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any of several forms of ulcerative skin disease

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狼瘡(ろうそう)(皮膚結核の一種)

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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2014/10/10 22:31:51」(JST)

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全身性エリテマトーデス（全身性紅斑性狼瘡、羅: systemic lupus erythematosus; SLE）は、全身の臓器に原因不明の炎症が起こる、自己免疫疾患の一種である。膠原病の1つとして分類されている。

全身性は文字通り体中どこにでも症状が起こることを意味し、エリテマトーデスは紅斑（エリテマ）症を意味し、本疾患に特徴的に生じる皮疹に由来する。英語の病名中にあるlupusはラテン語で狼の意であり、「狼に噛まれたような」と称されるSLEの皮膚症状より名づけられたものであるが、日本語と中国語で狼瘡と呼ばれる事はあるが、通常は訳されず、lupusの語はわずかに「CNSループス」「ループス腎炎」といった単語中で見られるのみである。なお、｢エリテマトーデス｣はドイツ語の erythematodes をカタカナ表記したものである。

疫学

いくつかの他の自己免疫疾患と同様に、発生頻度は圧倒的に女性に多く、また若年層に頻発する。男女比は1:10程度で、またほとんどは15-40歳の子供を産めるような年齢に発症するため、エストロゲンなどの女性ホルモンの発症への関与が疑われている。人種的には、アジア人・黒人において白人よりも多いとされる。

膠原病の中では、関節リウマチに次いで2番目の頻度で見られる疾患である（ただし、シェーグレン症候群の軽症も含めた患者数は十分把握されておらず、実際にはそれより少ないと考えられる）。

病因

発症のそもそもの原因については、今のところ分かっていない。現在の仮説では、複数の遺伝因子と環境因子の双方が関連する多因子遺伝疾患と考えられている。下記の双生児研究の結果などからは同様の多因子遺伝疾患と考えられる糖尿病や関節リウマチなどと比較すると遺伝因子の影響は強いと思われる。

遺伝因子

双生児研究によると、一卵性双生児では14-58%の疾患一致率を認めるが、二卵性双生児では10%に満たない。これはSLEの発症における遺伝因子の強い影響力を意味していると捉えられる。古典的遺伝マーカーとして、HLA-DRB1*1501が全人種で関連を認められている（HLA-DRB1*0301は白人で強い関連を認めるが、他人種では認められない）。ゲノムワイド連鎖解析がこれまで11件行われているが、互いに指し示された領域が異なっていて明確な結論は得られない。それらのメタアナリシスによれば1、6、11番染色体上に疾患感受性遺伝子が存在する可能性がある。ヒトゲノム上のほぼすべての一塩基多型 (SNP)を網羅する研究において、HLA領域のほか、IRF5、ITGAM、KIAA1542、PXK、FCGR2A、PTPN22、STAT4各遺伝子^[1]やBLK^[2]、TNFAIP3^[3] 上に信頼性の高い関連が報告された。これらのうち少なくともIRF5、STAT4、BLK、TNFAIP3などについてはアジア人においてもSLEの発症と関連するほか、アジア人において特有に認められた危険因子も報告されている^[4]。また、これらのうちSTAT4などはSLEのみならず関節リウマチなど複数の自己免疫性疾患と関連していることが報告されてきている。今後は具体的にSLEを引き起こす過程の分子生物学的な研究、後述する多様な病態それぞれとの関連の解明、さらには治療法の開発が待たれている。

環境因子

過去のウイルス感染が免疫系に影響を及ぼし、SLEの原因となるという仮説は明確に確認されていないもののサポートする証拠がいくつかある。たとえばSLE患者では一般に健常者と比較してEBウイルス抗体価が高い。また、トリパノソーマやマイコプラズマの感染により抗核抗体が出現する事が観察されている。これらは総じて分子模倣とされる学説である。

強い日光への暴露後にSLEを発症したり、SLE病勢の増悪が見られる事から、紫外線照射が免疫系に与える影響を発症原因の一つと考える説もある。

ケイ酸への暴露や喫煙がSLEの発症リスクを高めるとする報告がある。

症状

皮膚粘膜症状

頬から鼻にかけてかかる丘疹状の紅斑である蝶形紅斑は本症に非常に特異的な症状であるが、感度は高くなく、半分程度である。狼のような外見を呈するというが、そこまで至る例は稀。そのほか円板状ループス(DLE)、亜急性皮膚エリテマトーデス(SCLE)、lupus profundusなどといった皮膚症状が起こりうる。顔面以外の皮疹については多形滲出性紅斑と表現する。いっぽう血管炎を合併すると蕁麻疹、紫斑、皮膚潰瘍がおこりうる。

