商品名
会社名
成分
薬効分類
薬効
【希少疾病用医薬品】
UpToDate Contents
全文を閲覧するには購読必要です。 To read the full text you will need to subscribe.
- 1. 腫瘍壊死因子α(TNF-α)阻害剤:副作用の概要tumor necrosis factor alpha inhibitors an overview of adverse effects [show details]
…monomers to form trimeric TNF-alpha, which then acts by binding to one of two types of receptors: TNFR1 or TNFR2 . TNFR1 and TNFR2 are also known as p55 and p75, respectively. The trimeric structure of the …
- 2. 自己免疫性リンパ増殖症候群(ALPS):疫学および病因autoimmune lymphoproliferative syndrome alps epidemiology and pathogenesis [show details]
…result in truncated or misfolded proteins that cause disease by interfering with assembly of the trimeric Fas complex at the cell surface. Approximately 15 to 20 percent of patients with ALPS have somatic…
- 3. 補体経路complement pathways [show details]
…then C7. The C7 protein confers lipophilicity and thereby membrane attachment capability to the trimeric complex. Upon insertion into the lipid bilayer, this complex acts as a high affinity membrane receptor…
- 4. 尿路感染症における細菌付着およびその他の病原因子bacterial adherence and other virulence factors for urinary tract infection [show details]
…of proteins, including AFA Other important adhesins include the AT (autotransporter) family of trimeric proteins . Two of these proteins are highly homologous to the E. coli K-12 antigen 43 (Ag43a). This…
- 5. バルトネラ属の基礎生物学basic biology of bartonella species [show details]
…endothelial cells and all can induce angiogenesis. Bartonella have outer membrane proteins, referred to as trimeric autotransporter adhesins, that play a central role in the adhesion to endothelial cells . Three…
Related Links
- トリーメク配合錠の主な効果と作用 ウイルス による 感染症 を治療するお薬です。 ヒト免疫不全ウイルス ( HIV )の増殖をおさえる働きがあります。 トリーメク配合錠の用途 HIV感染症 トリーメク配合錠の副作用
- 「トリーメク配合錠」の添付文書です 「トリーメク配合錠」の添付文書です 医師登録 ログイン 症状から調べる New 病気を調べる 薬を調べる 病院を探す ニュースを読む MEDLEY > 薬 > 処方薬一覧 > 病原生物に対する医薬品 化学療法剤 ...
- トリーメク 抗ウィルス化学療法剤 添付文書(トリーメク配合錠) ここから先は外部サイトへ移動します これからアクセスしようとしているウェブサイトの内容は、グラクソ・スミスクライン株式会社によって管理されているものでは ...
Japan Pharmaceutical Reference
薬効分類名
販売名
トリーメク配合錠
組成
成分・含量
- 1錠中にドルテグラビルナトリウム52.6mg(ドルテグラビルとして50mg)、アバカビル硫酸塩702mg(アバカビルとして600mg)、ラミブジン300mgを含有する。
添加物
