ビラフトビ

商品名

ビラフトビ

会社名

小野薬品工業

成分

• エンコラフェニブ

薬効分類

抗悪

薬効

BRAF 遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫を効能・効果とする新有効成分含有医薬品 【希少疾病用医薬品】

UpToDate Contents

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• 1. 転移性黒色腫（メラノーマ）の分子標的療法molecularly targeted therapy for metastatic melanoma [show details]
  …the results of the phase I study , the combination of encorafenib, a BRAF inhibitor, plus binimetinib, an MEK inhibitor, was compared with encorafenib alone and single-agent vemurafenib in the phase III …
• 2. 抗腫瘍療法関連肺毒性：分子標的剤pulmonary toxicity associated with antineoplastic therapy molecularly targeted agents [show details]
  …granulomatous reaction. Drug discontinuation led to favorable outcomes in these rare reports . Encorafenib is an orally active BRAF inhibitor (V600E or V600K) approved for use in combination with binimetinib …
• 3. アントラサイクリン系以外の抗がん剤の心毒性cardiotoxicity of non anthracycline cancer chemotherapy agents [show details]
  …increase from baseline – Withhold encorafenib until the QTcF is ≤500 msec, then resume at a reduced dose. If there is more than one recurrence, permanently discontinue encorafenib. QTcF >500 msec, and >60 msec …
• 4. 手術不能な転移性大腸癌に対する全身化学療法：治療に関する推奨systemic chemotherapy for nonoperable metastatic colorectal cancer treatment recommendations [show details]
  …cetuximab plus encorafenib, with or without binimetinib, rather than cetuximab plus irinotecan . Based on results from the BEACON trial, for most patients, we prefer doublet therapy with encorafenib plus cetuximab …
• 5. 癌治療に用いる分子標的薬やそれ以外の生物学的製剤により皮膚に生じる有害事象cutaneous adverse events of molecularly targeted therapy and other biologic agents used for cancer therapy [show details]
  …and cSCC occur less frequently in patients treated with the combination of encorafenib plus binimetinib compared with encorafenib or vemurafenib as monotherapy. In a randomized phase III trial including …

Japanese Journal

• 平成31年1月承認分

• 新薬紹介委員会
• ファルマシア 55(6), 560-563, 2019
• 本稿では既に「承認薬の一覧」に掲載された新有効成分含有医薬品など新規性の高い医薬品について，各販売会社から提供していただいた情報を一般名，市販製剤名，販売会社名，有効成分または本質および化学構造，効能・効果を一覧として掲載しています．<br>今回は，55巻3号「承認薬の一覧」に掲載した当該医薬品について，表解しています．<br>なお，「新薬のプロフィル」欄においても詳解しま …
• NAID 130007657556

• 平成31年1月承認分

• 新薬紹介委員会
• ファルマシア 55(3), 242-242, 2019
• 本稿では厚生労働省が新たに承認した新有効成分含有など新規性の高い医薬品について，資料として掲載します．表1は，当該医薬品について販売名，申請会社名，薬効分類を一覧としました．<br>本稿は，厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課より各都道府県薬務主管課あてに通知される"新医薬品として承認された医薬品について"等を基に作成しています．今回は，平成31年1月8日付分の情報より引用掲載し …
• NAID 130007605731

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• ビラフトビ・メクトビ作用機序 | ビラフトビ・メクトビ | ONO ...

ビラフトビ（一般名：エンコラフェニブ）とメクトビ（一般名：ビニメチニブ）の作用機序を解説しています。 ビラフトビは、ヒト変異型BRAF V600のキナーゼ活性を阻害し 2） 、メクトビは、ヒトMEK1及びMEK2の活性化並びにキナーゼ活性を阻害します 3）。

• 医療用医薬品 : ビラフトビ - KEGG

この情報は KEGG データベースにより提供されています。 日米の医薬品添付文書はこちらから検索することができます。 販売名 欧文商標名 製造会社 YJコード 薬価 規制区分 ビラフトビカプセル50mg BRAFTOVI Capsules 小野薬品工業

• ビラフトビ 安全性・適正使用情報 | ビラフトビ・メクトビ | ONO ...