レイノー症状は本症の25%に見られる。光線過敏症は本症の大半で見られ、しばしば初回の診察のきっかけとなる。

無痛性の口内炎はきわめてよく見られるが、本症によるものか、通常の口内炎かの区別は難しい。

全身症状

発熱、易疲労感が見られる。

内臓病変

【※必ずしもすべてが見られるわけではなく、おこる病変は人によって大きく異なる。】

ネット上に挙げられている症例は極めて重篤なケースであることが多く、その為認識の違いや誤解を生じさせないためにも、各々の病状については、その都度冷静な判断のもと、主治医のもとで説明を受ける必要がある。

関節

関節リウマチと似た全身性、対称性の関節炎がおこるが、リウマチでみられるような関節破壊は起こさない。関節の変形をきたすことはあり、ジャクー関節症と呼ばれるが可逆性である。
筋肉

多発性筋炎とのオーバーラップを疑うような筋炎、本症独自の症状とおもわれるミオパチーまであるが、まれでありむしろ治療薬であるステロイドの副作用（ステロイドミオパチー）のほうがよく見られる。
中枢神経症状

CNSループスと呼ばれ、うつ病を起こしたり、痙攣を起こしたり、髄膜炎をおこしたり、そのほかの精神神経症状、脳血管障害による症状などありとあらゆる中枢神経症状がこの疾患そのものによって起きうる。視神経が傷害され急に失明することもある。初期症状は不眠や集中力低下とも言われるが多彩で一言で言い切れるものではない。急性の経過、慢性の経過、ありとあらゆることが起きうる。ループス頭痛（lupus headacheと英語で呼ぶことが多い）と呼ばれる頭痛も起こす。

うつ症状は自殺の原因となりうるので重要であるが、治療薬であるステロイドの副作用としてもおきうる。さらには慢性の疾患である本症にかかっているという事実そのものが、人体の正常な反応としてうつ症状をおこすことも多い。

痙攣は、細菌性髄膜炎などによる可能性がある（本症では免疫能が低下していて感染症にかかりやすい）ほか、抗リン脂質抗体症候群による脳梗塞後遺症としても起きうる。
末梢神経症状

おそらく血管炎を反映した多発単神経炎がおきうるほか、急性炎症性多発性根神経炎としてギラン・バレー症候群のような症状を呈することもある。横断性脊髄炎も有名な症状であるが抗リン脂質抗体症候群と関連した病態である。
肺

漿膜炎のひとつとしての胸膜炎は頻度が高い。いっぽう、通常自己免疫疾患にみられやすい間質性肺炎や肺高血圧の頻度はあまり高くない。むしろ起こりやすいのはニューモシスチス肺炎やサイトメガロウイルス肺炎である。とはいえびまん性肺胞出血をおこす急性ループス肺炎がおきることがあるとされる。抗リン脂質抗体症候群に基づく肺血栓塞栓症も起きうる。
心臓

漿膜炎としての心外膜炎や、リーブマン・サックス心内膜炎がおこるほか、心筋炎もおこりえるとされる。心外膜炎は、重症であれば心タンポナーデの原因となる。

近年は、ステロイドの副作用の影響を除外してもなお、本症そのものが虚血性心疾患のリスクを増大させることが明らかとなっている。
消化管症状

吐き気、嘔吐、便秘、下痢、腹痛などが起きうる。原因としてはタンパク漏出性腸症、腸間膜血管炎などがありループス腸炎と称される腸の非特異的炎症もおこりうるがまれとされる。それらの腸症状の原因はときにループス膀胱炎であることがある。結核性腸炎やサイトメガロウイルス性腸炎との鑑別が必要。
肝臓、膵臓

特にルポイド肝炎とよばれる慢性肝炎がおきるが、本疾患に特徴的な病理学的変化があるわけではない。本症そのものによる症状であるのかどうかについて疑問を呈する向きもあるが、本症発症時には肝機能障害があらわれるのが通常である。

本症による膵炎がおこることもある。いっぽうステロイドの副作用としても膵炎が起きうる。
腎炎

ループス腎炎と呼ばれ、腎不全の原因となりえるため治療法が存在しなかった時代には最大の死因であった。症状としてはタンパク尿や浮腫（むくみ）が多く、血尿からはじまることはまれである。まるでさまざまな他の腎疾患（膜性増殖性糸球体腎炎、膜性腎症など）をまねたかのような多彩な病像を呈する上、その疾患経過は予測不能である。分類法として世界的にWHO分類が用いられている。現在では透析療法によって、死亡の原因となることはない。
腹膜

