アトーゼット配合

商品名

• アト－ゼット配合

会社名

• MSD

成分

• エゼチミブ/アトルバスタチンカルシウム水和物

薬効分類

• 小腸コレステロールトランスポーター阻害剤／HMG-CoA還元酵素阻害剤配合剤

薬効

• 高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症を効能・効果とする新医療用配合剤

UpToDate Contents

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Japanese Journal

• 新薬の紹介 脂質異常症治療薬 コレステロール吸収阻害剤/HMG-CoA還元酵素阻害剤 エゼチミブ/アトルバスタチンカルシウム水和物配合錠(アトーゼット配合錠LD/HD)

• 宍戸 元子
• 日本病院薬剤師会雑誌 = Journal of Japanese Society of Hospital Pharmacists 54(4), 448-450, 2018-04
• NAID 40021532982

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• アトーゼット配合錠LD - 基本情報(用法用量、効能・効果 ...

アトーゼット配合錠LDの主な効果と作用 高 コレステロール 血症を治療するお薬です。 小腸からのコレステロールの吸収をおさえるとともに、コレステロールの生合成に関与する 酵素 の働きをおさえ、血液中のコレステロールの量を減らす働きがあります。

• 【アトーゼット配合錠LD・HD】って？効果効能・副作用を紹介 ...

はじめにアトーゼット配合錠は、高コレステロール血症や家族性高コレステロール血症に用いられる薬です。有効成分は、エゼチミブとアトルバスタチンカルシウム水和物で、すでにゼチーア・リピトールとして販売されています。

• アトーゼット配合錠LD、HD添付文書 - JAPIC

品 名 アトーゼット配合錠LD・HD 制作日 MC 2019.02.15 E 本コード 校 作業者印 AC 仮コード 0363V0214210 初校 原田 色 調 アカ トラップ 角度 ryuj3 APP.TB スミ －1－ 2019年3月改訂（第5版） 2018年10月改訂 ※※ ※ 貯法： 遮光、気密

Japan Pharmaceutical Reference

薬効分類名

• 小腸コレステロールトランスポーター阻害剤／HMG-CoA還元酵素阻害剤配合剤

販売名

アトーゼット配合錠LD

組成

有効成分の名称

• エゼチミブ／日本薬局方　アトルバスタチンカルシウム水和物

含量

• 10mg/10.8mg（アトルバスタチンとして10mg）

添加物

• 乳糖水和物、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリソルベート80、沈降炭酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、ヒプロメロース、マクロゴール6000、酸化チタン、タルク

効能または効果

• 高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症
• 本剤を高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症の治療の第一選択薬として用いないこと。
• 適用の前に十分な検査を実施し、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症であることを確認した上で本剤の適用を考慮すること。
• ホモ接合体性家族性高コレステロール血症については、LDLアフェレーシス等の非薬物療法の補助として、あるいはそれらの治療法が実施不能な場合に本剤の適用を考慮すること。

• 通常、成人には1日1回1錠（エゼチミブ／アトルバスタチンとして10mg/10mg又は10mg/20mg）を食後に経口投与する。
• 以下のエゼチミブとアトルバスタチンカルシウム水和物の用法・用量を踏まえ、患者毎に本剤の適用を考慮すること。

エゼチミブ

• 通常、成人にはエゼチミブとして1回10mgを1日1回食後経口投与する。なお、年齢、症状により適宜減量する。

・高コレステロール血症

• 通常、成人にはアトルバスタチンとして10mgを1日1回経口投与する。
  なお、年齢、症状により適宜増減するが、重症の場合は1日20mgまで増量できる。

・家族性高コレステロール血症

• 通常、成人にはアトルバスタチンとして10mgを1日1回経口投与する。
  なお、年齢、症状により適宜増減するが、重症の場合は1日40mgまで増量できる。

• 原則として、エゼチミブ10mg及びアトルバスタチンとして10mgを併用している場合、あるいはアトルバスタチンとして10mgを使用し効果不十分な場合に、本剤LD（エゼチミブ／アトルバスタチンとして10mg/10mg）の適用を検討すること。
• 原則として、エゼチミブ10mg及びアトルバスタチンとして20mgを併用している場合、あるいはアトルバスタチンとして20mg又はエゼチミブ／アトルバスタチンとして10mg/10mgを使用し効果不十分な場合に、本剤HD（エゼチミブ／アトルバスタチンとして10mg/20mg）の適用を検討すること。

