トラディアンス配合

商品名

• トラディアンス配合

会社名

• 日本ベーリンガーインゲルハイム

成分

• エンパグリフロジン/リナグリプチン

薬効分類

• 選択的SGLT2阻害薬／胆汁排泄型選択的DPP-4阻害薬配合剤−2型糖尿病治療剤−

薬効

• 2型糖尿病（ただし、エンパグリフロジン及びリナグリプチンの併用による治療が適切と判断される場合に限る。）を効能・効果とする新医療用配合剤

UpToDate Contents

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• 1. 骨転移の機序mechanisms of bone metastases [show details]
  …Studies suggest that osteocytes are the major source of RANKL production in bone and produce 10-fold higher levels of RANKL than do osteoblasts . RANKL binds to RANK, a member of the tumor necrosis factor …
• 2. 骨格の正常な発達および骨形成ならびに骨吸収の調節normal skeletal development and regulation of bone formation and resorption [show details]
  …fusion of mononuclear precursors of the monocyte/macrophage lineage . The receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand (RANKL) and the macrophage colony-stimulating factor (M-CSF) are two cytokines …
• 3. 骨粗鬆症に対するデノスマブdenosumab for osteoporosis [show details]
  …osteoclastogenesis, receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand (RANKL) functions within the immune system. Therefore, an important issue with denosumab is whether its inhibition of RANKL has potential …
• 4. 骨の巨大細胞腫瘍giant cell tumor of bone [show details]
  …interaction of RANKL (a member of the tumor necrosis factor [TNF] ligand family, also known as osteoclast differentiation factor [ODF] or TNF-related activation-induced cytokine [TRANCE, MIM 60264]) with …
• 5. 悪性腫瘍の高カルシウム血症：発症機序hypercalcemia of malignancy mechanisms [show details]
  …nuclear factor kappa-B (RANK) ligand (RANKL) in bone. RANKL contributes to the development of hypercalcemia by binding to RANK on the surface of osteoclast precursors. The RANKL/RANK interaction results …

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日本ベーリンガーインゲルハイムのDPP-4阻害薬とSGLT2阻害薬の配合剤「トラディアンス」（エンパグリフロジン／リナグリプチン）の医療機関向け情報。 ホーム 製品情報 サポート情報 search 検索 menu search 製品情報 サポート情報 ...

• 2型糖尿病治療剤「トラディアンス®配合錠AP/BP」発売のお ...

トラディアンス ® 配合錠AP、トラディアンス ® 配合錠BP ＜一般名＞ エンパグリフロジン、リナグリプチン ＜効能・効果＞ 2型糖尿病 ただし、エンパグリフロジン及びリナグリプチンの併用による治療が適切と判断される場合に限る。

• トラディアンス配合錠APの基本情報（薬効分類・副作用・添付 ...

トラディアンス配合錠AP（一般名：エンパグリフロジン・リナグリプチン配合剤錠）の薬効分類・副作用・添付文書・薬価などを掲載しています

Japan Pharmaceutical Reference

薬効分類名

• 選択的SGLT2阻害薬/胆汁排泄型選択的DPP-4阻害薬配合剤
  −2型糖尿病治療剤−

販売名

トラディアンス配合錠AP

組成

成分・含量

• 1錠中エンパグリフロジン10mg、リナグリプチン5mg

添加物

• D-マンニトール、部分アルファー化デンプン、トウモロコシデンプン、コポリビドン、クロスポビドン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、酸化チタン、マクロゴール6000EP、黄色三二酸化鉄

禁忌

• 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
• 重症ケトーシス、糖尿病性昏睡又は前昏睡、1型糖尿病の患者
  ［輸液及びインスリンによる速やかな高血糖の是正が必須となるので本剤の投与は適さない。］
• 重症感染症、手術前後、重篤な外傷のある患者
  ［インスリン注射による血糖管理が望まれるので本剤の投与は適さない。］