- D-マンニトール、ステアリン酸マグネシウム、結晶セルロース、ポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、黒酸化鉄、三二酸化鉄、マクロゴール4000、ポリビニルアルコール(部分けん化物)、タルク、酸化チタン
禁忌
- 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者[特に、本剤の投与に際しては、アバカビル含有製剤(本剤、ザイアジェン錠又はエプジコム配合錠)の服用経験を必ず確認し、アバカビルによる過敏症の既往歴がある場合は、決して本剤を投与しないこと(「警告」、「重要な基本的注意」及び「副作用」の項参照)。]
- 重度の肝障害患者[アバカビルの血中濃度が上昇することにより、副作用が発現するおそれがある(「薬物動態」の項参照)。]
効能または効果
- 以下のいずれかのHIV感染症患者に使用すること。
- 抗HIV薬による治療経験のない患者
- インテグラーゼ阻害剤以外の抗HIV薬による治療でウイルス学的抑制が得られていない患者
- ウイルス学的抑制が得られている以下のいずれかの患者
- ドルテグラビル・アバカビル・ラミブジンの組み合わせにより治療中の患者
- 1.以外の患者で、ウイルス学的失敗の経験がなく、切り替え前6ヵ月間以上においてウイルス学的抑制が得られており、本剤の有効成分に対する耐性関連変異を持たず、本剤への切り替えが適切であると判断される抗HIV薬既治療患者
- インテグラーゼ阻害剤に耐性を有する患者に対して、本剤の使用は推奨されない(ドルテグラビル・アバカビル・ラミブジンの3成分で治療された経験はない)。
- 本剤による治療にあたっては、患者の治療歴及び可能な場合には薬剤耐性検査(遺伝子型解析あるいは表現型解析)を参考にすること(ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤による治療経験がある場合には、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤に対する耐性変異を有している可能性がある)。
- 通常、成人には1回1錠(ドルテグラビルとして50mg、アバカビルとして600mg及びラミブジンとして300mgを含有)を食事の有無にかかわらず1日1回経口投与する。
- 本剤による治療は、抗HIV療法に十分な経験を持つ医師のもとで開始すること。
- 本剤はドルテグラビル、アバカビル及びラミブジンの固定用量を含有する配合剤であるので、本剤に加えてドルテグラビル製剤(テビケイ錠)、アバカビル含有製剤(ザイアジェン錠、エプジコム配合錠)、又はラミブジン含有製剤(エピビル錠、コンビビル配合錠、エプジコム配合錠、ゼフィックス錠)を併用投与しないこと。ただし、本剤とエトラビリン(リトナビルでブーストしたプロテアーゼ阻害剤と併用投与しない場合)、エファビレンツ、ネビラピン、カルバマゼピン又はリファンピシンを併用する場合には、ドルテグラビルとして50mgを1日2回投与する必要があるので、ドルテグラビル製剤を本剤投与の約12時間後に投与すること。
慎重投与
- 膵炎を発症する可能性のある患者(膵炎の既往歴のある患者、膵炎を発症させることが知られている薬剤との併用療法を受けている患者)[膵炎を再発又は発症する可能性がある(「重要な基本的注意」及び「重大な副作用」の項参照)。]
- 軽度又は中等度の肝障害患者[アバカビルの血中濃度が上昇することにより、副作用が発現するおそれがある(「重要な基本的注意」及び「薬物動態」の項参照)。]
- B型又はC型肝炎ウイルス感染患者[肝機能の悪化(トランスアミナーゼ上昇又は増悪)のおそれがある(「重要な基本的注意」の項参照)。]
- 高齢者(「高齢者への投与」の項参照)
- 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人(「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照)
重大な副作用
過敏症(頻度不明)注):
- アバカビルの投与により発熱又は皮疹を伴う多臓器及び全身性の過敏症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、以下に示すような徴候又は症状があらわれた場合には、直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと(「重要な基本的注意」の項参照)。
皮膚
- 皮疹※(通常、斑状丘疹性皮疹又は蕁麻疹)、多形紅斑
消化器
呼吸器
- 呼吸困難※、咳※、咽頭痛、急性呼吸促迫症候群、呼吸不全
精神神経系
血液
肝臓
- 肝機能検査値異常※(AST(GOT)、ALT(GPT)等の上昇)、肝不全
筋骨格
- 筋痛※、筋変性(横紋筋融解、筋萎縮等)、関節痛、CK(CPK)上昇
泌尿器
眼
その他
