フェントラミン

英

phentolamine

化

メシル酸フェントラミン phentolamine mesilate

商

Regitine レギチーン

関

アドレナリン受容体、epinephrine reversal、レギチーン試験

概念

• 交感神経拮抗薬

• α受容体拮抗薬

• 競合的拮抗薬 (⇔非競合的拮抗薬 フェノキシベンザミン)
• 褐色細胞腫

効能又は効果

レギチーン注射液10mg

• 褐色細胞腫の手術前・手術中の血圧調整、褐色細胞腫の診断

添付文書

• レギチーン注射液10mg

http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/7290404A1038_1_02/7290404A1038_1_02?view=body

UpToDate Contents

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• 1. 高血圧緊急症の薬物治療 drug treatment of hypertensive emergencies
• 2. アンフェタミンおよび合成カチノン（「バスソルト」）による急性中毒 acute amphetamine and synthetic cathinone bath salt intoxication
• 3. 傍神経節腫：限局性疾患の治療 paragangliomas treatment of locoregional disease
• 4. 昇圧剤および強心剤の使用 use of vasopressors and inotropes
• 5. 男性性機能不全の治療 treatment of male sexual dysfunction

Japanese Journal

• 154. 中高齢者による有酸素性運動トレーニングが下肢の交感神経性血管収縮に及ぼす影響(呼吸・循環, 第61回 日本体力医学会大会)

• 吉澤 睦子,菅原 順,小峰 秀彦,林 貢一郎,横井 孝志,大槻 毅,下条 信威,宮内 卓,前田 清司
• 体力科學 55(6), 655, 2006-12-01
• NAID 110006288308

• 臨床経験 ドラッグチャレンジテストに用いた薬物の副作用により他の薬物テストが延期もしくは中止となった4症例

• 水野 樹,安 泰善,河村 岳 [他]
• 麻酔 55(2), 169-173, 2006-02
• NAID 40007135224

• ED治療の最前線と21世紀への展望 : フェントラミンについて

• 岩本 晃明,矢島 通孝
• 日本性機能学会雑誌 = The japanese journal of Impotence Research 15(2), 196-199, 2000-09-15
• NAID 10018614399

Related Links

• 痛みと鎮痛の基礎知識 - Pain Relief ーアドレナリン関連薬

エチレフリンメトキサミンフェニルプロパミノラミンナファゾリン, クロニジン デキ サメデトミジン チザニジン キシラジン グアンファシン メチルドーパ リルメニジン グアナベンス. 遮断薬, フェントラミン フェノキシベンザミン トラゾリン ...

• レギチーン注射液10mg 添付文書 -医療関係者向け情報 ノバルティス ...

褐色細胞腫の診断（フェントラミン試験） フェントラミンメシル酸塩として、通常成人 には5mg（0.5mL）を静脈内又は筋肉内に注射 ... 鎮静剤、鎮痛剤等すべての投薬を、 フェントラミン試験の少なくとも24時間前、できれば48～72時間前に中止すること。 ...

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Japan Pharmaceutical Reference

薬効分類名

• 褐色細胞腫用αブロッカー

販売名

＊レギチーン注射液10mg

組成

＊＊成分・含量

• １管（１mL）中フェントラミンメシル酸塩 10mg

添加物

• ブドウ糖 35mg、ピロ亜硫酸ナトリウム 0.5mg

禁忌

• 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
• 心筋梗塞、狭心症等の冠動脈疾患のある患者〔本剤のシナプス前でのα₂受容体遮断作用に基づくノルアドレナリン遊離増加による心刺激作用及び血管拡張作用に基づく反射性の頻脈により、症状を悪化させることがある。〕
• 低血圧のある患者〔本剤の降圧作用により低血圧を更に悪化させることがある。〕
• 亜硫酸塩に過敏症の患者〔本剤は添加物としてピロ亜硫酸ナトリウムを含有しているので、急性喘息発作等の過敏反応が誘発されるおそれがある。〕

