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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2019/12/10 20:01:30」(JST)

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ニンテダニブ（Nintedanib）は特発性肺線維症（IPF）の治療薬として用いられるインドリノン誘導体である。海外では非小細胞肺癌の治療薬として使用されている地域もある。商品名オフェブ。開発コードBIBF 1120。

小分子のチロシンキナーゼ阻害薬（英語版）の一つで、血管内皮細胞増殖因子受容体（VEGFR）、線維芽細胞増殖因子受容体（英語版）（FGFR）、血小板由来成長因子受容体^{[要リンク修正]}（PDGFR）に作用する。

効能・効果

日本で承認されている効能・効果は特発性肺線維症である^[1]。

特発性肺線維症

2本の第III相偽薬対照比較臨床試験の結果、主要評価項目である投与開始52週後の努力性肺活量（FVC）の年間低下量について抑制効果が認められ、これらの試験の結果をもって特発性肺線維症に対する投与が認可された^[2]。

肺癌

非小細胞肺癌の第二選択薬として、ドセタキセルと併用できる国がある^[3]。この適応は2014年に欧州委員会に認可されたものである^[4]。この2剤の組み合わせが他の第二選択薬と比較して良いものであると確認されたか否かは不明である^[3]。

副作用

添付文書に記載されている重大な副作用は、重度の下痢（3.3%）、肝機能障害（0.9%）、静脈血栓塞栓症、動脈血栓塞栓症（0.5%）、血小板減少、消化管穿孔（0.2%）、間質性肺炎である。（頻度未記載は頻度不明。）

10%以上の患者に食欲減退（14.5%）、下痢（67.1%）、悪心（11.8%）、肝酵素上昇（AST、ALT、ALP、γ-GTP上昇など）（27.6%）が、5%以上の患者に体重減少、腹痛が発生する^[1]。

前臨床研究では、標的（VEGFR、FGFR、PDGFR）のATP結合ポケットへのニンテダニブの選択性は高く、副作用の可能性を高める他の様々なATP結合部位への親和性は低かった^[5]。

副作用は高用量の250mg×2回/日で多かったので、用量はその後200mg×2回/日に引き下げられた^[5]^[6]^[7]^[8]^[9]^[10]^[11]^[12]^[13]。日本で承認されている用法・用量は、150mg×2回/日（場合により100mg×2回/日）である。

ニンテダニブは創傷治癒および組織修復に不可欠な成長・血管新生を阻害する。従って、理論的にはニンテダニブは他の抗血管新生薬と同様に創傷治癒を遅延させるが、臨床試験ではその様な副作用は報告されていない。

作用機序

特発性肺線維症は肺胞上皮の傷害に対して異常な修復反応が起こる事で線維化が進行するとされ、肺胞上皮細胞の上皮間葉転換を経て線維芽細胞や筋線維芽細胞へと分化する。ニンテダニブはPDGF、FGF、VEGF刺激による肺線維芽細胞の増殖および遊走、ならびにTGF-β2によって誘導される線維芽細胞の形質転換を抑制する^[1]。

ニンテダニブは、血管形成（血管新生）のプロセスを阻害する。血管新生阻害薬は腫瘍内部および周囲の血管の形成と再生を阻害し、腫瘍への血液供給を減少させて酸素や栄養分を不足させ、細胞死に至らしめて腫瘍を縮小させる。。

新生血管の形成は腫瘍の成長および転移に必須である。これは低酸素状態の腫瘍細胞から放出されるシグナル分子（成長因子）にて誘導される。成長因子は腫瘍内部および周囲で血管を分岐させて新血管を出芽・再構築し、腫瘍への血液供給を改善させる。

ニンテダニブは血管新生および再形成に関与する受容体（VEGFR 1-3、FGFR 1-3、PDGFRα・β）に結合し、活性化を阻害する。血管を作る組織（上皮細胞、平滑筋細胞、周皮細胞）に存在するこれらの受容体が阻害される事でプログラム細胞死が誘導され、腫瘍血管が破壊され、腫瘍への血流が減少する。これにより、腫瘍細胞の増殖および遊走が阻止され、腫瘍の成長および転移が妨げられる^[6]。