慎重投与

• 肝障害又はその既往歴のある患者、アルコール中毒の患者〔エゼチミブでは肝機能障害の程度に応じて血漿中薬物濃度の上昇が認められた。（「薬物動態」の項参照）アトルバスタチンは主に肝臓において作用し代謝されるので、肝障害を悪化させるおそれがある。また、アトルバスタチンではアルコール中毒の患者は、横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある。〕
• 腎障害又はその既往歴のある患者〔アトルバスタチンでは横紋筋融解症の報告例の多くが腎機能障害を有する患者であり、また、横紋筋融解症に伴って急激な腎機能の悪化が認められている。〕
• フィブラート系薬剤（ベザフィブラート等）、免疫抑制剤（シクロスポリン等）、ニコチン酸製剤（ニセリトロール等）、アゾール系抗真菌薬（イトラコナゾール等）、エリスロマイシンを投与中の患者〔エゼチミブとシクロスポリンの併用により、エゼチミブ及びシクロスポリンの血中濃度の上昇が認められている。また、一般にHMG-CoA還元酵素阻害剤とこれらの薬剤との相互作用により横紋筋融解症があらわれやすい。（「相互作用」の項参照）〕
• 糖尿病患者〔エゼチミブでは空腹時血糖の上昇及びアトルバスタチンでは糖尿病の悪化が報告されている。〕
• 甲状腺機能低下症の患者、遺伝性の筋疾患（筋ジストロフィー等）又はその家族歴のある患者、薬剤性の筋障害の既往歴のある患者〔アトルバスタチンでは横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある。〕
• 高齢者〔「高齢者への投与」の項参照〕

重大な副作用

過敏症

（頻度不明）

• アナフィラキシー、血管神経性浮腫、発疹を含む過敏症状があらわれたとの報告があるので、このような症状があらわれた場合には投与を中止すること。

中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、多形紅斑

（頻度不明）

• 中毒性表皮壊死融解症、皮膚粘膜眼症候群、多形紅斑等の水疱性発疹があらわれたとの報告があるので、このような症状があらわれた場合には投与を中止すること。

横紋筋融解症、ミオパチー

（頻度不明）

• 筋肉痛、脱力感、CK（CPK）上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれ、急性腎障害等の重篤な腎障害があらわれることがあるので、観察を十分に行い、このような症状があらわれた場合には直ちに投与を中止すること。また、ミオパチーがあらわれることがあるので、広範な筋肉痛、筋肉圧痛や著明なCK（CPK）の上昇があらわれた場合には投与を中止すること。

免疫介在性壊死性ミオパチー

（頻度不明）

• 免疫介在性壊死性ミオパチーがあらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

劇症肝炎、肝炎、肝機能障害、黄疸

（頻度不明）

• 定期的に検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し適切な処置を行うこと。

無顆粒球症、汎血球減少症、血小板減少症

（頻度不明）

• 無顆粒球症、汎血球減少症、血小板減少症があらわれることがあるので、定期的に検査を行うなど十分な観察を行い、異常が認められた場合には投与を中止し適切な処置を行うこと。

高血糖、糖尿病

（頻度不明）

• 高血糖、糖尿病があらわれることがあるので、口渇、頻尿、全身倦怠感等の症状の発現に注意するとともに、定期的に検査を行うなど十分な観察を行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

間質性肺炎

（頻度不明）

• 間質性肺炎があらわれることがあるので、長期投与であっても、発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常等が認められた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