効能または効果

• 褐色細胞腫の手術前・手術中の血圧調整、褐色細胞腫の診断

＊＊褐色細胞腫の手術前・手術中の血圧調整

• 手術前に、フェントラミンメシル酸塩として、通常、成人には５mg（0.5mL)、小児には１mg（0.1mL）を、静脈内又は筋肉内に注射する。なお、年齢、症状により適宜増減する。
  手術中、フェントラミンメシル酸塩として、通常、成人には血圧の状態から判断して、１?５mg（0.1?0.5mL）を適時静注する。なお、年齢、症状により適宜増減する。

＊＊褐色細胞腫の診断（フェントラミン試験）

• フェントラミンメシル酸塩として、通常成人には５mg（0.5mL)を静脈内又は筋肉内に注射する。
  通常小児には静脈内注射の場合１mg（0.1mL）、筋肉内注射の場合３mg（0.3mL）を投与する。

静脈内注射

• a.患者を仰臥、安静にし、血圧を安定させる。
  b.静脈内に注射針を刺入し、穿刺による血圧の動揺が消失するのを待って本剤を投与する。
  c.本剤静注後、直ちに血圧の測定を開始し、最初の３分間は30秒毎、次の７分間は60秒毎に血圧を測定する。

筋肉内注射

• 静脈内注射の場合に準じて実施する。
  投与後の血圧測定は、５分毎に45分間行う。

（判定）

• 収縮期圧35mmＨg以上、拡張期圧25mmＨg以上の血圧降下を示し、かつ血圧降下が静注後では２分以内、筋注後では20分以内に最大となった場合は、褐色細胞腫を示唆するものとする。
  本試験はかなり確実なスクリーニング法であるが、偽陽性（特に尿毒症や、鎮静剤等の投薬を受けている患者の場合）又は偽陰性（特に発作性血圧上昇型の患者の場合)の結果を示すことがある。
• 鎮静剤、鎮痛剤等すべての投薬を、フェントラミン試験の少なくとも24時間前、できれば48?72時間前に中止すること。
  降圧剤が投与されている場合には、投与前の血圧値に戻ってから試験を実施すること。本試験を正常血圧の患者で実施することは意味がない。

慎重投与

• 胃炎及び消化性潰瘍のある患者〔本剤の副交感神経刺激様作用及びヒスタミン様作用に基づく胃液分泌等の消化管刺激作用により、症状を悪化させることがある。〕
• 腎障害のある患者〔本剤は主として腎臓から排泄されるため、作用が増強するおそれがある。〕

薬効薬理

• フェントラミンは過剰の循環アドレナリンやノルアドレナリンを生じる褐色細胞腫（クロム親和細胞腫）の診断や、褐色細胞腫の術前・術中の発作性高血圧の血圧降下に用いられる。この作用機序として次の作用が考えられている。

α-受容体遮断作用^4,5)

• ネコ、イヌによる実験でフェントラミンはアドレナリンによる昇圧反応を遮断又は逆転する。ノルアドレナリンに対する昇圧反応に対しても遮断効果を示すが、降圧反応は起こらない。典型的なアドレナリン反転は0.1?1.0mg/kgの静注又は皮下注でみられている。

血管拡張作用⁶⁾

• 健康成人及び高血圧患者において、フェントラミン５mg静注により急激な血管抵抗の減少が認められており、フェントラミンが血管拡張作用を有することを示している。この血管拡張作用は主として血管平滑筋に対する直接作用によると考えられている。

有効成分に関する理化学的知見

＊＊一般名

• フェントラミンメシル酸塩（Phentolamine Mesilate）

化学名

• m-[N-(2-Imidazolin-2-ylmethyl)-p-toluidino]-phenol methanesulfonate

分子式

• C₁₇H₁₉N₃O・CH₃SO₃H

分子量

• 377.46

性状

• 白色の結晶性粉末で、においはなく、味は苦い。
  水又はエタノール（95）に溶けやすく、クロロホルムに溶けにくい。

融点

• 177?181℃

---

★リンクテーブル★

国試過去問	「089E045」
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関連記事	「フェント」「ラミン」

「089E045」

　　[★]