歴史

ニンテダニブは特発性肺線維症の治療薬として2014年10月に米国で承認された^[14]^[15]。欧州では2015年1月に承認された^[16]。日本では2015年7月に承認された^[17]。

研究開発

特発性肺線維症治療薬として

特発性肺線維症（IPF）についてはまず第II相臨床試験としてTOMORROW試験が実施され^[18]、12ヶ月投与の安全性と有効性（努力性肺活量の年間減少率と急性増悪（臨床状態の突然の悪化）発現率）が確認された。

その後、第III相多国共同無作為化偽薬対照比較臨床試験として2つの試験が並行して実施された（INPULSIS-1試験およびINPULSIS-2試験）^[19]。INPULSIS-1では513名、INPULSIS-2では548名の患者が登録された。主要評価項目は投与開始52週後の努力性肺活量（FVC）の変化量（mL/年）であった。INPULSIS-1ではニ群：-114.7mL/年 vs. 偽群：-239.9mL/年（差の95%信頼区間：77.7〜172.8）、INPULSIS-2ではニ群：-113.6mL/年 vs. 偽群：-207.3mL/年（差の95%信頼区間：44.8〜142.7）であり、両試験で有意差がついた。FVC減少量が5%以下であった患者の割合は、INPULSIS-1試験で 52.8% vs. 38.2%、オッズ比：1.85、95%信頼区間：1.28〜2.66、INPULSIS-2試験で 53.2% vs. 39.3%、オッズ比：1.79、95%信頼区間：1.26〜2.55 であり、両試験で両群間に有意差が見られた。

抗がん剤として

早期臨床試験が非小細胞肺癌、大腸癌、子宮体癌、子宮内膜癌、卵巣腫瘍、子宮頸癌、多発性骨髄腫を対象に実施された^[8]^[9]^[11]^[12]^[13]。その結果、ニンテダニブは有効で忍容性があり、血中で安定であることが判明した。これらの試験での最大耐用量は200mg×1回/日であった。

臨床試験

ヒトでの最初の臨床試験では、ニンテダニブは非小細胞肺癌患者の50%、進行大腸癌などの固形癌患者の76%で腫瘍の成長を止めた（SD率）^[8]^[12]。非小細胞肺癌の¹⁄₂₆、卵巣癌の¹⁄₇で腫瘍が消失した（CR）。さらに卵巣癌の患者2人で腫瘍が縮小した（PR）^[12]^[13]。

非小細胞肺癌と卵巣癌に対して、ニンテダニブの有効性、投与量・方法、副作用を評価するための第II相臨床試験がそれぞれ実施された。卵巣癌の試験では、再燃を2ヶ月遅らせることができ^[10]、非小細胞肺癌では全生存期間についてVEGFR阻害薬であるソラフェニブと同様の結果が得られた。これらの臨床試験では、ニンテダニブの用量増加は生存期間を延長させなかった^[7]。

肺癌に対する第III相臨床試験（LUME-Lung1およびLUME-Lung2）はニンテダニブの肺癌の第二選択薬としての可能性を検討したもので、ドセタキセルとの併用（LUME-Lung1）またはペメトレキセドとの併用（LUME-Lung2）であった。いずれの試験でも無増悪生存期間を有意に延長することができた^[20]^[21]。

非癌性肺疾患の一つである特発性肺線維症に対する第III相臨床試験（INPULSIS-1およびINPULSIS-2）が実施され、努力性肺活量（FVC）の年間低下量を偽薬に対して有意に抑制することが確かめられた^[2]。これらの試験では症状の急性増悪までの期間も比較していたが、INPULSIS-2では増悪までの期間を有意に延長していたのに対して、INPULSIS-1では有意差がなかった。

