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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2015/09/19 21:21:21」(JST)

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デラマニド（Delamanid、商品名：デルティバ、開発コード：OPC-67683）は多剤耐性肺結核の治療に用いられる化合物である。結核菌のミコール酸合成を阻害し、菌の細胞壁を不安定化させる^[1]^[2]^[3]。感受性を有する既存の抗結核薬3剤以上に上乗せして用いる必要が有る^[4]。

副作用

添付文書に記載されている重大な副作用はQT延長症候群（5％以上）^[5]^[4]である。投与開始前及び投与中は定期的に心電図検査等を行う必要が有る^[4]。

相互作用

デラマニドは肝臓のCYP3A4で代謝されるので、CYP3A4を誘導（増加）する医薬品はデラマニドの作用を減弱し得る^[5]。

開発の経緯

第II相臨床試験では、デラマニドは標準治療薬であるエタンブトール、イソニアジド、ピラジナミド、リファンピシン、アミノグリコシド系抗生物質、キノロン系抗菌剤と併用された。患者の治癒率（喀痰中結核菌の消失率）はデラマニドを用いた患者群で有意に高かった^[3]^[6]。

欧州医薬品庁（EMA）の医薬品委員会（CHMP）は2013年7月に一旦デラマニドの承認勧告を見送った^[7]が、2013年11月、治療効果の持続性を裏付ける臨床試験の追加解析並びに用法・用量の最適化に関する新規臨床試験の実施を条件に^[8]、一転して制限付きで販売承認勧告し^[9]、2014年4月にEMAが最終承認した^[10]。EMAは臨床試験データが投与の便益が危険を上回っている事を示しているが、長期投与時の有効性について更なるデータが必要であると考えている^[11]。デラマニドは成人の多剤耐性結核患者で抵抗性又は不忍容性の問題で他の治療選択肢が無い場合に使用出来る。

日本では2014年7月に承認された^[12]。日本結核病学会治療委員会はこれを受けてデラマニドの使用ガイドラインを発表した^[13]。

参考資料

^ Matsumoto, M.; Hashizume, H.; Tomishige, T.; Kawasaki, M.; Tsubouchi, H.; Sasaki, H.; Shimokawa, Y.; Komatsu, M. (2006). "OPC-67683, a Nitro-Dihydro-Imidazooxazole Derivative with Promising Action against Tuberculosis in Vitro and in Mice". PLoS Medicine 3 (11): e466. doi:10.1371/journal.pmed.0030466. PMC 1664607. PMID 17132069.
^ Skripconoka, V.; Danilovits, M.; Pehme, L.; Tomson, T.; Skenders, G.; Kummik, T.; Cirule, A.; Leimane, V.; Kurve, A.; Levina, K.; Geiter, L. J.; Manissero, D.; Wells, C. D. (2012). "Delamanid Improves Outcomes and Reduces Mortality for Multidrug-Resistant Tuberculosis". European Respiratory Journal 41 (6): 1393–1400. doi:10.1183/09031936.00125812. PMC 3669462. PMID 23018916.
^ ^a ^b H. Spreitzer (18 February 2013). "Neue Wirkstoffe – Bedaquilin（英語版） und Delamanid". Österreichische Apothekerzeitung (in German) (4/2013): 22.
^ ^a ^b ^c “デルティバ錠50mg 添付文書” (2015年3月). 2015年8月30日閲覧。
^ ^a ^b Pharmazeutische Zeitung: Delamanid: Neuer Wirkstoff gegen multiresistente TB, 9 May 2014. （ドイツ語）
^ Gler, M. T.; Skripconoka, V.; Sanchez-Garavito, E.; Xiao, H.; Cabrera-Rivero, J. L.; Vargas-Vasquez, D. E.; Gao, M.; Awad, M.; Park, S. K.; Shim, T. S.; Suh, G. Y.; Danilovits, M.; Ogata, H.; Kurve, A.; Chang, J.; Suzuki, K.; Tupasi, T.; Koh, W. J.; Seaworth, B.; Geiter, L. J.; Wells, C. D. (2012). "Delamanid for Multidrug-Resistant Pulmonary Tuberculosis". New England Journal of Medicine 366 (23): 2151–2160. doi:10.1056/NEJMoa1112433. PMID 22670901.
^ “大塚製薬の新規抗結核薬「デラマニド」、欧州で承認勧告得られず”. ロイター通信 (2013年7月27日). 2015年8月30日閲覧。
^ “多剤耐性結核の治療薬として開発中の「デラマニド」欧州医薬品委員会が販売承認を推奨”. 大塚製薬 (2013年11月25日). 2015年8月30日閲覧。
^ “欧州当局による新抗結核薬「デラマニド」承認について”. 国境なき医師団 (2013年11月23日). 2015年8月30日閲覧。
^ “An Activist’s Guide to Delamanid (Deltyba)”. Treatment Action Group (2014年9月). 2015年8月31日閲覧。
^ Drug Discovery & Development. EMA Recommends Two New Tuberculosis Treatments. November 22, 2013.
^ “40年ぶりの抗結核薬の新薬「デルティバ®」日本初の多剤耐性肺結核の適応で承認取得”. 大塚製薬 (2014年7月4日). 2015年8月31日閲覧。
^ “デラマニドの使用について”. 日本結核病学会 (2014年7月). 2015年8月31日閲覧。