• 38歳の男性。頭痛と心悸亢進とを訴え来院した。数年前から多汗がある。1年間で体重が3kg減少した。体温37.2℃。脈拍90/分、整。血圧170/98mg/Hg。赤血球468万、Hb 14.0 g/dl、白血球7,200、血小板22万。血清生化学所見：空腹時血糖 130mg/dl、Na 144mEq/l, K 4.1mEq/l, Cl 102 mEq/l。T3 160 ng/dl(正常80-220)、T4 10ug/dl(正常5-12)。尿中VMA 35mg/24hr(正常2-7)。この患者に対して手術を行うことになった。
• 術中・術後の全身管理のために手元に用意しておく物はなに

• (1) カプトプリル
• (2) ノルエピネフリン
• (3) フェントラミン
• (4) プロプラノロール
• (5) 副腎皮質ステロイド薬

• a. (1)(2)(3)
• b. (1)(2)(5)
• c. (1)(4)(5)
• d. (2)(3)(4)
• e. (3)(4)(5)

「アドレナリン受容体」

　　[★]

英

adrenergic receptor

同

アドレナリン作動性受容体 adrenoreceptor

関

アセチルコリン受容体、交感神経作動薬一覧、交感神経拮抗薬一覧

α受容体、β受容体、受容体

平滑筋臓器における傾向

受容体	反応	例外
α受容体	興奮	小腸運動：抑制
β受容体	抑制	心臓　　：興奮

• 注：心臓は平滑筋臓器じゃありません。

アドレナリン受容体

SP.412改変

受容体		作動薬				遮断薬		存在部位	作用
α	α1	A≧NA＞ISP	[直接作用] ノルアドレナリン アドレナリン ドーパミン [間接作用] チラミン [直接･間接作用] エフェドリン アンフェタミン メタンフェタミン	メトキサミン フェニレフリン		フェノキシベンザミン フェントラミン	プラゾシン タムスロシン	血管平滑筋	収縮
								腸平滑筋	弛緩
								膀胱括約筋	収縮
								肝臓	グリコーゲン分解
	α2	A≧NA＞ISP		クロニジン グアンファシン グアナベンズ メチルドパ			ヨヒンビン	NA作動性神経終末	NAの放出抑制
								血管平滑筋	収縮
								膵臓β細胞	インスリン分泌抑制
β	β1	ISP＞A＝NA		イソプロテレノール	ドブタミン	[第一世代]：ISA有 ピンドロール [第二世代]：ISA無 プロプラノロール [第三世代]：β1特異的 アテノロール ビソプロロール [第四世代]：有用な特性 カルベジロール		心臓	心拍数↑ 心収縮↑ 心伝導速度↑
								腎臓（傍糸球体細胞）	レニン分泌促進
	β2	ISP＞A＞NA			サルブタモール テルブタリン リトドリン			骨格筋血管 気管支 胃腸 尿路 子宮平滑筋	弛緩
								肝臓、骨格筋	グリコーゲン分解
								膵臓β細胞？	インスリン分泌促進？
	β3	ISP＝NA＞A						脂肪組織	脂肪分解促進

• イソプロテレノールはβ受容体のアゴニスト
• β₁受容体、β₃受容体を除き、アドレナリンの方がノルアドレナリンより効力が高い
• β₁受容体では、アドレナリンとノルアドレナリンは同等
• β₃受容体では逆転し、ノルアドレナリンの方がアドレナリンより効力が高い
• α₁受容体、α₂受容体共に血管平滑筋に存在
• α₁受容体は肝臓のグリコーゲン分解を促進する　→　血糖値が上昇
• α₂受容体は腎臓のインスリン分泌を抑制する　→　血糖値が上昇
• α₂受容体はアドレナリン作動性ニューロンのシナプス前膜に存在する
• β₁受容体は昇圧作用：心↑、腎レニン分泌↑
• β₂受容体は肝臓と骨格筋のグリコーゲン分解を促進　→　血糖値上昇
• β₃受容体は脂肪細胞に作用