実施中の臨床試験

ニンテダニブについては癌に関するいくつかの第I相〜第III相臨床試験が進行中である。血管新生阻害薬は肺、卵巣、腸、肝、脳などの固形（転移）癌に有効であると期待される。第III相臨床試験が患者登録中で、卵巣癌治療の第一選択薬（パクリタキセル＋カルボプラチン）にニンテダニブを追加投与した場合の有効性などが検討されている^[22]^[23]。

現在実施中の第II相臨床試験は転移性腸癌、肝癌、脳腫瘍（多形性膠芽腫）に対するものである^[24]。

出典

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UpToDate Contents

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1. 特発性肺線維症の治療treatment of idiopathic pulmonary fibrosis [show details]
…pirfenidone or nintedanib is available, we recommend initiating therapy with the available agent . Current data are insufficient to direct a firm choice between pirfenidone and nintedanib, if both are available …
2. 特発性肺線維症の急性増悪acute exacerbations of idiopathic pulmonary fibrosis [show details]
… Current data suggest that the antifibrotic agent, nintedanib, may help prevent AEs . Unfortunately, the value of adding or continuing nintedanib or pirfenidone during an AE remains unknown. Our practice …
3. 全身性硬化症（強皮症）の間質性肺疾患の治療および予後treatment and prognosis of interstitial lung disease in systemic sclerosis scleroderma [show details]
…with use of nintedanib in the treatment of SSc-ILD . The role of nintedanib in IPF is discussed separately. In the SENSCIS trial, 576 subjects with SSc-ILD were randomly assigned to nintedanib 150 mg or …
4. 特発性肺線維症の予後とモニタリングprognosis and monitoring of idiopathic pulmonary fibrosis [show details]
…clinical cohorts . Third, it remains unknown how the introduction of approved IPF medications (ie, nintedanib and pirfenidone) and the decreased use of harmful immunosuppressive agents (ie, combination of …
5. 非特異性間質性肺炎の治療法と予後treatment and prognosis of nonspecific interstitial pneumonia [show details]
…for carbon monoxide (DLCO) was the strongest determinant of mortality at 12 months of follow-up. Nintedanib, a tyrosine kinase inhibitor, slows the rate of decline in lung function in patients with idiopathic …

Japanese Journal

CQ7 IPF患者にピルフェニドンとニンテダニブの併用を行うべきか? (特集 IPF治療ガイドラインの実践活用法) -- (慢性安定期の治療)

池田慧,小倉高志
呼吸器内科 = Respiratory medicine 33(5), 486-489, 2018-05
NAID 40021579434

CQ5 IPF患者にニンテダニブを投与すべきか? (特集 IPF治療ガイドラインの実践活用法) -- (慢性安定期の治療)

井上義一
呼吸器内科 = Respiratory medicine 33(5), 473-477, 2018-05
NAID 40021579421

ニンテダニブ単独療法 (特集症例から考える難治性びまん性肺疾患 : 病態と最新治療戦略) -- (特発性間質性肺炎)

豊田優子,西岡安彦
呼吸器ジャーナル 66(2), 229-235, 2018
NAID 40021563500

Japan Pharmaceutical Reference

薬効分類名

チロシンキナーゼ阻害剤
抗線維化剤

販売名

オフェブカプセル100mg

組成

成分（1カプセル中）
有効成分・含量

ニンテダニブエタンスルホン酸塩120.4mg（ニンテダニブとして100mg）

成分（1カプセル中）
添加物

中鎖脂肪酸トリグリセリド、ハードファット、大豆レシチン、ゼラチン、グリセリン、酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄

禁忌

妊婦又は妊娠している可能性のある女性

［動物（ラット、ウサギ）を用いた生殖発生毒性試験で、催奇形性作用及び胚・胎児致死作用が認められている（「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照）］