UpToDate Contents

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1. 薬剤耐性結核の診断、治療、および予防 diagnosis treatment and prevention of drug resistant tuberculosis
2. 広範囲薬剤耐性結核の疫学 epidemiology of extensively drug resistant tuberculosis

Japanese Journal

第89回総会教育講演新規抗結核薬「デラマニド」とその使用について

結核 89(12), 837-840, 2014-12
NAID 40020298852

デラマニドの使用について

結核 89(7), 679-682, 2014-07
NAID 40020154983

Related Pictures

デルティバ（デラマニド）の作用機序【肺結核】 - 新薬情報抗結核薬デラマニドのさらなる低価格化を――南アでの価格レボクインはクラミジア・淋病に有効？その副作用と結核：国境なき医師団（MSF）が日本の大手製薬企業に結核治療 ISS支援システム（OAK ISS）の操作説明｜大塚製薬デルティバ（デラマニド）の作用機序：抗結核薬

Japan Pharmaceutical Reference

薬効分類名

結核化学療法剤

販売名

デルティバ錠50mg

組成

有効成分

1錠中デラマニド50mg

添加物

乳糖水和物、結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロースカルシウム、ヒプロメロースフタル酸エステル、軽質無水ケイ酸、ポビドン、トコフェロール、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、マクロゴール6000、酸化チタン、タルク、黄色三二酸化鉄

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人（「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照）

効能または効果

適応菌種

本剤に感性の結核菌

適応症

多剤耐性肺結核

本剤の投与によりQT延長があらわれるおそれがあるので、QT延長のある患者、あるいはQT延長を起こしやすい患者等への投与については、リスクとベネフィットを考慮して本剤投与の適応を慎重に判断すること。（「慎重投与」の項参照）

通常、成人にはデラマニドとして1回100mgを1日2回朝、夕に食後経口投与する。

本剤の使用にあたっては、耐性菌の発現を防ぐため、原則として他の抗結核薬及び本剤に対する感受性（耐性）を確認し、感受性を有する既存の抗結核薬3剤以上に本剤を上乗せして併用すること。
臨床試験において継続して6箇月を超える使用経験はないため、本剤を長期に使用する場合は、リスクとベネフィットを考慮して投与の継続を慎重に判断すること。
空腹時に本剤を投与した場合、食後投与と比較してC_max及びAUCの低下が認められることから、空腹時投与を避けること。（〔薬物動態〕の項参照）

慎重投与

QT延長のある患者（先天性QT延長症候群等）［QT延長が悪化するおそれがある。］（「重要な基本的注意」の項及び「副作用　重大な副作用　QT延長」の項参照）
QT延長を起こしやすい下記の患者［QT延長があらわれるおそれがある。］（「重要な基本的注意」の項及び「副作用　重大な副作用　QT延長」の項参照）

