サリドマイド

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thalidomide
サレド



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和文文献

  • PP-253 サリドマイド投与前後における発現遺伝子群の変化 : docetaxel耐性PC3細胞株を用いた基礎的検討(一般演題ポスター発表・討論,一般演題ポスター,第99回日本泌尿器科学会総会)
  • 平木 美穂,安本 博晃,椎名 浩昭,有地 直子,三井 要造,井上 圭太,小原 千明,平岡 毅郎,和気 功治,洲村 正裕,本田 聡,井川 幹夫
  • 日本泌尿器科學會雜誌 102(2), 445, 2011-03-20
  • NAID 110008612626
  • 症例報告 多発性骨髄腫に対するサリドマイド治療中に肺塞栓症を発症した血液透析症例
  • 鈴木 美貴,杉浦 秀和,秋山 健一 [他]
  • 日本透析医学会雑誌 44(9), 951-956, 2011-09
  • NAID 40019016214

関連リンク

サリドマイド(thalidomide)は、1957年にグリュネンタール社(西ドイツ)が開発・発売 した睡眠薬の名称である。サリドマイドは、睡眠薬として即効性があるなど優れた特長を 持っていたため、世界各国で販売(米国を除く)されていた。しかし、サリドマイドを妊婦が ...
サリドマイドは「安全な」睡眠薬として開発・販売されたが、妊娠初期の妊婦が用いた 場合に催奇形性があり、四肢の全部あるいは一部が短いなどの独特の奇形をもつ 新生児が多数生じた。日本においては、諸外国が回収した後も販売が続けられ、この約 半年の ...

関連画像

サリドマイド服薬との関連性を 5サリドマイドサリドマイド胎芽病写真1

添付文書

薬効分類名

  • 抗多発性骨髄腫剤

販売名

サレドカプセル50

組成

品名

  • サレドカプセル50

成分・含量

  • 1カプセル中 サリドマイドを50 mg含有

添加物

  • 無水乳糖、結晶セルロース、ポビドン、ステアリン酸、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
    カプセル本体には、ヒプロメロース、カラギーナン、塩化カリウム、酸化チタン、青色2号を含有

禁忌

* * *妊婦又は妊娠している可能性のある婦人(「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照) * *安全管理手順を遵守できない患者 * *本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者


効能または効果

  • 再発又は難治性の多発性骨髄腫
  • 本剤による治療は少なくとも1つの標準的な治療が無効又は治療後に再発した患者を対象とし、本剤以外の治療の実施についても慎重に検討した上で、本剤の投与を開始すること。
  • 通常、成人にはサリドマイドとして1日1回100mgを就寝前に経口投与する。なお、患者の状態により適宜増減するが、1日400mgを超えないこと。

* * *本剤の投与は1日1回100mgより開始し、効果不十分な場合には4週間間隔で100mgずつ漸増すること。 * *本剤を16週間を超えて投与した場合の有効性・安全性についてのデータは限られている。16週間を超えて本剤の投与を継続する場合には、投与を継続することのリスク・ベネフィットを考慮して、慎重に判断すること。 * *本剤の用量を調整する場合には、国内臨床試験で使用された下記の減量・休薬、中止基準を考慮すること。


慎重投与

* * *深部静脈血栓症のリスクを有する患者[本剤により症状が発現、増悪することがある。] * *HIVに感染している患者[本剤によりHIVウイルスが増加することがある。]


重大な副作用

1)催奇形性(サリドマイド胎芽病:「警告」の項参照)(頻度不明)

  • 本剤には催奇形性があるので、妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないこと。

2)深部静脈血栓症、肺塞栓症(5%未満)

  • 深部静脈血栓症、肺塞栓症が発現又は増悪することがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

3)脳梗塞(5%未満)

  • 脳梗塞があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

4)末梢神経障害(頻度不明)

  • 不可逆性の末梢神経障害があらわれることがあるので、観察を十分に行い、手足のしびれ、うずき、痛み、灼熱感等の症状が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