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

効能または効果

特発性肺線維症
通常、成人にはニンテダニブとして1回150mgを1日2回、朝・夕食後に経口投与する。なお、患者の状態によりニンテダニブとして1回100mgの1日2回投与へ減量する。
下痢、悪心、嘔吐等の副作用が認められた場合は、対症療法などの適切な処置を行ったうえ、本剤の治療が可能な状態に回復するまでの間、減量又は治療の中断を検討すること。治療の中断後再開する場合は1回100mg、1日2回から再開することを検討すること。患者の状態に応じて1回150mg、1日2回へ増量することができる。再投与又は増量する場合は慎重に投与し、投与後は患者の状態を十分に観察すること。
AST又はALTが基準値上限の3倍を超えた場合は、本剤の減量又は治療の中断を行い、十分な経過観察を行うこと。治療を中断し投与を再開する場合には、AST又はALTが投与前の状態に回復した後、1回100mg、1日2回から投与することとし、患者の状態に応じて1回150mg、1日2回へ増量することができる。再投与又は増量する場合には慎重に投与し、投与後は患者の状態を十分に観察すること。
［「重要な基本的注意」の項参照］

慎重投与

肝機能障害のある患者
［肝機能障害が悪化するおそれがある。また、中等度の肝機能障害（Child Pugh B）のある患者では血中濃度が上昇する。高度の肝機能障害（Child Pugh C）のある患者では使用経験がない。（「用法・用量に関連する使用上の注意」、「重要な基本的注意」及び「薬物動態」の項参照）］
血栓塞栓症の既往歴及びその素因のある患者
［血栓塞栓事象の発現を助長する可能性がある。］
出血性素因のある患者、抗凝固剤治療を行っている患者
［出血リスクを助長する可能性がある。］

重大な副作用

重度の下痢（3.3％^注1））

重度の下痢があらわれることがある。下痢症状がみられる場合は速やかに補液やロペラミド等の止瀉剤投与を行い、本剤による治療の中断を検討すること。これらの対症療法にもかかわらず持続するような重度の下痢の場合は、本剤による治療を中止し、再投与は行わないこと。
［「用法・用量に関連する使用上の注意」の項参照］

肝機能障害（0.9％^注1））

肝機能障害があらわれることがあるので、定期的に肝機能検査を実施し観察を十分に行い、異常が認められた場合には減量又は投与を中断し、適切な処置を実施すること。
［「用法・用量に関連する使用上の注意」及び「重要な基本的注意」の項参照］

血栓塞栓症（静脈血栓塞栓（頻度不明）、動脈血栓塞栓（0.5％^注1）））

血栓塞栓事象があらわれることがある。血栓塞栓症の徴候がみられる場合は本剤による治療の中断を検討し、適切な処置を行うこと。

＊血小板減少（頻度不明）

血小板減少があらわれ、出血に至った重篤な症例も報告されているため、定期的に血液検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

消化管穿孔（0.2％^注1））

消化管穿孔があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、内視鏡、腹部X線、CT等の必要な検査を行い、本剤の投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

間質性肺炎（頻度不明）

本剤の癌を対象とした臨床試験で間質性肺炎がみられており、胸部画像検査や呼吸機能検査で急激な悪化等の薬剤性の間質性肺炎の徴候がみられる場合は、本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。

薬効薬理

作用機序^14）

ニンテダニブは、血小板由来増殖因子受容体（PDGFR）α、β及び線維芽細胞増殖因子受容体（FGFR）1、2、3及びVEGFRの各受容体においてアデノシン5'-三リン酸（ATP）結合ポケットを占拠する低分子チロシンキナーゼ阻害剤であり、特発性肺線維症の病態に関与する線維芽細胞の増殖、遊走及び形質転換に関わるシグナル伝達を阻害する。

抗線維化及び抗炎症作用

ニンテダニブは、in vitro試験において、PDGF、FGF及びVEGF刺激によって誘導される患者由来肺線維芽細胞の増殖及び遊走、TGF-β2によって誘導される線維芽細胞の形質転換を抑制した^15,16）。また本剤は、ブレオマイシン誘発肺線維症モデル及びシリカ誘発肺線維症モデルを用いたin vivo試験において抗線維化及び抗炎症効果を示した^17〜20）。

