- サリドマイド誘導体;骨髄異形成症候群治療
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UpToDate Contents
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- 1. 多発性骨髄腫の治療プロトコル treatment protocols for multiple myeloma
- 2. 移植候補患者における症候性多発性骨髄腫に対する初期化学療法 initial chemotherapy for symptomatic multiple myeloma in patients who are candidates for transplantation
- 3. 再発性または難治性多発性骨髄腫の治療 treatment of relapsed or refractory multiple myeloma
- 4. 非移植候補患者における症候性多発性骨髄腫に対する初期化学療法 initial chemotherapy for symptomatic multiple myeloma in patients who are not candidates for transplantation
- 5. サリドマイドおよびその類似体による多発性骨髄腫治療後の血栓性合併症 thrombotic complications following treatment of multiple myeloma with thalidomide and its analogues
Japanese Journal
- 告知欄 サリドマイド製剤,レナリドミド製剤及びポマリドミド製剤の使用に当たっての安全管理手順の改訂について
- 日本薬剤師会雑誌 = Journal of the Japan Pharmaceutical Association 68(1), 58-60, 2016-01
- NAID 40020706019
- 非Hodgkinリンパ腫に対するレナリドミドの有効性
- 血液内科 = Hematology 71(6), 791-796, 2015-12
- NAID 40020695302
- 高リスクMDSに対する治療 (特集 骨髄異形成症候群(MDS) : 最近の進歩) -- (治療)
- 最新医学 70(11), 2149-2158, 2015-11
- NAID 40020646250
Related Links
- レナリドミドまたはレナリドマイド（英名: Lenalidomide）とは2005年に登場した免疫調節薬 (IMiDs)。商品名「レブラミド®カプセル5mg」（一般名「レナリドミド水和物カプセル」セルジーン株式会社）。2013年現在、再発もしくは難治性の ...
- 未治療多発性骨髄腫患者対象のレナリドミドとデキサメタゾン療… 2014/ 9/11 米Celgene社は、造血幹細胞移植非適応の未治療多発性骨髄腫（NDMM）患者を対象にレナリドミドとデキサメタゾンの継続療法を評価する無作為化非盲検 ...
- レブラミドとは?レナリドミドの効能,副作用等を説明,ジェネリックや薬価も調べられる(おくすり110番:薬事典版) ... 用法用量は医師・薬剤師の指示を必ずお守りください。 すべての副作用を掲載しているわけではありません。
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Japan Pharmaceutical Reference
薬効分類名
- 抗造血器悪性腫瘍剤
販売名
レブラミドカプセル2.5mg
組成
成分・含量
- 1カプセル中レナリドミド2.5mg含有（レナリドミド水和物として2.587mg）
添加物
- 無水乳糖、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、酸化チタン、青色2号、黄色三二酸化鉄
禁忌
- 妊婦又は妊娠している可能性のある女性患者［「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照］
- 適正管理手順を遵守できない患者
- 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
効能または効果
- 多発性骨髄腫
- 5番染色体長腕部欠失を伴う骨髄異形成症候群
- 「臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。
- 5番染色体長腕部欠失を伴う骨髄異形成症候群では、IPSS※によるリスク分類の中間-2リスク及び高リスクに対する有効性及び安全性は確立していない。
- ※International prognostic scoring system（国際予後判定システム）
- 多発性骨髄腫
デキサメタゾンとの併用において、通常、成人にはレナリドミドとして1日1回25mgを21日間連日経口投与した後、7日間休薬する。これを1サイクルとして投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。 - 5番染色体長腕部欠失を伴う骨髄異形成症候群
通常、成人にはレナリドミドとして1日1回10mgを21日間連日経口投与した後、7日間休薬する。これを1サイクルとして投与を繰り返す。
なお、患者の状態により適宜減量する。 - 多発性骨髄腫では、本剤を含むがん化学療法は、「臨床成績」の項の内容、特に、用法・用量を十分に理解した上で行うこと。
- 多発性骨髄腫では、本剤単独投与での有効性及び安全性は確立していない。
- 腎機能障害患者では、本剤の血中濃度が上昇することが報告されているため、投与量及び投与間隔の調節を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること。
［「薬物動態」の項参照］ - 高脂肪食摂取後の投与によってAUC及びCmaxの低下が認められることから、本剤は高脂肪食摂取前後を避けて投与することが望ましい。
［「薬物動態」の項参照］ - Grade 3※又は4※の副作用（血小板減少又は好中球減少を除く）が発現した場合には、本剤の休薬か中止を考慮すること。投与の再開は、患者の状態に応じて判断すること。
- 血小板減少又は好中球減少が発現した場合には、下表を参照し本剤の休薬等を考慮すること。
- ※ CTCAE V 3.0
本剤を減量した後、医師により骨髄機能が回復したと判断される場合には用量を5mgずつ増量（2.5mg投与の場合は5mgへ増量）することができる。ただし、開始用量を超えないこと。
慎重投与
- 腎機能障害のある患者［副作用が強くあらわれるおそれがある。（「用法・用量に関連する使用上の注意」の項参照）また、腎機能障害が悪化することがある。］
- 深部静脈血栓症のリスクを有する患者［本剤により症状が発現、増悪することがある。］
- 骨髄抑制のある患者［重篤な好中球減少症及び血小板減少症が発現することがある。（「重要な基本的注意」、「重大な副作用」の項参照）］
- 高齢者［「高齢者への投与」の項参照］
- サリドマイドによる重篤な過敏症の既往歴のある患者
重大な副作用
注1）、注2）
- 深部静脈血栓症、肺塞栓症：
深部静脈血栓症（0.7％）、静脈血栓症（0.2％）、静脈塞栓症（0.2％）、肺塞栓症（0.2％）が報告されているので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。 - 脳梗塞、一過性脳虚血発作（0.4％）：