5)骨髄機能抑制(頻度不明)

  • 好中球減少、白血球減少、赤血球減少、血小板減少等があらわれることがあるため、定期的に検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には、減量、休薬又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

6)感染症(5%未満)

  • 肺炎等の重篤な感染症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

7)間質性肺炎(5%未満)

  • 間質性肺炎があらわれることがあるので、咳嗽、呼吸困難、発熱等の臨床症状を十分に観察し、異常が認められた場合には、胸部X線、胸部CT等の検査を実施すること。間質性肺炎が疑われた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

8)消化管穿孔(5%未満)

  • 致死的な消化管穿孔があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

9)虚血性心疾患(5%未満)

  • 虚血性心疾患があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

10)皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson症候群)、中毒性表皮壊死症(Lyell症候群)(頻度不明)

  • 皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson症候群)、中毒性表皮壊死症(Lyell症候群)があらわれることがあるので、観察を十分に行い、発熱、紅斑、そう痒感、眼充血、口内炎等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

11)嗜眠状態、傾眠、鎮静(頻度不明)

  • 嗜眠状態、傾眠、鎮静があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には、減量、休薬又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

12)痙攣(頻度不明)

  • 間代性痙攣、緊張性痙攣等の発作があらわれることがあるので、これらの症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

13)起立性低血圧(頻度不明)

  • 起立性低血圧があらわれることがあるので、めまい等の症状が認められた場合には減量、休薬又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

14)心不全、不整脈(5%未満)

  • 心不全(うっ血性心不全等)、不整脈、徐脈等があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

15)甲状腺機能低下症(頻度不明)

  • 甲状腺機能低下症があらわれることがあるため、定期的に検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

薬効薬理

* *In vivoとin vitro試験において、サリドマイドの以下の作用が報告されている。 * * *サリドマイドは、ウサギ角膜においてbFGFにより誘導される血管新生を抑制した17)。 * *サリドマイドは、LPS刺激したヒト単球からのTNF-α産生を抑制し18)、ヒト骨髄腫細胞等の腫瘍細胞とヒト骨髄ストローマ細胞との共培養により亢進するIL-6産生を抑制した19)。 * *サリドマイドは、多発性骨髄腫患者の末梢血中のナチュラルキラー細胞数を増加させた20)。また、T細胞受容体刺激後のIL-2およびIFN-γ産生を亢進させ、IL-2依存的にT細胞(特に細胞障害性T細胞)の増殖を促進させた21)。 * *サリドマイドは、ヒト骨髄腫細胞等の腫瘍細胞に対してアポトーシス誘導と細胞増殖抑制を示した22)


有効成分に関する理化学的知見

  • 白色〜淡黄色の結晶又は結晶性の粉末である。ジメチルスルホキシドに溶けやすく、アセトニトリルに溶けにくく、メタノールに極めて溶けにくく、水又はエタノール(99.5)にほとんど溶けない。


★リンクテーブル★
国試過去問104B048
リンク元多発性骨髄腫」「妊娠」「先天異常」「催奇形因子」「静脈血栓塞栓症
拡張検索サリドマイド胎芽病
関連記事イド

104B048」

  [★]

  • 60歳の女性。テレビのニュースを見て、35歳時の帝王切開分娩に伴う医原病を心配して来院した。
  • 確認すべき情報はどれか。2つ選べ。


[正答]


※国試ナビ4※ 104B047]←[国試_104]→[104B049

多発性骨髄腫」

  [★]

multiple myeloma, MM
形質細胞性骨髄腫plasma cell myelomaカーラー病 Kahler diseaseカーラー-ボゾーロ症候群 Kahler-Bozzolo syndrome
単クローン性免疫グロブリン血症
  • first aid step1 2006 p.219,296