著明な徐脈のある患者
電解質異常のある患者（低カリウム血症、低マグネシウム血症、低カルシウム血症）
心疾患のある患者

QT延長を起こすことが知られている薬剤を服用している患者［QT延長があらわれるおそれがある。］（「重要な基本的注意」の項、「相互作用」の項及び「副作用　重大な副作用　QT延長」の項参照）
肝機能障害のある患者［未変化体及び代謝物の血漿中濃度が上昇し、QT延長等の副作用が発現するおそれがある。］
低アルブミン血症の患者［QT延長があらわれるおそれがある。］（「重要な基本的注意」の項及び「副作用　重大な副作用　QT延長」の項参照）
高齢者（「高齢者への投与」の項参照）

重大な副作用

QT延長（5％以上）

QT延長があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。（「慎重投与」の項及び「重要な基本的注意」の項参照）

薬効薬理

薬理作用

抗菌作用^17〜21）

多剤耐性結核菌、超多剤耐性結核菌を含む結核菌群に抗菌活性を示し、細胞内結核菌及び嫌気条件下の休眠型結核菌に対しても抗菌活性を示した。

治療効果^17）

マウス慢性結核症モデルにおいて、経口投与による肺内生菌数の用量相関的な減少が認められ、治療効果を示した。また、免疫応答及び免疫不全マウス結核症モデルにおいても、同程度の治療効果を示した。

既存抗結核薬との併用効果^22,23）

マウス及びモルモット慢性結核症モデルにおいて、既存の抗結核薬との併用投与による治療期間の短縮が認められた。また、モルモット慢性結核症モデルにおいて、嫌気環境の結核菌に対して治療効果を示した。

作用機序^17）

結核菌特有のミコール酸の生合成を阻害する。

耐性^17,24,25）

結核菌が有する補酵素F420関連遺伝子の変異により耐性が獲得される。In vitro試験において、デラマニドの自然耐性菌出現頻度はリファンピシンよりも高く、イソニアジドと同等であった。しかし、他の抗結核薬との交叉耐性は認められていない。

有効成分に関する理化学的知見

一般名

デラマニド〔Delamanid （JAN）〕

化学名

(2R)-2-Methyl-6-nitro-2-[(4-{4-[4-(trifluoromethoxy)phenoxy]piperidin-1-yl}phenoxy)methyl]-2, 3-dihydroimidazo[2, 1-b]oxazole

分子式

C₂₅H₂₅F₃N₄O₆

分子量

534.48

性　状

白色〜微黄色の結晶又は結晶性の粉末である。N, N-ジメチルアセトアミドに溶けやすく、テトラヒドロフランにやや溶けやすく、アセトニトリルにやや溶けにくく、メタノールに溶けにくく、エタノール（99.5）に極めて溶けにくく、水にほとんど溶けない。

融　点

約195℃（分解）

★リンクテーブル★

リンク元	「デルティバ」
関連記事	「ラマ」

「デルティバ」

デラマニド
IUPAC命名法による物質名
	(2R)-2-Methyl-6-nitro-2-[(4-{4-[4-(trifluoromethoxy)phenoxy]-1-piperidinyl}phenoxy)methyl]-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]oxazole
臨床データ
商品名	Deltyba
AHFS/Drugs.com	International Drug Names
法的規制	℞ Prescription only;
薬物動態的データ
代謝	CYP3A4
半減期	38 hrs
識別
CAS番号	681492-22-8
ATCコード	J04AK06
PubChem	CID 6480466
ChemSpider	4981055
ChEMBL	CHEMBL218650
別名	OPC-67683
化学的データ
化学式	C25H25F3N4O6
分子量	534.48 g/mol
	SMILES FC(F)(F)Oc5ccc(OC4CCN(c3ccc(OC[C@@]2(Oc1nc(cn1C2)[N+]([O-])=O)C)cc3)CC4)cc5;
	InChI InChI=1S/C25H25F3N4O6/c1-24(15-31-14-22(32(33)34)29-23(31)38-24)16-35-18-4-2-17(3-5-18)30-12-10-20(11-13-30)36-19-6-8-21(9-7-19)37-25(26,27)28/h2-9,14,20H,10-13,15-16H2,1H3/t24-/m1/s1; Key:XDAOLTSRNUSPPH-XMMPIXPASA-N ;