ビラフトビの適正使用ガイド、副作用情報、全例調査など、安全性・適正使用情報をご覧いただけます。 医薬品リスク管理計画（RMP）における安全性検討事項（2019年12月20日） 添付文書（2019年07月22日）

Japan Pharmaceutical Reference

薬効分類名

• −抗悪性腫瘍剤−
• BRAF阻害剤

販売名

ビラフトビカプセル50mg

組成

成分・含量（1カプセル中）

• エンコラフェニブ 50mg

添加物

• コポリビドン、ポリオキシエチレン（160）ポリオキシプロピレン（30）グリコール、結晶セルロース、コハク酸、クロスポビドン、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム
  カプセルにゼラチン、酸化チタン、黒酸化鉄、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄を含有する。

剤形

• 硬カプセル剤

禁忌

• 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

効能または効果

• BRAF遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫

• 十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、BRAF遺伝子変異が確認された患者に投与すること。検査にあたっては、承認された体外診断薬を用いること。
• 「臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。
• 本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。

• ビニメチニブとの併用において、通常、成人にはエンコラフェニブとして450mgを1日1回経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。
• 本剤投与により副作用が発現した場合には、下記の基準を参考に、本剤を休薬、減量又は中止すること。
• 本剤単独投与時の忍容性を検討した臨床試験では、1日1回450mg投与は本剤の最大耐用量を上回る可能性が示唆されている。ビニメチニブを休薬又は中止した場合には、本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。（「臨床成績」の項参照）
• 肝機能障害のある患者では、本剤の血中濃度が上昇するとの報告があるため、本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。（「慎重投与」、「薬物動態」の項参照）

減量レベル^※1：通常投与量

• 投与量：450mg1日1回

減量レベル^※1：1段階減量

• 投与量：300mg1日1回

減量レベル^※1：2段階減量

• 投与量：200mg1日1回

減量レベル^※1：3段階減量

• 投与量：投与中止
• ※1：減量を要した副作用がGrade 1以下に回復し、他に合併する副作用がない場合には、減量時と逆の段階を経て増量可能

副作用：網膜疾患、ぶどう膜炎

• 程度^※2：Grade 2
  処置：Grade 1以下に回復するまで休薬。再開する場合、同量又は1段階減量して投与。

副作用：網膜疾患、ぶどう膜炎

• 程度^※2：Grade 3
  処置：Grade 2以下に回復するまで休薬。再開する場合、1段階減量して投与。Grade 3が継続する場合、投与中止。

副作用：網膜疾患、ぶどう膜炎

• 程度^※2：Grade 4
  処置：投与中止。

副作用：網膜静脈閉塞

• 程度^※2：Grade 1以上
  処置：投与中止。

副作用：眼障害（上記以外）

• 程度^※2：Grade 3
  処置：Grade 1以下に回復するまで休薬。28日以内で回復し再開する場合、1段階減量して投与。28日以内で回復しない場合、投与中止。

副作用：眼障害（上記以外）

• 程度^※2：Grade 4
  処置：投与中止。

副作用：AST増加、ALT増加

• 程度^※2：Grade 2（血清ビリルビン上昇を伴わない場合）
  処置：14日を超えて継続する場合、Grade 1以下に回復するまで休薬。再開する場合、同量で投与。ただし、再発した場合、休薬し回復後に1段階減量して投与。

副作用：AST増加、ALT増加

• 程度^※2：Grade 2（血清ビリルビン上昇を伴う場合）
  処置：Grade 1以下に回復するまで休薬。7日以内で回復し再開する場合、1段階減量して投与。7日以内で回復しない場合、投与中止。

副作用：AST増加、ALT増加

• 程度^※2：Grade 3（血清ビリルビン上昇を伴わない場合）
  処置：Grade 1以下に回復するまで休薬。14日以内で回復し再開する場合、同量で投与。14日超で回復し再開する場合、1段階減量して投与。

副作用：AST増加、ALT増加

• 程度^※2：Grade 3（血清ビリルビン上昇を伴う場合）及びGrade 4
  処置：投与中止。

副作用：血清CK上昇

• 程度^※2：Grade 3-4（血清クレアチニン上昇を伴う場合）
  処置：Grade 1以下に回復するまで休薬。28日以内で回復し再開する場合、1段階減量して投与。28日以内で回復しない場合、投与中止。

副作用：心電図QT延長

• 程度^※2：500msを超えるQTc値が認められ、かつ投与前からの変化が60ms以下の場合
  処置：QTc値が500msを下回るまで休薬。再開する場合、1段階減量して再開すること。ただし、再発した場合、投与中止。

副作用：心電図QT延長

• 程度^※2：500msを超えるQTc値が認められ、かつ投与前からの変化が60msを超える場合
  処置：投与中止。

副作用：皮膚炎

• 程度^※2：Grade 2
  処置：症状が継続又は悪化する場合、Grade 1以下に回復するまで休薬。再開する場合、同量で投与。

副作用：皮膚炎

• 程度^※2：Grade 3
  処置：Grade 1以下に回復するまで休薬。再開する場合、同量で投与。ただし、再発した場合、休薬し回復後に1段階減量して投与。