概念

  • 免疫グロブリン産生細胞である形質細胞が腫瘍化し、骨髄を主体として増殖する疾患

病因

  • 腫瘍細胞の増殖と生存:形質細胞と骨髄間質細胞の産生するIL-6の作用による (APT.77)
  • 遺伝子、染色体:t(4;15), which jyxtaposes the IgH locus with fibroblast growth factor receptor 3(FGFR3) gene

疫学

  • 罹患率:10万人に対して約2人
  • 60歳以上の高齢者に多い。50-60歳でピーク

病変形成&病理

  • 骨融解:骨髄腫細胞がosteoclast-activating factor(OAF)を分泌することによる → punched out defect
  • 骨髄:異常形質細胞の増加

症候

  • 全身倦怠、貧血 ← 貧血による症状
  • 腰痛
  • (進行した例)
  • 病的骨折や骨融解(骨融解像)などの骨病変 →腰痛・背部痛、高カルシウム血症
  • 腎機能障害:蛋白尿
  • 易感染性

骨病変 (WCH.2561)

  • 骨病変は少なくとも70%の患者に見られ、精度の高い検査方法では殆どの患者で発病変が見いだされる。四肢が冒されるかもしれないが、もっとも頻度が高いのは脊柱である。動きや体重の加重により痛みが増悪するのが特徴である。
  • 椎体圧迫骨折や腫瘤により脊椎圧迫症状をきたしうる → 対麻痺、膀胱直腸症状

腰痛 (WCH.2561)

  • 5-10%の患者で背中痛を訴える。この痛みは動きと関連しており、咳、くしゃみ、体重の加重によって悪化する。患者は堅苦しく歩き、検査台やx線の台の乗り降りをするのが非常に困難である。

合併症

検査

血算

  • 赤血球:中程度の正球性赤血球貧血
  • ときに、白血球減少・血小板減少

血液生化学

  • 血清総蛋白量:増加
  • アルブミン:減少
  • γグロブリン(=免疫グロブリン)↑
  • 血清蛋白分画Mスパイク出現
  • 腫瘍化した形質細胞(骨髄腫細胞)がIgG、IgA、IgD、IgEを産生 (IgMを単クローン性に産生する場合は別の病名がつく。)
  • CRP:陰性

血液塗沫標本

  • 赤血球の連銭形成:M蛋白(γグロブリンは正に帯電。Mタンパクもおそらく正に帯電)
  • 骨髄腫細胞は稀 → 多数なら形質細胞性白血病

免疫グロブリン

骨髄検査

  • 細胞表面抗原
  • CD38(+), CD56(+), CD19(-)。(⇔正常な形質細胞:CD56(-), CD19(+)
  • 多発性骨髄腫においてCD56(+)は70%、CD56(-)は30%

骨髄穿刺

  • 異型性の形質細胞が有核細胞の10%以上認められ,細胞表面抗原検査にて単クローン性形質細胞と同定されることによりなされる。
  • 骨髄内で形質細胞が単クローン性に増加
→血清中に単クローン性免疫グロブリン↑(=M蛋白)
尿中に免疫グロブリンのL鎖(κ,λ鎖)出現
ベンス・ジョーンズタンパク質

血清蛋白電気泳動

  • ガンマグロブリン分画に急峻なピーク(M-peak)
[show details]

尿検査

単純X写真

  • 頭部:頭蓋骨の打ち抜き像 punched-out lesion
  • 腰部:脊椎の圧迫骨折
[show details]

骨シンチグラム

  • 陰性(骨形成反応がないため)

診断

診断基準(2003年)

  • Mタンパク + (高カルシウム血症 + 腎機能障害 + 貧血 + 骨病変) CRAB(calcium, renal insufficiency, anemia, bone lesion)

病期

参考3 YN.G-68
β2ミクログロブリン
(mg/L)
5.5 Stage III
  Stage II
3.5   Stage I
0
  0 3.5  
アルブミン(g/dL)
  • Stage I:アルブミン3.5g/dl以上、β2ミクログロブリン3.5mg/L未満
  • Stage II: Stage I ~ Stage III
  • Stage III: β2ミクログロブリン5.5以上
  • Stage別平均余命:I 62ヶ月、II 44ヶ月、III 29ヶ月

