグリフロジン水和物の併用による治療が適切と判断される場合に限る）を効能・効果とする新医療用配合剤

「テネリグリプチン」

　　[★]

英: teneligliptin
化: テネリグリプチン臭化水素酸塩水和物 teneligliptin hydrobromide hydrate
商: テネリア Tenelia、カナリア配合(カナグリフロジンとの合剤)
関: 糖尿病用剤。ジペプチジルペプチダーゼ4阻害薬

選択的DPP-4阻害剤
テネリア：

規格20mg錠(直径7.1mm,厚さ3.1mm)、40mg錠(直径8.6mm,厚さ4.5mm)
粉砕可能(遮光で50日間保存可能、苦みあり)

「カナグル」

　　[★]

商品名

カナグル

会社名

田辺三菱製薬

成分

カナグリフロジン水和物

薬効分類

SGLT2阻害剤－2型糖尿病治療剤－

薬効

２型糖尿病を効能・効果とする新有効成分含有医薬品

「ロジン」

　　[★]

英: rosin
同: コロホニウム colophony、レジン、松脂まつやに
関: ピッチ

[1] “Summary Review (PDF)”. FDA.gov (2013年3月29日). 2014年7月9日閲覧。

[2] “HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION (PDF)”. FDA.gov (2013年). 2014年7月9日閲覧。

[if-3] “カナグル錠100mg インタビューフォーム”. 2014年10月31日閲覧。

[4] Schernthaner G, et.al. Canagliflozin compared with sitagliptin for patients with type 2 diabetes who do not have adequate glycemic control with metformin plus sulfonylurea: a 52-week randomized trial. Diabetes Care. 2013;36:2508-15.

[5] “EMEA-001030-PIP01-10”. EMA European Medicines Agency. 2013年5月6日閲覧。

[6] “U.S. FDA approves Johnson & Johnson diabetes drug, canagliflozin”. Reuters. (2013年3月29日). "U.S. health regulators have approved a new diabetes drug from Johnson & Johnson, making it the first in its class to be approved in the United States."

[7] “２型糖尿病治療剤「カナグル®錠100mg」の国内製造販売承認取得のお知らせ” (2014年7月4日). 2014年10月31日閲覧。

[8] Prous Science: Molecule of the Month November 2007

[Klement-9] A. Klement (20 January 2014). "Tubuläre Senkung des Blutzuckers bei Diabetes mellitus: Invokana". Österreichische Apothekerzeitung (in German) (2/2014): 20f.

[10] “SGLT2阻害薬canagliflozinに“もう1つの血糖低下機序”” (2013年2月20日). 2014年10月31日閲覧。

[AustriaCodex-11] Haberfeld, H, ed (German). Austria-Codex (2013/14, supplement 01/14 ed.). Vienna: Österreichischer Apothekerverlag.

[12] ttp://www.medscape.com/viewarticle/777503

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カナグリフロジン

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目次

効果

承認状況

作用機序

薬物動態

禁忌

副作用

相互作用

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参考資料

UpToDate Contents

Japanese Journal

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Japan Pharmaceutical Reference

薬効分類名

販売名

組成

有効成分・含量（1錠中）

添加物

禁忌

効能または効果

慎重投与

重大な副作用

低血糖

腎盂腎炎（0.1％）

薬効薬理

作用機序

薬理作用

SGLT2阻害作用

腎糖再吸収阻害作用

糖代謝改善作用

有効成分に関する理化学的知見

一般名

化学名

分子式

分子量

性状

融点

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「カナリア配合」

商品名

会社名

成分

薬効分類

薬効

「テネリグリプチン」

「カナグル」

商品名

会社名

成分

薬効分類

薬効

「ロジン」