- 発熱※、嗜眠※、けん怠感※、疲労感※、浮腫、リンパ節腫脹、血圧低下、粘膜障害、アナフィラキシー
- ※アバカビルによる過敏症発現患者のうち10%以上にみられた症状
薬剤性過敏症症候群(頻度不明)注):
- 薬剤性過敏症症候群があらわれることがある。初期症状として発疹、発熱がみられ、さらに肝機能障害、リンパ節腫脹、好酸球増多等を伴う遅延性の重篤な過敏症状があらわれることがあるので、観察を十分に行い、このような症状があらわれた場合には、直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。なお、投与中止後も発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること(「重要な基本的注意」の項参照)。
中毒性表皮壊死融解症(Toxic Epidermal Necrolysis:TEN)及び皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson症候群)、多形紅斑(頻度不明)注):
- 中毒性表皮壊死融解症、皮膚粘膜眼症候群、多形紅斑があらわれることがあるので、観察を十分に行い、発熱、眼充血、顔面の腫脹、口唇・口腔粘膜や陰部のびらん、皮膚や粘膜の水疱、紅斑、咽頭痛、そう痒、全身けん怠感等の異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと(「重要な基本的注意」の項参照)。
重篤な血液障害(1%未満)注):
- 赤芽球癆、汎血球減少、貧血、白血球減少、好中球減少、血小板減少等があらわれることがあるので、定期的に検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
膵炎(頻度不明)注):
- 膵炎があらわれることがあるので、定期的に検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
乳酸アシドーシス及び脂肪沈着による重度の肝腫大(脂肪肝)(頻度不明)注):
- 乳酸アシドーシス及び脂肪沈着による重度の肝腫大があらわれることがあるので、定期的に検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
横紋筋融解症(頻度不明)注):
- 横紋筋融解症があらわれることがあるので、定期的に検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
ニューロパチー(頻度不明)注)、錯乱状態(1%未満)注)、痙攣(頻度不明)注):
- ニューロパチー、錯乱状態、痙攣があらわれることがあるので、定期的に検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
心不全(1%未満)注):
- 心不全があらわれることがあるので、定期的に検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
肝機能障害(1%未満)、黄疸(頻度不明):
- AST、ALT、ビリルビンの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがあるので、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
薬効薬理
ドルテグラビルナトリウム
作用機序
- ドルテグラビルはレトロウイルスの複製に必要な酵素であるHIVインテグラーゼの活性部位と結合し、DNAへの組込みの際のHIV-DNA鎖のトランスファーを阻害することにより、HIVインテグラーゼを阻害する。
抗ウイルス作用(in vitro)
- HIV-1 BaL株及びHIV-1 NL432株に感染させた末梢血単核球では、ウイルス増殖に対するドルテグラビルの抗ウイルス活性の50%阻害濃度(IC50)は、それぞれ0.51nM、0.53nMであった。HIV-1 IIIB株に感染させたMT-4細胞にドルテグラビルを添加して4日又は5日培養した場合の抗ウイルス活性のIC50は、それぞれ0.71nM、2.1nMであった。また、精製したHIV-1インテグラーゼと前処置した基質DNAを用いたストランドトランスファー生化学アッセイフォーマットでは、抗ウイルス活性のIC50は、それぞれ2.7nM、12.6nMであった。
13種の臨床的に多様なサブタイプB分離株からのインテグラーゼ・コード領域を用いたウイルス・インテグラーゼ感染性分析法では、IC50は0.52nMであり、高い抗ウイルス活性を示した。またドルテグラビルは実験株に匹敵する抗ウイルス作用を示した。24種のHIV-1臨床分離株[グループM(サブタイプA、B、C、D、E、F、G)とグループO]と3種のHIV-2臨床分離株からなるパネル株に対する末梢血単核球分析試験では、HIV-1株のIC50は0.20nMであり、0.02〜2.14nMの範囲であった。一方、HIV-2株のIC50は0.18nMであり、0.09〜0.61nMの範囲であった。