副作用：皮膚炎

• 程度^※2：Grade 4
  処置：投与中止。

副作用：手掌・足底発赤知覚不全症候群

• 程度^※2：Grade 2
  処置：14日を超えて継続する場合、Grade 1以下に回復するまで休薬。再開する場合、同量で投与。ただし、再発した場合、休薬し回復後に1段階減量して投与することを考慮。

副作用：手掌・足底発赤知覚不全症候群

• 程度^※2：Grade 3
  処置：Grade 1以下に回復するまで休薬。再開する場合、1段階減量して投与。
  ただし、再発を繰り返す場合、1段階減量して投与又は投与中止することも考慮。

副作用：上記以外の副作用

• 程度^※2：Grade 2
  処置：Grade 2が継続する場合、休薬又は減量を考慮。

副作用：上記以外の副作用

• 程度^※2：Grade 3
  処置：Grade 1以下に回復するまで休薬を考慮。28日以内で回復し再開する場合、1段階減量して投与することを考慮。

副作用：上記以外の副作用

• 程度^※2：Grade 4
  処置：投与中止。
• ※2：Grade はNCI-CTCAE ver4.03に準じる。

慎重投与

• 肝機能障害のある患者〔本剤の血中濃度が増加する可能性がある。〕（「用法・用量に関連する使用上の注意」、「薬物動態」の項参照）
• 心疾患又はその既往歴のある患者〔症状が悪化するおそれがある。〕（「重要な基本的注意」、「重大な副作用」の項参照）

重大な副作用

皮膚悪性腫瘍

• 基底細胞癌（0.5%）、ケラトアカントーマ（1.0%）等の皮膚悪性腫瘍があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。

眼障害

• 網膜障害（18.8%）、ぶどう膜炎（4.2%）等の眼障害があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には減量、休薬又は投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

心機能障害

• 左室機能不全（1.0%）、駆出率減少（5.2%）等の心機能障害があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には減量、休薬又は投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

肝機能障害

• AST（GOT）（6.3%）、ALT（GPT）（8.3%）、γ-GTP（12.5%）、ビリルビン（1.0%）等の上昇を伴う肝機能障害があらわれることがあるので、異常が認められた場合には減量、休薬又は投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

横紋筋融解症

• 横紋筋融解症（0.5%）があらわれることがあるので、筋肉痛、脱力感、CK（CPK）上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇等に十分注意し、異常が認められた場合には減量、休薬又は投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

高血圧、高血圧クリーゼ

• 高血圧（6.3%）があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、適切な処置を行うこと。また、高血圧クリーゼ（0.5%）があらわれることがあるので、血圧の推移等に十分注意して投与すること。高血圧クリーゼが認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

出血

• 消化管出血（2.1%）等の出血があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には減量、休薬又は投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

手掌・足底発赤知覚不全症候群

• 手掌・足底発赤知覚不全症候群（6.8%）があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、減量、休薬又は投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

薬効薬理

作用機序

• エンコラフェニブは、ヒトBRAF V600Eのキナーゼ活性を阻害した。²⁰⁾また、エンコラフェニブは、BRAF V600E変異を有するヒト悪性黒色腫由来A375細胞株において、MAPK経路のシグナル伝達分子（MEK及びERK）のリン酸化を阻害した。^21,22）

In vitro

• エンコラフェニブは、A375細胞株の増殖を抑制した。^23）また、エンコラフェニブとMEK阻害剤であるビニメチニブとの併用により、各薬剤単独と比較して、BRAF V600E変異を有するヒト悪性黒色腫由来細胞株（A375、COLO 800等）及びBRAF V600K変異を有するヒト悪性黒色腫由来IGR-1細胞株に対する増殖抑制作用が増強した。^24）

In vivo

• エンコラフェニブは、A375細胞株を皮下移植したヌードマウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した。^25）また、エンコラフェニブとビニメチニブとの併用により、各薬剤単独と比較して、BRAF V600E変異を有するヒト悪性黒色腫患者由来HMEX1906腫瘍組織片を皮下移植したヌードマウスにおける腫瘍増殖抑制作用が増強した。^26）

有効成分に関する理化学的知見

一般名

• エンコラフェニブ（Encorafenib）

化学名

• Methyl N-{(2S)-1-[(4-{3-[5-chloro-2-fluoro-3-(methanesulfonamido)phenyl]-1-(propan-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl}pyrimidin-2-yl)amino]propan-2-yl}carbamate

分子式

• C₂₂H₂₇ClFN₇O₄S

分子量

• 540.01

性状

• 本品は白色〜ほとんど白色の粉末であり、エタノール（99.5）に溶けにくく、水にほとんど溶けない。

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