漿膜炎としてのループス腹膜炎の頻度は高くない。
膀胱

自己免疫的に生じる間質性膀胱炎がおきることがあり、ループス膀胱炎と称される。炎症は膀胱を超え腹膜、腸におよび、初期症状は腸症状であるとされる。日本で初めて提唱された概念であるが国際的にはあまり認知されていない。
血液症状

血小板・赤血球・白血球のいずれの値も低下する汎血球減少を呈する。全身に出血斑が生じたり、貧血の原因となったり、重篤な感染症の原因となったりする。凝固能異常は通常抗リン脂質抗体症候群または血小板減少（この症状のみが先行する時は、特発性血小板減少性紫斑病 idiopathic thrombocytopenic purpra: ITPと診断される事がある）が原因で、血液がかたまりやすくなる（そのため肺血栓塞栓症、脳梗塞などの原因となる）ほか、抗リン脂質抗体症候群は習慣性流産の原因となる。赤血球減少（貧血）は溶血性貧血であり、自己免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemia: AIHA）と呼ばれる。ITPとAIHAの合併する状態をエヴァンズ症候群と呼ぶが、実は本疾患の先行症状である事が多い。

合併疾患

一般に膠原病は、他の膠原病を合併しやすい傾向がある。もっとも多いのは抗リン脂質抗体症候群である。シェーグレン症候群も合併しやすい。そのほか皮膚筋炎・多発筋炎、全身性強皮症との合併もある。特に後者との合併は、それぞれの診断基準を完全に満たすならオーバーラップ症候群といわれるし、すべての診断基準を不完全にしか満たさないものの中には混合性結合組織病という別の疾患に診断されるものもある（この疾患が完全に別の疾患であるのか、単に各膠原病の不全型にすぎないのかは議論があるが、日本では別の疾患としてとらえられ、厚生省の特定疾患の一つに挙げられている）。

検査

血液検査
- 血沈 (ESR) , CRP 増加 - 炎症を反映
- 血清補体価 - 炎症に伴い低下
- 抗核抗体・抗ds-DNA抗体・抗Sm抗体・LE細胞
- ループスアンチコアグラント
- PT, APTT
尿検査
- 蛋白尿 - ループス腎炎による腎不全は生命予後を左右する。
MRI,CT,エコー
- 血管病変の評価に有用。時に血管閉塞、梗塞巣なども認める。

脳梗塞、肺塞栓などが生命予後を左右する。

診断

通常アメリカリウマチ学会の診断基準に従って診断する。感度、特異度とも90%をこえるきわめて有用な診断基準であり、これの登場によって本症の臨床は大きく変化したと賞賛されている。また、特定疾患の申請においても本診断基準が採用されている。

経過

本症は慢性疾患である。2010年現在、この疾患を根治する治療法は見つかっていない。また、真摯な治癒努力にもかかわらず、急激な病気の勢いの増悪（「フレア・アップ」と呼ばれる）がおきることもあれば、適当にやっていても何も起こらない場合もある。上記の長い病変リストのうちどれかが急におこったり、急におさまったり、慢性症状となったり、中には病気としての勢いが終息した後も後遺症として残る場合がある。しかし、継続的に医療機関に受診していれば、今後新たな症状の発生を予測できなくとも、現段階で何かがおこりはじめているということについては予測することができる。そして早期の治療介入によって、うまく病気をおさえることは、現在の医療水準ではたいてい可能である。

病勢が悪化する原因はたいてい不明だが、日焼けしたりストレスにさらされたとき、サルファ剤を服用したとき（現在よく処方されている薬としては、糖尿病のスルホニルウレア剤など）には病勢が悪化しやすいと考えられている。

病気の勢いについて、医師の主観ではなく客観的に評価する試みがあり、SLEDAI（スレダイ）などといったスコアリングシステムを用いることがある。

当該疾患と妊娠との関係について、妊娠により本症状の勢いが悪化することが分かっている。したがって病気の勢いがコントロールされていないときに妊娠を計画することまたは無計画に妊娠することは勧められない。しかし、十分にコントロールされ、継続的に医療機関の管理を受けていれば、妊娠、健康な新生児の出産が十分可能であることが現在ではわかっている。