薬剤耐性
- ラルテグラビル[Fold Change(FC)>81]に対する遺伝子型及び表現型の耐性を有する30種の臨床分離株について、Monogram Biosciences社のPhenoSense分析を用いてドルテグラビル(FC=1.5)に対する感受性を調べた。G140S+Q148H分離株では、ドルテグラビルのFC値は3.75であり、G140S+Q148R分離株では13.3、T97A+Y143R分離株では1.05、N155H分離株では1.37であった。ラルテグラビルの投与経験のある患者から分離した705種のラルテグラビル耐性株について、Monogram Biosciences社のPhenoSense分析を用いて、ドルテグラビルに対する感受性を調べた。ドルテグラビルは、705種の臨床分離株の93.9%に対してFCが10未満であった。
抗HIV薬による治療経験があり、かつHIVインテグラーゼ阻害剤の投与経験のない患者を対象としたSAILING試験(ドルテグラビル投与群354例)において、投与48週後にウイルス学的な治療失敗例の17例中4例でHIVインテグラーゼ阻害剤に耐性が認められた。これら4例中2例に特有のR263Kインテグラーゼ変異が認められ、FCの最大値は1.93であった。もう1例には、多型のV151V/Iインテグラーゼ変異が認められFCの最大値は0.92であり、残り1例には試験前からインテグラーゼ変異の存在が認められており、既にインテグラーゼ阻害剤の投与経験があるか、又はインテグラーゼ耐性ウイルスに感染したものと推定された。
HIVインテグラーゼ阻害剤に耐性を有する患者を対象としたVIKING-3試験では、投与24週後までに183例中36例でウイルス学的な治療失敗が認められた。このうち31例については、試験開始時及びウイルス学的な治療失敗時の両時点で解析用耐性データがあり、31例中16例(52%)で投与に伴う変異が認められた。確認された治療下での変異又は混合変異はL74L/M(1例)、E92Q(2例)、T97A(8例)、E138K/A(7例)、G140S(2例)、Y143H(1例)、S147G(1例)、Q148H/K/R(4例)、N155H(1例)及びE157E/Q(1例)であった。また、治療下で変異の出現が認められた16例中14例において、試験開始時又はそれ以前からQ148の変異を有していた。
アバカビル硫酸塩
作用機序49)〜51)
- アバカビルは細胞内で細胞性酵素によって活性代謝物のカルボビル三リン酸に変換される。カルボビル三リン酸は天然基質dGTPと競合し、ウイルスDNAに取り込まれることによって、HIV-1逆転写酵素(RT)の活性を阻害する。取り込まれたヌクレオシド誘導体には3'-OH基が存在しないため、DNA鎖の伸長に不可欠な5'-3'ホスホジエステル結合の形成が阻害され、ウイルスのDNA複製が停止する。
抗ウイルス作用11),50),52)
- アバカビルのHIV-1に対するIC50値はHIV-1 IIIBに対して3.7〜5.8μM、臨床分離株に対して0.26±0.18μM(8例)、HIV-1 BaLに対して0.07〜1.0μMであった。また、HIV-2に対するIC50値はHIV-2(Zy)に対して4.1μM、HIV-2 LAV-2に対して7.5μMであった。In vitroでヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬(NRTI)のジダノシン、エムトリシタビン、ラミブジン、サニルブジン、テノホビル、ザルシタビン及びジドブジン、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬(NNRTI)のネビラピン、及びプロテアーゼ阻害薬(PI)のアンプレナビルとの相加または相乗作用が認められた。また、ヒト末梢血単核球から活性化リンパ球を除いた場合に、より強い抗HIV作用を示したことから、アバカビルは静止細胞でより強く抗ウイルス作用を示すものと考えられる。
薬剤耐性11),51)
- アバカビルに対して低感受性のHIV-1分離株がin vitro及びアバカビル投与患者から分離されており、いずれも逆転写酵素にM184V、K65R、L74V及びY115Fの変異が確認された。これらの変異を2種以上含むことにより、アバカビル感受性は1/10に低下した。臨床分離株ではM184V及びL74Vの変異が頻回に観察された。
交差耐性51)
- アバカビルによる逆転写酵素変異を2種以上組み込んだHIV-1株のうち数種は、in vitroでラミブジン、ジダノシン及びザルシタビンに対して交差耐性を示し、一方、ジドブジン及びサニルブジンには感受性を示した。
アバカビルとHIVプロテアーゼ阻害剤とは標的酵素が異なることから、両者間に交差耐性が発生する可能性は低く、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤も逆転写酵素の結合部位が異なることから、交差耐性が発生する可能性は低いものと考えられる。