薬効薬理

• 本剤は小腸でのコレステロール及び植物ステロールの吸収を選択的に阻害するエゼチミブと、コレステロールの生合成を阻害するアトルバスタチンの配合剤である。

作用機序

• エゼチミブは食事性及び胆汁性コレステロールの吸収を阻害する。エゼチミブの作用部位は小腸であり、ハムスター等を用いた動物試験において、小腸でのコレステロールの吸収を選択的に阻害し、その結果、肝臓のコレステロール含量を低下させ、血中コレステロールを低下させた^{30）〜33）}。エゼチミブは小腸壁細胞に存在する蛋白質（Niemann-Pick C1 Like 1）を介してコレステロール及び植物ステロールの吸収を阻害する^{34）〜36）}。このことから、エゼチミブの作用機序は他の高脂血症治療剤（HMG-CoA還元酵素阻害剤、陰イオン交換樹脂、フィブラート系薬剤、植物ステロール）とは異なる。18例の高コレステロール血症患者を対象とした海外の臨床薬理試験において、エゼチミブは2週間の投与によりコレステロール吸収をプラセボ群に比し54%阻害した^37）。
  エゼチミブは小腸でのコレステロール吸収阻害により肝臓のコレステロール含量を低下させるが、肝臓でのコレステロールの生合成が代償的に亢進する。コレステロールの生合成を抑制するHMG-CoA還元酵素阻害剤との併用により、血中コレステロールが相補的に低下することが、イヌを用いた試験^32）及び海外の高コレステロール血症患者を対象とした試験^{38）〜40）}において示された。
  また、ラット等において、エゼチミブはコレステロール及び植物ステロールの吸収を選択的に阻害するが、脂肪酸、胆汁酸、プロゲステロン、エチニルエストラジオール並びに脂溶性ビタミンA及びDの吸収には影響しなかった^30）。

血中コレステロール低下作用

• 高脂飼料負荷イヌ^32）及びアカゲザル^33）を用いて、エゼチミブのコレステロール低下作用を検討した。エゼチミブは反復混餌投与により血漿総コレステロールの上昇を抑制した。

粥状動脈硬化病変進展抑制作用

• 高脂飼料負荷ウサギ^30）を含む各種粥状動脈硬化モデル^31）において、エゼチミブは反復混餌投与により、大動脈又は頸動脈の粥状動脈硬化病変の進展を抑制した。

作用機序

• アトルバスタチンは血液中のコレステロール量を調節する主要臓器である肝臓のHMG-CoA還元酵素を選択的かつ競合的に阻害し、アトルバスタチンと同程度の活性を有する代謝物とともに、肝臓のコレステロール合成を抑制する。その結果、アトルバスタチンは肝臓のLDL受容体数を増加させ、かつリポ蛋白分泌を抑制することにより血中脂質量を低下させる。また、アトルバスタチンは血中脂質動態を改善して、高コレステロール血症に伴う動脈硬化の発症を抑制する。

コレステロール合成抑制作用

• ヒト肝癌細胞由来HepG2細胞において、アトルバスタチンはコレステロールの生合成経路の律速酵素であるHMG-CoA還元酵素を選択的かつ競合的に阻害し、酢酸からのコレステロール合成を濃度依存的に抑制した^41）。更にアトルバスタチンは経口投与により、ラットの肝コレステロール合成を類薬と比較して長く抑制した^42）。

コレステロール低下作用

• コレステロール負荷ウサギ及びコレステロール負荷ミニブタにおいて、アトルバスタチンは経口投与により血漿総コレステロール値を低下させるとともに、LDL-コレステロール値及び血漿アポB値を低下させた^{43）、44）}。LDL受容体欠損マウス及びWHHLウサギにおいて、アトルバスタチンは血漿総コレステロール値及びLDL-コレステロール値を低下させた^{45）、46）}。

トリグリセリド低下作用

• コレステロール負荷ミニブタ及びショ糖負荷高トリグリセリド血症ラットにおいて、アトルバスタチンは血中トリグリセリド値を低下させた^{44）、47）}。

動脈硬化進展抑制作用

• コレステロール負荷内皮傷害ウサギ及びWHHLウサギにおいて、アトルバスタチンは動脈硬化病変面積及び血管壁コレステロール含量を低下させた^{43）、46）}。

代謝物の薬理作用

• ヒトにおける主代謝物は、アミド結合位置のベンゼン環の4位の水酸化体（M-1）及び2位の水酸化体（M-2）であり、これらの代謝物はHMG-CoA還元酵素阻害活性を示した^13）。

リポ蛋白代謝に対する作用

• HepG2細胞において、アトルバスタチンは細胞内コレステロール含量を低下させるとともに、肝LDL受容体mRNA発現量及び肝LDL受容体活性を増加させ、アポB分泌量及びトリグリセリド分泌量を低下させた^{48）、49）}。正常モルモットにおいて、アトルバスタチンは肝LDL受容体活性を増加させるとともに、アポB分泌量を低下させた^50）。コレステロール負荷ミニブタにおいて、アトルバスタチンはVLDL-アポB産生速度を低下させた^44）。LDL受容体欠損マウスにおいて、アトルバスタチンはコレステロール分泌速度を低下させた^45）。ショ糖負荷高トリグリセリド血症ラットにおいて、アトルバスタチンはトリグリセリド分泌速度を低下させた^47）。

有効成分に関する理化学的知見

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compound、combination、mixture、compound

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