治療

本症はかつて死に至る病であったが、1950年代のステロイドの登場とともに生存率、生活の質のいずれにおいても劇的に改善した病気である。おそらくもっともステロイドの恩恵を受けた病気であると言えるだろう（その意味は、関節リウマチよりもずっと大きい）。下記の記述については一般的な事柄を書いたまでで、全般的に本疾患は患者個人個人によってあまりにも病気の性質が違いすぎるので、治療内容は医師団がそのとき、その病態、その個人に応じて決定するものである。

本症におちいった患者は、安定していても終生少量のステロイドを服用しつづける必要がある。これについては、厳密に科学的または疫学的な根拠があるわけではない。というのも、本症に対してステロイドの投与をやめてみる医者などというものが存在しないからである。とはいっても、自発的に内服をやめてしまった患者の観察などにより、おそらく終生のみ続けなければいけないであろうことは国際的なコンセンサスとなっている。このコンセンサスは強力であって、たとえば他の膠原病である皮膚筋炎・多発性筋炎やベーチェット病などではステロイドをやめることは可能といわれているが、特に全身性エリテマトーデスにおいてのみ不可能であると考えられている。逆に、終生ステロイドを飲み続けていると、本症を完全におさえこんだまま一生を終えることはまれではないであろう。むしろそういったケースではステロイドの副作用｛浮腫やうつ状態・白内障｝が目立つことになるわけである。

本症を急激に発症した最初のときと、CNSループス、ループス腎炎や血液学的異常（血小板減少など）の急激な増悪（フレア・アップ）がおこったときには、強力な治療が行われる。高用量のステロイド内服、ステロイドパルス療法、シクロフォスファミドパルス療法などが行われ、そのほか病態に応じては血漿交換や免疫グロブリン大量投与が行われることがある。また、アザチオプリン、メトトレキサート、シクロスポリンを使用する場合もあるほか、新しい治療法としてリツキシマブ、造血幹細胞移植が脚光を浴びている（いずれも日本国内での適応はない）。いっぽう米国ではミコフェノール酸モフェチルが、副作用が少ない効果的な治療薬として注目されている（この場合の「副作用が少ない」とは基本的にはシクロフォスファミドの副作用を対照としたものだが、さらにはステロイドの副作用をこれら免疫抑制剤の併用によって減らしたいという思惑が、現在の欧米の膠原病診療全体の趨勢として感じられる。本邦では移植後のみ使用可能な薬剤）。日本ではタクロリムスがループス腎炎に対する適応症を有している。

発熱、皮膚症状の増悪などマイナーな病勢の悪化に対しては、中等量のステロイド投与や、ステロイドの軟膏を使用することが多いと思われる。関節痛に対しては非ステロイド系抗炎症鎮痛薬で様子を見ることもある。

そのほか病態に応じたさまざまな生活指導が行われる。たとえば、光線過敏症がある場合には日光を避ける生活が必要となる。腎症がわるければタンパク制限などが必要となる。

治療薬の副作用としてはステロイドによるものが有名である。たとえば肥満、骨粗しょう症、骨壊死、高血圧、高脂血症、糖尿病、白内障、緑内障、易感染性、体液貯留傾向などが起こりうる。しかしそのほかの治療薬の副作用もじゅうぶん強い。非ステロイド系抗炎症鎮痛薬は消化管出血、肝機能障害、腎機能障害、シクロフォスファミドは骨髄抑制、癌、出血性膀胱炎、不妊症などがおこることがある。しかしいずれも必要性が勝っているから使用するのであり、そのような副作用のない代替薬といったものは存在しない（ミコフェノール酸モフェチルが、そういった意味で欧米で注目されているが日本では使用できない。ミコフェノール酸モフェチルの副作用は骨髄抑制、吐き気、下痢などである）。シクロフォスファミドの癌の副作用については持続的内服において報告されたもので、本症に対して一般的に行われているパルス療法では基本的にはおこらないであろうと考えられており、それを確認するためヨーロッパで大規模臨床試験が現在行われている。

また、近年は自己幹細胞の移植による治療法が研究されており、さらにヒトゲノムの解読により新たな治療法の研究が加速している。全身性エリテマトーデスに係る治療法は今まさにブレークスルーしつつある段階との指摘もある。