治療

(参考1)
  • 治療方針:初期治療、維持療法、再発・難反応期治療がある。
  • 初期治療:
  • 化学療法:MP療法と多剤併用療法があるが、後者は奏効率は高いが生存期間延長効果がないため、一般的にはMP療法を行う。化学療法のみで治癒は困難であり、プラトー(臓器障害を認めない状態が3ヶ月以上持続)に達した後に維持療法を行う。
  • 骨髄移植適応無し
  • 骨髄移植適応有り
  • 自己末梢血幹細胞移植
  • 維持療法:
  • インターフェロン:無事象生存期間、全生存期間の中央値はそれぞれ6ヶ月、7ヶ月の延長効果があったが、副作用を考慮し必ずしも推奨されない。
  • プレドニゾロン:50mg投与隔日投与でで有効性が認められたが、副作用の発現リスクが高くなるため日本ではあまり行われていない。
  • 再発・難反応例:
  • サリドマイド(認可??):単剤で30%、デキサメタゾンとの併用で40-50%、化学療法との併用では50-60%の奏効率が報告されている。
  • ボルテゾミブ(認可??):デキサメタゾンとの併用が推奨されている。副作用は末梢神経障害、血小板減少。
  • レナリドマイド(認可??):サリドマイド誘導体。サリドマイドに比べて効果は高く、末梢神経障害、消化器症状、神経症状、DVT等の副作用が軽い。
  • 支持療法
  • 骨病変:
  • 高カルシウム血症:
  • 口渇・意識障害など明らかな臨床症状:生理食塩水+ビスホスホネート点滴静注。ステロイドやカルシトニンを併用すると有効な場合もある。
  • 腎障害:M蛋白による尿細管の障害、高カルシウム血症、高尿酸血症、アミロイドーシス、尿路感染症、骨髄腫細胞浸潤などで腎障害をきたす。輸液、アシドーシス補正、電解質補正、血液透析。腎障害がある場合の化学療法には腎障害の少ないVAD療法()かデキサメタゾン大量療法が推奨される。
  • 過粘稠度症候群:
  • 血漿交換療法、ダブル濾過法、段階濾過法
  • アミロイドーシス:
  • 心臓、腎臓、消化管、舌等の臓器に沈着し、臓器障害をきたす。約30%の症例にみられるが、有償状は10%未満。予後を規定する心機能をモニターするため、心エコーでフォローする。アミロイドーシス自体に対する有効な治療はなく、原疾患の治療を早くすることが必要である。

参考

  • 1. 多発性骨髄腫の治療 - がん情報サービス
http://ganjoho.jp/public/cancer/data/myeloma_therapy.html
  • 2. [charged] 多発性骨髄腫の臨床的特徴、検査所見、および診断 - uptodate [1]
  • 3. [charged] 多発性骨髄腫における病期分類および予後研究 - uptodate [2]

国試



妊娠」

  [★]

pregnancy, gravidity, gestation
妊娠週数、妊娠期間、(妊娠週数・妊娠月数の推定)子宮#子宮の大きさtrimester妊婦
妊娠x週
x weeks of gestation

妊娠期間 (L.107)

  • 最終月経の開始から280日(40週)
  • 受精後266日(38週)

妊娠に伴う自覚、検査所見

QB必修
  • 尿検査による妊娠反応陽性:4週
  • つわり症状       :6週
  • 胎動の自覚       :18-20週

検査

超音波検査

  • 第5週で胎嚢がみとめられる。
QB必修
  • 妊娠4週:胎囊
  • 妊娠5週:胎児
  • 妊娠6週:胎児心拍
  • 妊娠10-12週:ドップラーによる胎児心拍