効能または効果

• 2型糖尿病
  ただし、エンパグリフロジン及びリナグリプチンの併用による治療が適切と判断される場合に限る。

• 本剤を2型糖尿病治療の第一選択薬として用いないこと。
• トラディアンス配合錠AP（エンパグリフロジン/リナグリプチンとして10mg/5mg）については、原則として以下の場合に使用を検討すること。
• -既にエンパグリフロジン10mg及びリナグリプチン5mgを併用し状態が安定している場合
• -エンパグリフロジン10mgの単剤治療により効果不十分な場合
• -リナグリプチン5mgの単剤治療により効果不十分な場合
• トラディアンス配合錠BP（エンパグリフロジン/リナグリプチンとして25mg/5mg）については、原則として以下の場合に使用を検討すること。なお、特にエンパグリフロジン10mg及びリナグリプチン5mgの治療により効果不十分な場合に投与する際は、経過を十分に観察すること。
• -既にエンパグリフロジン25mg及びリナグリプチン5mgを併用し状態が安定している場合
• -エンパグリフロジン10mg及びリナグリプチン5mgの治療により効果不十分な場合
• -エンパグリフロジン25mgの単剤治療により効果不十分な場合
• 本剤は2型糖尿病と診断された患者に対してのみ使用し、1型糖尿病の患者には投与をしないこと。
• 高度腎機能障害患者又は透析中の末期腎不全患者では本剤の成分であるエンパグリフロジンの効果が期待できないため、投与しないこと。
  ［「重要な基本的注意6.」、「薬物動態」の項参照］
• 中等度腎機能障害患者では本剤の成分であるエンパグリフロジンの効果が十分に得られない可能性があるので投与の必要性を慎重に判断すること。
  ［「重要な基本的注意6.」、「薬物動態」の項参照］
• 本剤投与中において、本剤の投与がエンパグリフロジン及びリナグリプチンの各単剤の併用よりも適切であるか慎重に判断すること。

• 通常、成人には1日1回1錠（エンパグリフロジン/リナグリプチンとして10mg/5mg又は25mg/5mg）を朝食前又は朝食後に経口投与する。

慎重投与

• 次に掲げる患者又は状態
  ［低血糖を起こすおそれがある。］
• 脳下垂体機能不全又は副腎機能不全
• 栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量の不足又は衰弱状態
• 激しい筋肉運動
• 過度のアルコール摂取者
• 他の糖尿病用薬（特に、スルホニルウレア剤又はインスリン製剤）を投与中の患者
  ［併用により低血糖を起こすおそれがある。（「重要な基本的注意1.」、「相互作用」及び「重大な副作用」の項参照）］
• 脱水を起こしやすい患者（血糖コントロールが極めて不良の患者、高齢者、利尿剤併用患者等）
  ［本剤の成分であるエンパグリフロジンの利尿作用により脱水を起こすおそれがある。（「重要な基本的注意8.」、「相互作用」、「重大な副作用」及び「高齢者への投与」の項参照）］
• 尿路感染、性器感染のある患者
  ［症状を悪化させるおそれがある。（「重要な基本的注意7.」の項参照）］
• 高度肝機能障害患者
  ［使用経験がなく安全性が確立していない。（「薬物動態」の項参照）］
• 中等度腎機能障害患者
  ［「重要な基本的注意6.及び8.」、「薬物動態」の項参照］
• 腹部手術の既往又は腸閉塞の既往のある患者
  ［腸閉塞を起こすおそれがある。（「重大な副作用」の項参照）］

重大な副作用

低血糖（0.5％）

• 他の糖尿病用薬（特にスルホニルウレア剤又はインスリン製剤）との併用で低血糖があらわれることがある。なお、他のDPP-4阻害剤で、スルホニルウレア剤との併用で重篤な低血糖があらわれ、意識消失を来す例も報告されている。また、他の糖尿病用薬と併用しない場合でも低血糖が報告されている。低血糖症状が認められた場合には、糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと。
  ［「慎重投与2.」、「重要な基本的注意1.」、「相互作用」、「臨床成績」の項参照］

脱水（頻度不明）

• 脱水があらわれることがあるので、適度な水分補給を行うよう指導し、観察を十分に行うこと。口渇、多尿、頻尿、血圧低下等の症状があらわれ脱水が疑われる場合には、休薬や補液等の適切な処置を行うこと。脱水に引き続き脳梗塞を含む血栓・塞栓症等を発現した例が報告されているので、十分注意すること。
  ［「慎重投与3.」、「重要な基本的注意8.」、「相互作用」、「その他の副作用」、「高齢者への投与」の項参照］

ケトアシドーシス（頻度不明）

• ケトアシドーシス（糖尿病性ケトアシドーシスを含む）があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
  ［「重要な基本的注意9.」の項参照］

腎盂腎炎（頻度不明）、敗血症（頻度不明）

• 腎盂腎炎があらわれ、敗血症（敗血症性ショックを含む）に至ることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
  ［「重要な基本的注意7.」の項参照］

腸閉塞（頻度不明）

• 腸閉塞があらわれることがあるので、観察を十分に行い、高度の便秘、腹部膨満、持続する腹痛、嘔吐等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
  ［「慎重投与7.」の項参照］

肝機能障害（0.2％）

• AST（GOT）、ALT（GPT）の上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

類天疱瘡（頻度不明）

• 類天疱瘡があらわれることがあるので、水疱、びらん等があらわれた場合には、皮膚科医と相談し、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