シクロフォスファミド（CYC）はループス腎炎に対して効果がある。: Houssiau FA et al. (2004) Early response to immunosuppressive therapy predicts good renal outcome in lupus nephritis: lessons from long-term followup of patients in the Euro-Lupus Nephritis Trial. Arthritis Rheum 50: 3934–3940 PMID:15593207。90人のループス腎炎患者を、日本で言うCYCパルスとCYCセミパルスとにランダムに振り分けたランダム化二重盲検試験。維持療法としてはアザチオプリン（AZA）を使用している。73ヶ月のフォローアップで、両群に有意な差はなかった。
ミコフェノール酸モフェチル（MMF）はシクロフォスファミド（CYC）と同等の効果があり副作用は少ない。: Ginzler EM et al. (2005) Mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide for lupus nephritis. NEJM. 353: 2219–2228. PMID:16306519。141人のループス腎炎患者を対象とし、MMFとCYCにランダムに振り分けたランダム化二重盲検試験。MMF群は、有意に完全寛解が多く、部分寛解は両群同等で、合計の寛解率は有意にMMF群のほうが高かった。MMF群には下痢の副作用が多いほか、CYCよりも目立つ有害事象はなかった。

予後

1950年代には、診断後、多くは5年以内に死亡していた。現在では、治療法の進展により、90%以上の患者が10年以上生存し、多くの患者は比較的症状も安定している。

死亡原因としては、初期には（疾患そのもの、あるいは治療による）免疫不全による感染症が多い。いっぽう後期にはむしろ虚血性心疾患による死亡が増えており、ステロイドによる副作用のひとつとして数えることができるかもしれない。

脚注

^ The International Consortium for Systemic Lupus Erythematosus Genetics (SLEGEN). Genome-wide association scan in women with systemic lupus erythematosus identifies susceptibility variants in ITGAM, PXK, KIAA1542 and other loci. Nat Genet 2008;40:204-10.
^ Hom, G et al. Association of systemic lupus erythematosus with C8orf13-BLK and ITGAM-ITGAX. N Engl J Med 2008; 358: 900–9.
^ Graham, RR et al. Genetic variants near TNFAIP3 on 6q23 are associated with systemic lupus erythematosus. Nat Genet 2008;40:1059-61.
^ Han, JW et al. Genome-wide association study in a Chinese Han population identifies nine new susceptibility loci for systemic lupus erythematosus. Nat Genet 2009;41:1234-37.
^ 原文は英文

外部リンク

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難病情報センター - 全身性エリテマトーデス

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1. 成人における全身性エリテマトーデスの臨床症状の概要 overview of the clinical manifestations of systemic lupus erythematosus in adults
2. 成人における全身性エリテマトーデスのマネージメントおよび予後の概要 overview of the management and prognosis of systemic lupus erythematosus in adults
3. 成人における全身性エリテマトーデスの診断および鑑別診断 diagnosis and differential diagnosis of systemic lupus erythematosus in adults
4. Approach to contraception in women with systemic lupus erythematosus
5. 小児における全身性エリテマトーデス（SLE）：臨床的特徴および診断 systemic lupus erythematosus sle in children clinical manifestations and diagnosis

Japanese Journal

表皮角化細胞死を伴う苔癬反応（Lichenoid tissue reaction）/Interface dermatitisを呈する皮膚粘膜疾患とマウスモデル

沖山奈緒子
日本臨床免疫学会会誌 38(1), 1-7, 2015
… 患の病理学的分類では，湿疹反応，乾癬様反応に加え，苔癬反応（Lichenoid tissue reaction: LTR）/Interface dermatitis（IFD）と呼ばれる共通する所見を呈する疾患群がある．LTR/IFDに含まれる疾患は，扁平苔癬，紅斑性狼瘡（lupus erythematosus: LE）・皮膚筋炎・混合性結合織病の皮疹や骨髄移植患者の急性移植片対宿主病のような自己免疫疾患から，中毒性皮膚壊死症・Stevens-Johnson症候群のような薬疹まで多岐に渡る．主な病態は，I …
NAID 130004875948

タクロリムス軟膏外用が著効した小児の顔面播種状粟粒性狼瘡の1例 (特集毛包・脂腺系疾患 : 最近の話題)

石井賢太郎,白井明,立田彩 [他]
皮膚科の臨床 56(3), 348-351, 2014-03
NAID 40020024510

症例報告ステロイド内服が奏効した顔面播種状粟粒性狼瘡の1例

秋山俊洋,若林満貴,種田研一 [他]
臨床皮膚科 68(1), 75-79, 2014-01
NAID 40019946751

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	狼瘡における両側頬部にわたる蝶形紅斑
ICD-10	L93, M32
ICD-9	710.0
OMIM	152700
DiseasesDB	12782
MedlinePlus	000435
eMedicine	med/2228 emerg/564
MeSH	D008180
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