• 皮膚や粘膜にはα受容体のみ存在

• 体のどの部位にどんな受容体があるかはGOO.143-144を参照せよ

epinehrine relaxes the detrusor muscle of the bladder as a result of activation of β receptors and contracts the trigone and shincter muscles owing to its α agonist activity. This can result in hesitancy in trination and may contribute to retention of urine in the bladder. Activation of smooth muscle contractino in the prostate promotes urinary retention.(GOO.246)

排尿筋弛緩→β受容体。括約筋弛緩→α受容体

膀胱頚部から尿道にはα受容体が分布しており、尿道平滑筋の収縮に関与 (SP.818) (cf.プラゾシン)

シグナル伝達の経路 (GOO.238)

• 全て７回膜貫通Gタンパク質共役型受容体

• α₁：G_q：G_q-PCL-IP₃
• α₂：多様(アデニル酸シクラーゼの抑制、K⁺チャネルとの開口、Ca²⁺チャネルの閉鎖)
• β₁, β₂, β₃：G_s

「褐色細胞腫」

　　[★]

英

pheochromocytoma PC, phaeochromocytoma

同

クロム親和細胞腫 chromaffin cell tumor chromaffinoma

関

副腎外褐色細胞腫、傍神経節腫 paraganglioma。アドレナリン受容体

概念

• 副腎髄質や傍神経節などのクロム親和性細胞から発生する腫瘍。
• カテコールアミン分泌する

病型

• 臨床像：発作型・持続型
• 腫瘍発生様式：散発性、家族性(10%)　：　:*家族性発生のものはMEN2の可能性あり。
• 発生部位：副腎原発(90%)(片側性、両側性(10%))、副腎外発生(10%)
• 腫瘍の数：単発性、多発性(10%)
• 腫瘍の正常：良性、悪性(10%)

病因

10% disease

embfc　←　なんか適当な語呂にして

• extraadrenal：副腎外10%
• malignancy：悪性10%
• bilateral：両側10%
• familial：家族性10%
• child：小児10%

疫学

• 20-40歳

遺伝形式

• 常染色体優性遺伝

• シップル症候群 MEN 2A
• フォン・ヒッペル・リンドウ病
• フォン・レックリングハウゼン病 神経線維腫症1型

原因となる遺伝子

Location	Phenotype	Phenotype	Gene/Locus	Gene/Locus
		MIM number		MIM number
1p36.22	Pheochromocytoma	171300	KIF1B	605995
1p36.13	Pheochromocytoma	171300	SDHB	185470
2q11.2	{Pheochromocytoma, susceptibility to}	171300	TMEM127	613403
3p25.3	Pheochromocytoma	171300	VHL	608537
5p13.2	{Pheochromocytoma, modifier of}	171300	GDNF	600837
10q11.21	Pheochromocytoma	171300	RET	164761
11q23.1	Pheochromocytoma	171300	SDHD	602690
14q23.3	{Pheochromocytoma, susceptibility to}	171300	MAX	154950

病態生理

• 起立性低血圧：慢性的な血管収縮により体液が減少して生じやすくなる。また、慢性的なカテコラミン過剰により自律神経の血圧調節能力低下。

病理

• 悪性褐色細胞腫ではコハク酸脱水素酵素サブユニットB(SDHB)遺伝子に変異が存在するものがある。

症状

• カテコールアミンの過剰分泌による症状
• 高血圧、頭痛、発汗、動悸・頻脈、高血糖　→　5H
• 起立性低血圧、起立性めまい、蒼白、不安・神経過敏、体重減少

YN.D-69

HT,HM,HG,Hhidr,Head

高血圧

• α1作用により末梢血管収縮。
• β1作用によりレニン分泌

高血糖

• α2作用：インスリン分泌抑制
• β2作用：肝臓によるグリコーゲン分解

発汗

• 代謝亢進による体温上昇に対して発汗により体温の上昇を補償することがメカニズムと思われる。
• 甲状腺機能亢進症と同じメカニズムに基づく。さらに、脱共役蛋白質の活性化によるものと思う(成長ホルモン#)。

