GLP-1受容体作動薬

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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2017/04/09 21:53:09」(JST)

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リキシセナチド(lixisenatide)とはサノフィがZealand Pharma A/S（デンマーク・コペンハーゲン、www.zealandpharma.com ）からライセンスを取得したGLP-1（グルカゴン様ペプチド-1）受容体作動薬であり^[1]、2型糖尿病を対象とした治療に関して研究が進められ^[2]、2013年6月28日に承認を取得し^[3]、2013年9月17日に発売された^[4]。臨床試験で悪性腫瘍の増加が懸念された他、動物実験においても催奇形性が観察された^[5]。

化学的特徴

リキシセナチドの化学名は「des-38-proline-exendin-4-(1–39)-peptidylpenta-L-lysyl-L-lysinamide」であり、exendin-4（アメリカドクトカゲ（Heloderma suspectum）が唾液から分泌する毒物ペプチドで、39個のアミノ酸配列からなる。）から38位のプロリンを除き、末尾に6つのリシンを付加したものである^[6]。
以下にアミノ酸配列を示す。

H–His–Gly–Glu–Gly–Thr–Phe–Thr–Ser–Asp–Leu–Ser–Lys–Gln–Met–Glu–Glu–Glu–Ala–Val–Arg–Leu–Phe–Ile–Glu–Trp–Leu–Lys–Asn–Gly–Gly–Pro–Ser–Ser–Gly–Ala–Pro–Pro–Ser–Lys–Lys–Lys–Lys–Lys–Lys–NH₂

出典

^ Christensen et al. (Aug 2009). “Lixisenatide, a novel GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetesmellitus”. IDrugs. 12 (8): p.p.503-513. PMID 19629885 2011年2月10日閲覧。.
^ “Positive Phase III Data for Two Separate Type 2 Diabetes Therapies Reported at ESAD” (英語). Genetic Engineering & Biotechnology News (2010年9月20日). 2011年2月10日閲覧。
^ “日本初の基礎インスリンとの併用が可能なGLP-1受容体作動薬リキスミアの製造販売承認取得について” (2013年6月28日). 2014年10月25日閲覧。
^ “唯一基礎インスリンと併用が可能，リキシセナチドが本日発売” (2013年9月17日). 2014年10月25日閲覧。
^ “Lixisenatide Given Positive Opinion for Marketing in EU” (2012年9月19日). 2014年10月25日閲覧。
^ “International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN). Recommended INN: List 61”. WHO Drug Information 23 (1): 66f. (2009) 2014年10月25日閲覧。.

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1. 2型糖尿病のGlucagon-like peptide-1をベースとした治療 glucagon like peptide 1 based therapies for the treatment of type 2 diabetes mellitus

Japanese Journal

新薬くろ~ずあっぷ(159)リキスミア皮下注300μg(リキシセナチド)

守屋友加,後藤伸之
調剤と情報 = Rx info 20(6), 789-796,742, 2014-06
NAID 40020115525

症例報告リキシセナチド・インスリングラルギンの併用療法により肥満・血糖コントロールの改善を認めた糖尿病性腎症合併2型糖尿病の1例

大城陽代,川崎啓正,小松工芽
肥満研究 = Journal of Japan Society for the Study of Obesity : 日本肥満学会誌 20(3), 180-184, 2014
NAID 40020321278

リキシセナチド(リキスミア) (特集インクレチン関連薬による糖尿病治療の新時代) -- (インクレチン関連薬の臨床)

森保道
成人病と生活習慣病 : 日本成人病(生活習慣病)学会準機関誌 43(12), 1501-1504, 2013-12
NAID 40019935670

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の糖尿病患者にリキシセナチド、「リキシセナチド用法・用量は下記の通りです：リキシセナチドリキスミアリキシセナチドの2型糖尿病 GLP-1受容体作動薬「リキスミアリキスミア（リキシセナチド

Japan Pharmaceutical Reference

薬効分類名

GLP-1受容体作動薬

販売名

リキスミア皮下注300μg

組成

有効成分（１キット（３mL）中の分量）

リキシセナチド　300μg

添加物（１キット（３mL）中の分量）

L-メチオニン　9.0mg
酢酸ナトリウム水和物　10.5mg
グリセリン　54.0mg
m-クレゾール　8.1mg
pH調節剤２成分　適量

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡又は前昏睡、１型糖尿病の患者［インスリン製剤による速やかな治療が必須となるので、本剤を投与すべきでない。］
重症感染症、手術等の緊急の場合［インスリン製剤による血糖管理が望まれるので、本剤の投与は適さない。］