有効成分に関する理化学的知見

分子式

C₃₁H₃₃N₅O₄・C₂H₆O₃S

分子量

649.76

性状

あざやかな黄色の粉末

融点

305±5℃

分配係数

log D=3.0（pH7.4）

★リンクテーブル★

リンク元	「オフェブ」
関連記事	「ダニ」

「オフェブ」

ニンテダニブ
	Nintedanib
IUPAC命名法による物質名
	IUPAC名 Methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]amino}phenyl)amino](phenyl)methylidene}-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-6-carboxylate
臨床データ
販売名	Vargatef, Ofev
Drugs.com	患者向け情報(英語); Consumer Drug Information
胎児危険度分類	US: D ; ;
法的規制	US: ℞-only ;
投与方法	Oral and intravenous
識別
CAS番号;	656247-17-5
ATCコード	none
PubChem	CID: 9809715
IUPHAR/BPS	5936
ChemSpider	7985471
UNII	G6HRD2P839
KEGG	D10481
ChEBI	CHEBI:85164Template:ebicite
ChEMBL	CHEMBL502835
化学的データ
化学式	C31H33N5O4
分子量	539.6248 g/mol
	SMILES CN1CCN(CC1)CC(=O)N(C)C2=CC=C(C=C2)N/C(=C\3/C4=C(C=C(C=C4)C(=O)OC)NC3=O)/C5=CC=CC=C5;
	InChI InChI=1S/C31H33N5O4/c1-34-15-17-36(18-16-34)20-27(37)35(2)24-12-10-23(11-13-24)32-29(21-7-5-4-6-8-21)28-25-14-9-22(31(39)40-3)19-26(25)33-30(28)38/h4-14,19,32H,15-18,20H2,1-3H3,(H,33,38)/b29-28-; Key:XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N;
	テンプレートを表示

　　[★]

商品名

オフェブ

会社名

日本べーリンガーインゲルハイム

成分

ニンテダニブエタンスルホン酸塩

薬効分類

チロシンキナーゼ阻害剤, 抗線維化剤

薬効

特発性肺線維症を効能・効果とする新有効成分含有医薬品

【希少疾病用医薬品】

「ダニ」

　　[★]

英: tick, mite, ticks
関: ダニ症

参考

1. wiki ja

http://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%83%80%E3%83%8B

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[24] Search of: BIBF 1120 | Phase 2 - List Results - ClinicalTrials.gov

IUPAC命名法による物質名
Nintedanib
IUPAC名 Methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]amino}phenyl)amino](phenyl)methylidene}-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-6-carboxylate
臨床データ
販売名	Vargatef, Ofev
Drugs.com	患者向け情報(英語) Consumer Drug Information
胎児危険度分類	US: D
法的規制	US: ℞-only
投与方法	Oral and intravenous
識別
CAS番号	656247-17-5
ATCコード	none
PubChem	CID: 9809715
IUPHAR/BPS	5936
ChemSpider	7985471
UNII	G6HRD2P839
KEGG	D10481
ChEBI	CHEBI:85164Template:ebicite
ChEMBL	CHEMBL502835
化学的データ
化学式	C₃₁H₃₃N₅O₄
分子量	539.6248 g/mol
SMILES CN1CCN(CC1)CC(=O)N(C)C2=CC=C(C=C2)N/C(=C\3/C4=C(C=C(C=C4)C(=O)OC)NC3=O)/C5=CC=CC=C5
InChI InChI=1S/C31H33N5O4/c1-34-15-17-36(18-16-34)20-27(37)35(2)24-12-10-23(11-13-24)32-29(21-7-5-4-6-8-21)28-25-14-9-22(31(39)40-3)19-26(25)33-30(28)38/h4-14,19,32H,15-18,20H2,1-3H3,(H,33,38)/b29-28- Key:XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N
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