尿妊娠反応

  • 第5-8週で妊娠反応が陽性となる

妊娠による変化

G10M.38 NGY.293-303
  • 循環
  • 循環血液量増加 → 血漿量の増加が血球成分の増加より著しい → 血液希釈(赤血球数↓、Hb↓、Ht↓)
  • 白血球増加(5000~12000 /ul)。多核白血球優位に増加。
  • 凝固能:凝固系亢進、線溶系抑制
  • 血液凝固因子:第XI因子、第XIII因子を除き、血液凝固因子の濃度が上昇
  • 消化管
  • 胃:緊張度と運動性低下。食道括約筋圧低下、妊娠子宮による胃の変異により胃食道逆流が生じやすい(→麻酔管理では妊婦はfull stomach扱い)。
  • 呼吸器
  • 胸郭弛緩、横隔膜挙上、気道拡張(プロゲステロンによる気管平滑筋弛緩)
→[一回換気量]増加、[予備呼気量]減少、[残気量]減少 → 残気量が減少し、一回換気量が増加 → 分時換気量増加
  • 代謝:
  • 糖:
  • 食後血糖は上昇。空腹時血糖は低下する。また、食後に高インスリン血症が持続する。 (NGY.293)
  • 内分泌
  • FSH, LH:非妊娠時の基礎値
  • hCG:10週前後にピークとなり以降、減少。
  • PRL:妊娠末期に向かって増加

妊娠によるエネルギー付加量

NGY.324
  • 日本人成人女子の生活活動強度別の栄養所要量(kcal/day)
妊婦 +350
G10M.72
  • 付加エネルギー量(/day)
  • 妊娠初期:50kcal
  • 妊娠中期:250kcal
  • 妊娠末期:500kcal
  • 授乳中:450kcal

妊娠と服用薬

  • 妊婦は以下の機関に相談することを進める。
  • 妊娠と薬情報センター - 独立行政法人 国立成育医療研究センター
http://www.ncchd.go.jp/kusuri/index.html

服用薬の影響

  • 4週から7週末までは器官形成期であり、催奇形性が確認されているものはワルファリン(鼻奇形、骨形成不全)、メトトレキセート(種々の奇形)、抗てんかん薬(種々の奇形)がある。(参考1)
一般名または薬物群名 報告された催奇形性・胎児毒性
アミノグリコシド系抗菌薬 非可逆的第VIII脳神経障害、先天性聴力障害
アンギオテンシン変換酵素阻害薬
アンギオテンシン受容体拮抗薬
(中・後期)胎児腎障害・無尿・羊水過少、肺低形成、四肢拘縮、頭蓋変形
エトレチナート 催奇形性、皮下脂肪に蓄積されるため継続治療後は年単位で血中に残存
カルバマゼピン 催奇形性
サリドマイド 催奇形性:サリドマイド胎芽病(上肢・下肢形成不全、内臓奇形、他)
シクロホスファミド 催奇形性:中枢神経系、他
ダナゾール 催奇形性:女児外性器の男性化
テトラサイクリン系抗菌薬 (中・後期)歯牙の着色、エナメル質の形成不全
トリメタジオン 催奇形性:胎児トリメタジオン症候群
バルプロ酸ナトリウム 催奇形性:二分脊椎、胎児バルプロ酸症候群
非ステロイド性消炎鎮痛薬 (妊娠後期)動脈管収縮、胎児循環持続症、羊水過少新生児壊死性腸炎
ビタミンA 催奇形性
フェニトイン 催奇形性:胎児ヒダントイン症候群
フェノバルビタール 催奇形性:口唇裂・口蓋裂、他
ミソプロストール 催奇形性、メビウス症候群
子宮収縮・流早産
メソトレキセート 催奇形性:メソトレキセート胎芽病
ワルファリン 催奇形性:ワルファリン胎芽病、点状軟骨異栄養症、中枢神経系の先天異常

臨床関連

届出

  • 妊娠の届出:母子保健法:妊娠した者が市町村長に速やかに届ける。

参考

  • 1. 産婦人科 診療ガイドライン 産科編2008
[display]http://www.jsog.or.jp/activity/pdf/FUJ-FULL.pdf