効能または効果

２型糖尿病

２型糖尿病の診断が確立した患者に対してのみ適用を考慮すること。
糖尿病以外にも耐糖能異常や尿糖陽性を呈する糖尿病類似の病態（腎性糖尿、甲状腺機能異常等）があることに留意すること。

通常、成人には、リキシセナチドとして、20μgを１日１回朝食前に皮下注射する。ただし、１日１回10μgから開始し、１週間以上投与した後１日１回15μgに増量し、１週間以上投与した後１日１回20μgに増量する。なお、患者の状態に応じて適宜増減するが、１日20μgを超えないこと。

本剤の投与は朝食前１時間以内に行い、食後の投与は行わないこと。
胃腸障害の発現を軽減するため、低用量より投与を開始し、用量の漸増を行うこと。本剤20μgで良好な忍容性が得られない患者には、減量を考慮すること。さらに症状が持続する場合は、休薬を考慮すること。減量又は休薬で症状が消失すれば、患者の状態を十分観察しながら再度増量又は投与を再開する。

慎重投与

重症胃不全麻痺等の重度の胃腸障害のある患者［使用経験がなく、症状が悪化するおそれがある。］
重度腎機能障害（クレアチニンクリアランス：30mL/min未満）又は末期腎不全の患者［使用経験がない。【薬物動態】の項参照］
膵炎の既往歴のある患者［「4.副作用」の項参照］
高齢者［「5.高齢者への投与」の項参照］
次に掲げる低血糖を起こしやすい患者又は状態［低血糖をおこすおそれがある。］

脳下垂体機能不全又は副腎機能不全
栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量の不足又は衰弱状態
激しい筋肉運動
過度のアルコール摂取者

血糖降下作用を増強する薬剤（特にスルホニルウレア剤、インスリン製剤又は速効型インスリン分泌促進剤）を投与中の患者［低血糖のリスクが増加するおそれがある。「2.重要な基本的注意」、「3.相互作用」、「4.副作用」の項参照］

重大な副作用

低血糖

低血糖（脱力感、倦怠感、高度の空腹感、冷汗、顔面蒼白、動悸、振戦、頭痛、めまい、嘔気、知覚異常、不安、興奮、神経過敏、集中力低下、精神障害、痙攣、意識障害（意識混濁、昏睡）等）があらわれることがある。特にスルホニルウレア剤、インスリン製剤又は速効型インスリン分泌促進剤と併用した場合、症候性低血糖が多く発現することが報告されている。［【臨床成績】の項参照］また、スルホニルウレア剤又はインスリン製剤との併用で重篤な低血糖症状があらわれ、意識消失を来す例も報告されている。したがって、本剤とスルホニルウレア剤、インスリン製剤又は速効型インスリン分泌促進剤と併用する場合には、これらの薬剤の減量を検討すること。
低血糖症状が認められた場合には通常はショ糖を経口摂取し、α-グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース、ボグリボース等）との併用により低血糖症状が認められた場合にはブドウ糖を経口摂取すること。

急性膵炎（頻度不明^注））

急性膵炎があらわれることがある。GLP-1受容体作動薬の使用は、急性膵炎のリスクの増加に関連している。急性膵炎に特徴的な症状（嘔吐を伴う持続的な腹痛等）が認められた場合には、本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。また急性膵炎と診断された場合には、本剤の再投与は行わないこと。［「2.重要な基本的注意」の項参照］

アナフィラキシー反応、血管浮腫（頻度不明^注））

アナフィラキシー反応、血管浮腫があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

薬効薬理

作用機序^16〜18）

本剤は44個のアミノ酸で構成されるペプチドであり、トカゲ（Heloderma Suspectum）由来のエキセンディン-4（Exendin-4）と類似した合成GLP-1受容体アゴニストである。N末端を変換することにより、ジぺプチジルペプチダーゼ-4による分解に抵抗性を示すことに加え、C-末端を伸張することによりGLP-1よりも安定性が増していると考えられる。本剤は、GLP-1受容体に結合することにより細胞内cAMPを上昇させ、グルコース濃度依存的にインスリン分泌を刺激する。