間質性肺炎（頻度不明）

• 間質性肺炎があらわれることがあるので、咳嗽、呼吸困難、発熱、肺音の異常（捻髪音）等が認められた場合には、速やかに胸部X線、胸部CT、血清マーカー等の検査を実施すること。間質性肺炎が疑われた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

急性膵炎（頻度不明）

• 急性膵炎があらわれることがあるので、観察を十分に行い、持続的な激しい腹痛、嘔吐等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
  ［「重要な基本的注意10.」の項参照］

薬効薬理

エンパグリフロジン

• 腎臓で濾過されたグルコースは近位尿細管に存在するヒトナトリウム-グルコース共役輸送担体2（SGLT2）によってほぼ完全に再吸収され、わずかではあるがSGLT1によっても再吸収される^54）。エンパグリフロジンはSGLT2選択的な競合阻害剤で、腎臓によるグルコースの再吸収を阻害することにより尿中グルコース排泄量を増加させ、血糖を低下させる^55）。

リナグリプチン

• リナグリプチンはジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）の競合的かつ可逆的な選択的阻害剤である。DPP-4は膜結合型プロテアーゼで、腎臓、肝臓、腸、リンパ球及び血管内皮細胞など多くの組織に広く発現しており、インクレチンと呼ばれるグルカゴン様ペプチド1（GLP-1）とグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（GIP）を分解し、不活性化する。リナグリプチンはDPP-4の活性を阻害することで、GLP-1とGIPレベルを上昇させ、これらインクレチンによる強力なグルコース依存性インスリン分泌刺激作用により、インスリン分泌が促進される^56）。さらに、GLP-1の作用によりグルカゴン放出も抑制される。この作用により食後の血糖コントロールを改善する。

エンパグリフロジンとリナグリプチンの併用時の血糖低下作用

• Zucker糖尿病肥満（ZDF）ラットを用いた経口糖負荷試験において、エンパグリフロジンとリナグリプチンの単回併用投与により、いずれか単剤を投与した時に比べて血漿グルコース濃度上昇が抑制された^57）。

SGLT2阻害作用

• In vitro試験で、エンパグリフロジンはSGLT2を選択的に阻害し（IC₅₀：1.3nM）、ヒトSGLT1（IC₅₀：6278nM）と比較して約5000倍の選択性を示した^58）。

尿中グルコース排泄促進作用

• 糖尿病モデル動物（db/dbマウス及びZDFラット）において、エンパグリフロジンは単回経口投与により尿中グルコース排泄量（投与後7時間）を増加させた^55）。
  日本人2型糖尿病患者にエンパグリフロジン1mg、5mg、10mg、25mg又はプラセボを1日1回4週間反復経口投与した。エンパグリフロジンはプラセボに比べ投与28日目の投与24時間後までの累積尿中グルコース排泄量を増加させた^59）。

血糖低下作用

• 糖尿病モデル動物（db/dbマウス及びZDFラット）において、エンパグリフロジンは単回経口投与により血糖低下作用を示した^55）。さらに、ZDFラットにおいて、エンパグリフロジンは1日1回5週間反復経口投与により、投与22日目（摂食下）及び投与37日目（絶食下）の血中グルコース濃度並びにHbA1cを低下させた^60）。
  日本人2型糖尿病患者にプラセボ、エンパグリフロジン10mg又は25mgを1日1回24週間反復経口投与した。エンパグリフロジンはプラセボに比べHbA1cを低下させた^61）。

DPP-4阻害作用

• リナグリプチンは、in vitroにおいて、ヒトDPP-4（血漿、Caco-2細胞由来）の活性を選択的に阻害する（IC₅₀値：1〜3.6nM）^62）。リナグリプチンの血漿中のDPP-4活性に対する阻害作用（80％以上）は、その薬物動態特性により、24時間持続する^22）。

耐糖能及び糖代謝改善作用

• リナグリプチンは正常動物において、GLP-1とインスリンの分泌を増大し、グルコース負荷試験による血糖値上昇を有意に抑制した^62）。さらに、2型糖尿病を示す数種の糖尿病モデル動物（db/dbマウス、肥満Zucker Fattyラット、ZDFラット）においても、グルコース負荷試験による血糖値上昇を有意に抑制した^62）。重度のインスリン抵抗性を持つdb/dbマウスにおいて、HbA1cを有意に低下させた^63）。
  日本人の2型糖尿病患者において、リナグリプチンは血中GLP-1濃度を増加させ、血糖値を低下させた^64）。

有効成分に関する理化学的知見

分子式

• C₂₅H₂₈N₈O₂

分子量

• 472.54

性状

• 白色〜帯黄白色の粉末である。エタノール（99.5）にやや溶けにくく、水に極めて溶けにくい。

融点

• 202〜209℃

分配係数

• logD=0.4（pH7.4）

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