先天異常」

  [★]

congenital anomaly, congenital abnormality
congenitalis anomalia
先天性異常
[[]]
[show details]




発生

  • 発生第3-8週(妊娠第5-11週)に器官原基形成(発生第3週に三胚葉性胚盤となり、第3週末に中枢神経の分化が始まり第8週までに主要な器官原基が確立される。

感受性の高い時期

妊娠区分 妊娠初期
胎齢     0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
妊娠週数 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
妊娠月数 第1月 第2月 第3月 第4月
  器官原基形成  

原因

NGY.512
  • 外因的因子
  • 感染因子
  • 物理的因子
  • X線:小頭症、二分脊椎、口蓋裂、四肢の異常
  • 高熱:無脳症
  • 化学的因子
  • 耐糖能異常合併妊娠:種々の奇形:心臓や神経管の異常
  • 内因的因子
  • 染色体異常
  • 遺伝子異常



催奇形因子」

  [★]

teratogen, teratogenic factor
催奇形性物質、催奇形物質奇形発生因子催奇形剤


L.138

催奇形因子 先天異常
感染因子 風疹 白内障,緑内障,心臓異常,聾,歯異常
サイトメガロウイルス 小頭症,盲目,精神発達遅滞,胎児死亡
単純ヘルペスウイルス 小眼球症,小頭症,網膜異形成
水痘ウイルス 肢低形成,精神発達遅滞,筋萎縮
HIV 小頭症,発育遅延
トキソプラズマ症 水頭症,大脳実質石灰化,小眼球症
梅毒 精神発達遅滞,聾
物理的因子 X線 小頭症,脊椎裂,口蓋裂,四肢の異常
高熱 無脳症
化学的因子 サリドマイド 四肢の異常,心臓異常
アミノプテリン 無脳症,水頭症,唇裂と口蓋裂
ジフェニルヒダントイン(フェニトイン) 胎児性ヒダントイン症候群:顔面異常,精神発達遅滞
バルプロ酸 神経管異常,心,頭蓋顔面,肢異常
トリメタジオン 口蓋裂,心臓異常,泌尿生殖器と骨格の異常
リチウム 心臓異常
アンフェタミン 唇裂と口蓋裂,心臓異常
ワルファリン 軟骨形成不全,小預症
ACE阻害薬 発育遅延,胎児死亡
コカイン 発育遅延,小頭症,行動異常,腹壁破裂
アルコール 胎児性アルコール症候群,短眼険裂,上顎骨発育不全,心臓,異常,精神発達遅滞
イソトレチノイン(ビタミンA) ビタミンA胚子病:小さい異常な形をした耳,下顎骨発育不全,口蓋裂,心臓異常
有機水銀 脳性麻痺類似の神経症状
発育遅延,神経学的障害
ホルモン 男性化ホルモン(工チステロン,ノル工チステロン) 女性生殖器男性化:陰唇の癒着,陰核肥大
ジエチルスチルベストロール(DES) 子宮,卵管,および腟上部の異常;腟癌;精巣異常
母親の糖尿病 さまざまな種類の異常;心臓と神経管の異常が最も一般的


静脈血栓塞栓症」

  [★]

venous thromboembolismVTE


静脈血栓塞栓症 WMM.529

静脈血栓症発症の原因

uptodate
  • 遺伝性血栓性素因
  • 後天性

<rad> http://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=HEME%2F59759&topicKey=PULM%2F1363&source=see_link&utdPopup=true <rad>


サリドマイド胎芽病」

  [★]

thalidomide embryopathy
アザラシ肢症 海豹肢症 phocomeliaビーデマン症候群 Wiedemann-Syndrom、ビーデマン・レンツ症候群 Wiedemann-Lenz Syndrom, Dysmelie Syndrom
サリドマイド



イド」

  [★]

id
エス




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