検査

• 血液検査：カテコラミン、クロモグラニンA
• 尿検査　：カテコラミン、クロモグラニンA、バニリルマンデル酸、メタネフリン、ノルメタネフリン
• 薬物負荷検査：

• フェントラミン(α1R blocker)
• クロニジン
• グルカゴン

• 画像検査

• MRI：病変はT2 high
• CT：出血・壊死部位は低吸収
• シンチ：副腎シンチグラム：131I-MIBGの取り込みを見る。

検査禁忌

• 副腎静脈造影、副腎静脈サンプリング　　←　　褐色細胞腫の場合に高血圧クリーゼの恐れ

治療

薬物療法と手術療法がある。

薬物療法

• αβ遮断薬

手術療法

• αブロッカー(プラゾシン)とβブロッカーを併用、あるいはαβ遮断薬(ラベタロール)を使用し血圧を安定させてから手術を行う。手術は静脈結紮を先に行いカテコラミンの体循環への流入を防ぐ。
• 腹腔鏡下副腎摘除術

禁忌となる薬物

• グルカゴン：以下のような目的でグルカゴンが用いられるが、褐色細胞腫の患者においては「カテコールアミンの遊離を刺激して、急激な血圧の上昇を招くおそれがあ」ため、禁忌

成長ホルモン分泌能検査、インスリノーマの診断、肝糖原検査、低血糖時の救急処置、消化管のX線および内視鏡検査の前処置

• β受容体遮断薬：α受容体遮断薬と併用することなしに単独で用いるのは禁忌。α受容体の血管収縮作用を相対的に増強させるため、逆に血圧が上昇してしまう危険がある。(QB.D-289)

参考

• 1. PHEOCHROMOCYTOMA - OMIM

http://omim.org/entry/171300

国試

• 104A044、101A022

「ドラッグチャレンジテスト」

　　[★]

英

drug challenge test, DCT

同

薬理学的疼痛機序判別試験

• 痛みの機序を検索し、除痛を行うための検査

試験薬剤	痛みの発生機序						試験が陽性の 場合に行う治療法
	交感神経の関与	中枢性	心因性	神経の異所性異常活動	NMDA受容体の関与	侵害受容性疼痛
チアミラール	-	●	●	-	-	-	ペントバルビタールカルシウム内服 脊髄・脳電気刺激療法
フェントラミン	●	-	-	-	-	-	交感神経節ブロック 局所静脈内交感神経ブロック
リドカイン	-	-	-	●	-	-	リド力イン点滴静注 メキシレチンの内服
ケタミン	-	●	-	-	●	-	デキストロメトルファンの内服 ケタミン持続点滴療法 脊髄・脳電気刺激療法
モルヒネ	-	-	-	-	-	●	リン酸コデイン、モルヒネの内服 知覚神経ブロック 消炎鎮痛薬の内服

「α受容体遮断薬」

　　[★]

英

α adrenergic receptor blocker α-adrenergic blocking agent, α-adrenoceptor blocking agent

同

αアドレナリン受容体遮断薬、α遮断薬 α-blocker, α-blockade

非選択的α受容体拮抗薬

• フェノキシベンザミン phenoxybenzamine
• フェントラミン phentolamine

選択的α₁受容体拮抗薬

• プラゾシン prazosin
• タムスロシン tamsulosin

選択的α₂受容体拮抗薬

• ヨヒンビン yohimbine

「フェノキシベンザミン」

　　[★]

英

phenoxybenzamine

化

塩酸フェノキシベンザミン phenoxybenzamine hydrochloride

商

Dibenzyline

• 交感神経拮抗薬

• α受容体拮抗薬

• 非競合的拮抗薬 (⇔競合的拮抗薬 フェントラミン)
• 使うことはまれ

• 適応：褐色細胞腫の高血圧、末梢循環障害、神経性膀胱機能不全
• 副作用：起立性低血圧

「フェントラミン・テスト」

　　[★] フェントラミンテスト

「フェント」

　　[★]

英

femto

関

フェムト

「ラミン」

　　[★]

英

lamin

関

核ラミン