薬理作用

血糖降下作用^19）

２型糖尿病モデルであるZDFラットを用いた単回皮下投与試験において、本剤投与によりグルコース経口負荷（２g/kg）後の血糖値変動は対照群と比較して有意に低下した。

グルコース応答性インスリン分泌作用^17）

灌流ラット膵標本を用いたin vitroインスリン分泌能試験において、本剤は低グルコース濃度下では作用を示さず、高グルコース濃度下ではインスリン分泌を対照と比較して有意に増加させた。

グルカゴン分泌抑制作用^20）

２型糖尿病患者に本剤を１日１回、計28日間（第１〜14日目：10μg、第15〜28日目：20μg）皮下投与した場合に、第28日目における食事負荷時のグルカゴン血漿中濃度AUC_{0：30-4：30h}^注）は、投与開始前に比べ低下した（外国人データ）。
注）AUC_{0：30-4：30h}：標準朝食摂取開始時（本剤投与後30分；０：30h）から朝食摂取後４時間（本剤投与後４時間30分；４：30h）まで測定したグルカゴン血漿中濃度AUC

胃内容排出遅延作用^21）

マウスを用いたin vivo試験において、本剤は用量依存的に胃内容排出を抑制した。

有効成分に関する理化学的知見

His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-
Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-
Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser-Lys-Lys-Lys-Lys-
Lys-Lys-NH₂

性　状

白色の粉末である。
水に溶けやすい。
吸湿性である。

★リンクテーブル★

リンク元	「ソリクア配合」「リキスミア」

「ソリクア配合」

リキシセナチド
臨床データ
販売名	Lyxumia
ライセンス	EMA:リンク
法的規制	UK: 処方箋のみ (POM);
投与方法	Subcutaneous
識別
CAS番号; (MeSH)	827033-10-3
ATCコード	A10BX10 (WHO)
PubChem	CID: 16139342
ChemSpider	17295846
KEGG	D09729
化学的データ
化学式	C215H347N61O65S
分子量	4858.49 g/mol
	SMILES CCC(C)C(C(=O)NC(CCC(=O)O)C(=O)NC(Cc1c[nH]c2c1cccc2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CC(=O)N)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N3CCCC3C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CO)C(=O)NCC(=O)NC(C)C(=O)N4CCCC4C(=O)N5CCCC5C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)N)NC(=O)C(Cc6ccccc6)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCCNC(=N)N)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(=O)O)NC(=O)C(CCC(=O)O)NC(=O)C(CCC(=O)O)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(CCC(=O)N)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(=O)O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(Cc7ccccc7)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)CNC(=O)C(CCC(=O)O)NC(=O)CNC(=O)C(Cc8cnc[nH]8)N ;
	InChI InChI=1S/C215H347N61O65S/c1-16-115(10)173(210(337)256-141(68-74-170(299)300)194(321)261-148(94-122-98-232-126-50-24-23-49-124(122)126)199(326)258-143(89-111(2)3)196(323)247-134(58-32-40-83-223)189(316)262-149(96-160(226)285)180(307)235-100-161(286)233-104-165(290)274-85-42-60-156(274)207(334)267-154(108-280)206(333)265-151(105-277)181(308)237-101-162(287)239-117(12)213(340)276-87-44-62-158(276)214(341)275-86-43-61-157(275)208(335)268-153(107-279)204(331)249-132(56-30-38-81-221)187(314)246-131(55-29-37-80-220)186(313)245-130(54-28-36-79-219)185(312)244-129(53-27-35-78-218)184(311)243-128(52-26-34-77-217)183(310)242-127(176(227)303)51-25-33-76-216)272-201(328)146(92-120-45-19-17-20-46-120)260-197(324)144(90-112(4)5)257-190(317)135(59-41-84-231-215(228)229)255-209(336)172(114(8)9)271-177(304)116(11)240-182(309)138(65-71-167(293)294)251-192(319)139(66-72-168(295)296)252-193(320)140(67-73-169(297)298)253-195(322)142(75-88-342-15)254-191(318)137(63-69-159(225)284)250-188(315)133(57-31-39-82-222)248-203(330)152(106-278)266-198(325)145(91-113(6)7)259-200(327)150(97-171(301)302)263-205(332)155(109-281)269-212(339)175(119(14)283)273-202(329)147(93-121-47-21-18-22-48-121)264-211(338)174(118(13)282)270-164(289)103-236-179(306)136(64-70-166(291)292)241-163(288)102-234-178(305)125(224)95-123-99-230-110-238-123/h17-24,45-50,98-99,110-119,125,127-158,172-175,232,277-283H,16,25-44,51-97,100-109,216-224H2,1-15H3,(H2,225,284)(H2,226,285)(H2,227,303)(H,230,238)(H,233,286)(H,234,305)(H,235,307)(H,236,306)(H,237,308)(H,239,287)(H,240,309)(H,241,288)(H,242,310)(H,243,311)(H,244,312)(H,245,313)(H,246,314)(H,247,323)(H,248,330)(H,249,331)(H,250,315)(H,251,319)(H,252,320)(H,253,322)(H,254,318)(H,255,336)(H,256,337)(H,257,317)(H,258,326)(H,259,327)(H,260,324)(H,261,321)(H,262,316)(H,263,332)(H,264,338)(H,265,333)(H,266,325)(H,267,334)(H,268,335)(H,269,339)(H,270,289)(H,271,304)(H,272,328)(H,273,329)(H,291,292)(H,293,294)(H,295,296)(H,297,298)(H,299,300)(H,301,302)(H4,228,229,231)/t115-,116-,117-,118+,119+,125-,127-,128-,129-,130-,131-,132-,133-,134-,135-,136-,137-,138-,139-,140-,141-,142-,143-,144-,145-,146-,147-,148-,149-,150-,151-,152-,153-,154-,155-,156-,157-,158-,172-,173-,174-,175-/m0/s1 ; Key:XVVOERDUTLJJHN-IAEQDCLQSA-N ;