ラミブジン
作用機序53)〜55)
- ラミブジンは細胞内でリン酸化され、HIVを感染させた細胞内での半減期が約12時間の5'-三リン酸化体に変換される53)。ラミブジン5'-三リン酸化体はHIVの逆転写酵素によりウイルスDNA鎖に取り込まれ、DNA鎖の伸長を停止することによりHIVの複製を阻害する54)。また、ラミブジン5'-三リン酸化体はHIVの逆転写酵素を競合的に阻害する54)。一方、in vitroで、ヒト末梢血リンパ球、リンパ球系・単球−マクロファージ系の株化細胞55)及び種々のヒト骨髄前駆細胞に対するラミブジンの細胞毒性は弱かった。
抗ウイルス作用55)
- in vitroでのラミブジンのHIV-1(RF、GB8、U455及びIIIB)に対するIC50値は670nM以下、HIV-2 RODに対するIC50値は40nMであった55)。in vitroでアバカビル、ジダノシン、ネビラピン、ザルシタビン及びジドブジンとの相加または相乗作用が認められた。また、ラミブジンは単独で、ジドブジン耐性臨床分離株の平均p24抗原量を薬物無処置群に比べ66〜80%低下させた。
薬剤耐性56)〜61)
- ラミブジンを含む抗HIV薬で治療を受けたHIV-1感染患者で発現するラミブジン耐性HIV-1には、ウイルス逆転写酵素の活性部位に近い184番目のアミノ酸のメチオニンからバリンへの変異(M184V)がみられる56)。このM184V変異の結果、ウイルスのラミブジンに対する感受性は著明に低下し56),57)、in vitroでのウイルスの複製能力は低下する58)。in vitroで、ジドブジン耐性ウイルスはジドブジン及びラミブジンの投与によりラミブジンに対して耐性を獲得すると、ジドブジンに対して感受性は回復する。また、抗HIV薬の治療経験のない患者にジドブジン及びラミブジンを併用することにより、ジドブジン耐性ウイルスの出現が遅延する59)。さらに、抗HIV薬(ラミブジンを含む)の多剤併用療法はM184V変異ウイルスを有する患者と同様、抗HIV薬の治療経験のない患者においても有効性が確認されている60),61)。
交差耐性57),59),62)〜64)
- ジドブジン及びサニルブジンは、ラミブジン耐性HIV-1に対し抗ウイルス活性を維持する57),59),62)。アバカビルはM184V変異のみが認められているウイルスに対しては、抗ウイルス活性を維持する63)。また、ジダノシン及びザルシタビンは、M184V変異ウイルスに対して感受性が低下するという報告があるが、これらの感受性の低下と臨床効果の関係は明らかにされていない64)。
有効成分に関する理化学的知見
一般名
- ドルテグラビルナトリウム(Dolutegravir Sodium)
化学名
- Monosodium(4R,12aS)-9-{[(2,4-difluorophenyl)methyl]carbamoyl}-4-methyl-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a-hexahydro-2H-pyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazin-7-olate
分子式
分子量
性状
- 白色〜淡黄白色の粉末。水に溶けにくく、エタノール(99.5)にほとんど溶けない。
融点
分配係数
一般名
- アバカビル硫酸塩(Abacavir Sulfate)
化学名
- (-)-{(1S,4R)-4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)purin-9-yl]cyclopenta-2-enyl}methanol hemisulfate
分子式
分子量
性状
- 白色〜微黄白色の粉末である。トリフルオロ酢酸に溶けやすく、水にやや溶けやすく、メタノール及びエタノール(95)に溶けにくい。0.1mol/L塩酸試液及び希水酸化ナトリウム試液に溶ける。
融点
分配係数(log P)
- 1.20(pH7.1〜7.3、1-オクタノール/水)
一般名
化学名
- (-)-1-[(2R,5S)-2-hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5-yl]cytosine
分子式
分子量
性状
- 白色〜微黄白色の結晶性の粉末である。ジメチルスルホキシドに溶けやすく、水にやや溶けやすく、メタノール又はエタノール(99.5)にやや溶けにくく、ジエチルエーテルにほとんど溶けない。
融点
分配係数
★リンクテーブル★
[★]
- 英
- compound、combination、mixture、compound
- 関
- 化合物、組み合わせ、混合、混合物、コンパウンド、複方、併用、化合、合併、コンビネーション、組合せ
[★]
- 英
- bird、avian
- 関
- 鳥類