　　[★]

会社名

大塚

成分

デラマニド

薬効分類

抗結核剤

薬効

多剤耐性肺結核

「ラマ」

　　[★]

英: llama
関: 新世界ラクダ類

[1] Matsumoto, M.; Hashizume, H.; Tomishige, T.; Kawasaki, M.; Tsubouchi, H.; Sasaki, H.; Shimokawa, Y.; Komatsu, M. (2006). "OPC-67683, a Nitro-Dihydro-Imidazooxazole Derivative with Promising Action against Tuberculosis in Vitro and in Mice". PLoS Medicine 3 (11): e466. doi:10.1371/journal.pmed.0030466. PMC 1664607. PMID 17132069.

[2] Skripconoka, V.; Danilovits, M.; Pehme, L.; Tomson, T.; Skenders, G.; Kummik, T.; Cirule, A.; Leimane, V.; Kurve, A.; Levina, K.; Geiter, L. J.; Manissero, D.; Wells, C. D. (2012). "Delamanid Improves Outcomes and Reduces Mortality for Multidrug-Resistant Tuberculosis". European Respiratory Journal 41 (6): 1393–1400. doi:10.1183/09031936.00125812. PMC 3669462. PMID 23018916.

[Spreitzer-3] H. Spreitzer (18 February 2013). "Neue Wirkstoffe – Bedaquilin（英語版） und Delamanid". Österreichische Apothekerzeitung (in German) (4/2013): 22.

[pi-4] “デルティバ錠50mg 添付文書” (2015年3月). 2015年8月30日閲覧。

[PZ-5] Pharmazeutische Zeitung: Delamanid: Neuer Wirkstoff gegen multiresistente TB, 9 May 2014. （ドイツ語）

[6] Gler, M. T.; Skripconoka, V.; Sanchez-Garavito, E.; Xiao, H.; Cabrera-Rivero, J. L.; Vargas-Vasquez, D. E.; Gao, M.; Awad, M.; Park, S. K.; Shim, T. S.; Suh, G. Y.; Danilovits, M.; Ogata, H.; Kurve, A.; Chang, J.; Suzuki, K.; Tupasi, T.; Koh, W. J.; Seaworth, B.; Geiter, L. J.; Wells, C. D. (2012). "Delamanid for Multidrug-Resistant Pulmonary Tuberculosis". New England Journal of Medicine 366 (23): 2151–2160. doi:10.1056/NEJMoa1112433. PMID 22670901.

[7] “大塚製薬の新規抗結核薬「デラマニド」、欧州で承認勧告得られず”. ロイター通信 (2013年7月27日). 2015年8月30日閲覧。

[8] “多剤耐性結核の治療薬として開発中の「デラマニド」欧州医薬品委員会が販売承認を推奨”. 大塚製薬 (2013年11月25日). 2015年8月30日閲覧。

[9] “欧州当局による新抗結核薬「デラマニド」承認について”. 国境なき医師団 (2013年11月23日). 2015年8月30日閲覧。

[10] “An Activist’s Guide to Delamanid (Deltyba)”. Treatment Action Group (2014年9月). 2015年8月31日閲覧。

[11] Drug Discovery & Development. EMA Recommends Two New Tuberculosis Treatments. November 22, 2013.

[12] “40年ぶりの抗結核薬の新薬「デルティバ®」日本初の多剤耐性肺結核の適応で承認取得”. 大塚製薬 (2014年7月4日). 2015年8月31日閲覧。

[13] “デラマニドの使用について”. 日本結核病学会 (2014年7月). 2015年8月31日閲覧。

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