　　[★]

商品名

ソリクア配合

会社名

サノフィ

成分

インスリングラルギン／リキシセナチド

薬効分類

第６の２

薬効

インスリン療法が適応となる2型糖尿病を効能・効果とする新医療用配合剤

「リキスミア」

　　[★]

会社名

サノフィ株式会社

成分名

リキシセナチド

薬効分類

[1] Christensen et al. (Aug 2009). “Lixisenatide, a novel GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetesmellitus”. IDrugs. 12 (8): p.p.503-513. PMID 19629885 2011年2月10日閲覧。.

[2] “Positive Phase III Data for Two Separate Type 2 Diabetes Therapies Reported at ESAD” (英語). Genetic Engineering & Biotechnology News (2010年9月20日). 2011年2月10日閲覧。

[3] “日本初の基礎インスリンとの併用が可能なGLP-1受容体作動薬リキスミアの製造販売承認取得について” (2013年6月28日). 2014年10月25日閲覧。

[4] “唯一基礎インスリンと併用が可能，リキシセナチドが本日発売” (2013年9月17日). 2014年10月25日閲覧。

[5] “Lixisenatide Given Positive Opinion for Marketing in EU” (2012年9月19日). 2014年10月25日閲覧。

[6] “International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN). Recommended INN: List 61”. WHO Drug Information 23 (1): 66f. (2009) 2014年10月25日閲覧。.

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リキシセナチド

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薬効分類名

販売名

組成

有効成分（１キット（３mL）中の分量）

添加物（１キット（３mL）中の分量）

禁忌

効能または効果

慎重投与

重大な副作用

低血糖

急性膵炎（頻度不明注））

アナフィラキシー反応、血管浮腫（頻度不明注））

薬効薬理

作用機序16〜18）

薬理作用

血糖降下作用19）

グルコース応答性インスリン分泌作用17）

グルカゴン分泌抑制作用20）

胃内容排出遅延作用21）

有効成分に関する理化学的知見

性 状

★リンクテーブル★

「ソリクア配合」

商品名

会社名

成分

薬効分類

薬効

「リキスミア」

会社名

成分名

薬効分類

急性膵炎（頻度不明^注））

アナフィラキシー反応、血管浮腫（頻度不明^注））

作用機序^16〜18）

血糖降下作用^19）

グルコース応答性インスリン分泌作用^17）

グルカゴン分泌抑制作用^20）

胃内容排出遅延作用^21）

性　状