脳梗塞、一過性脳虚血発作があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。 - 骨髄抑制：
汎血球減少症（0.2％）、好中球減少症（31.7％）、血小板減少症（33.7％）、貧血（8.2％）、発熱性好中球減少症（1.2％）等骨髄抑制があらわれることがあるので、定期的に検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には、減量、休薬又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。なお、血小板減少が生じた結果、消化管出血等の出血に至った症例も報告されている。 - 感染症（18.5％）：
肺炎、敗血症等の重篤な感染症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。 - 皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、中毒性表皮壊死症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）（0.1％）：
皮膚粘膜眼症候群、中毒性表皮壊死症が報告されているので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。 - 腫瘍崩壊症候群（0.5％）：
腫瘍崩壊症候群が報告されているので、腫瘍量の多い患者では、血清中電解質濃度測定及び腎機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行い、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。 - 間質性肺疾患：
間質性肺疾患（1.2％）があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。 - 心筋梗塞、心不全、不整脈：
心筋梗塞（頻度不明）、心不全（1.2％）、心房細動（0.1％）等の不整脈が報告されているので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。 - 末梢神経障害：
末梢性ニューロパチー（7.3％）、感覚鈍麻（1.9％）、筋力低下（0.2％）、錯感覚（0.1％）等末梢神経障害が報告されているので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。 - 甲状腺機能低下症：
甲状腺機能低下症（0.2％）が報告されているので、定期的に検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。 - 消化管穿孔（0.1％）：
消化管穿孔が報告されているので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。 - 起立性低血圧：
起立性低血圧（0.1％）が報告されているので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。 - 痙攣（0.1％）：
痙攣が報告されているので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。 - 肝機能障害、黄疸（6.0％）：
AST（GOT）、ALT（GPT）、γ-GTP上昇を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、減量、休薬又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。 - 重篤な腎障害（2.9％）：
腎不全等の重篤な腎障害があらわれることがあるので、定期的に検査を実施するなど、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、減量、休薬又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
薬効薬理
1. 薬理作用14、15）
In vitro試験
- 種々のヒト多発性骨髄腫細胞に対して増殖抑制作用を示し、その作用はデキサメタゾンとの併用で増強した。
- ヒト末梢血単核球におけるTNF-α、IL-1β、IL-6及びIL-12などの炎症性サイトカイン産生を阻害し、抗炎症性サイトカインIL-10の産生を促進した。また、ヒトT細胞におけるIL-2産生及びIFN-γ産生を促進した。
- 血管内皮細胞の遊走や微小血管の形成を抑制することにより血管新生を阻害した。
- 5番染色体長腕部を欠失している造血器腫瘍細胞の増殖を抑制した。また、CD34陽性造血幹細胞の分化誘導時に胎児ヘモグロビンの発現を促進した。
In vivo試験
- ヒト多発性骨髄腫細胞（NCI-H929）を移植した重症複合免疫不全マウスにおいて、用量依存的な腫瘍増殖抑制作用を示した。
2.作用機序14）
- レナリドミドは、サイトカイン産生調節作用、造血器腫瘍細胞に対する増殖抑制作用、血管新生阻害作用を持つと考えられる。しかし、詳細な作用機序は解明されていない。
有効成分に関する理化学的知見
性状
- 黄白色〜淡黄色の粉末である。水、エタノール（95）又は2-プロパノールに極めて溶けにくく、アセトニトリル又はメタノールに溶けにくい。
融点
- 265〜270℃
分配係数
- P＝0.46（1-オクタノール/水）
★リンクテーブル★
| 国試過去問 | 「109D036」 |
| リンク元 | 「骨髄異形成症候群」 |
「109D036」
- 72歳の男性。易疲労感を主訴に来院した。3か月前から動悸、息切れ及び易疲労感が出現し次第に増悪したため受診した。意識は清明。体温 36.6℃。脈拍 96/分、整。血圧 128/72mmHg。眼瞼結膜は貧血様である。腹部は平坦、軟で、肝・脾を触知しない。血液所見：赤血球 202万、Hb 6.2g/dL、Ht 24%、白血球 2,500(桿状核好中球 10%、分葉核好中球 48%、好酸球 2%、単球 8%、リンパ球 32%)、血小板 9.8万。血液生化学所見：総蛋白 6.8g/dL、アルブミン 4.8g/dL、AST 28IU/L、ALT 35IU/L、LD 482IU/L(基準 176～353)、クレアチニン 0.9mg/dL、Fe 120ng/dL。CRP 0.3mg/dL。骨髄血塗抹May-Giemsa染色標本(別冊No. 15)を別に示す。骨髄染色体検査では5番染色体長腕欠失を認めた。
- 現時点での治療として最も適切なのはどれか。
※国試ナビ4※ ［109D035］←［国試_109］→［109D037］
「骨髄異形成症候群」
まとめ
- 異常な幹細胞(造血幹細胞レベルでの原因不明の質的異常)から単クローン性に血球が産生される疾患であり、慢性・非可逆性に進行する。治療不応性の経過をとり、予後不良であり、高率に白血病に移行する。汎血球減少がみられ、また形態の異常がみられる。NAPスコアは減少する。骨髄では無効造血がみられ、正形成～過形成となる。症状は無症状であることがあり、ある場合は汎血球減少に基づく症状である。治療は造血幹細胞移植が根治量であるが、適応がない場合は免疫抑制薬、ステロイド、造血因子(蛋白同化ステロイド)の投与、また赤血球、血小板の輸血を行う。
概念
- 異常な幹細胞(造血幹細胞レベルでの原因不明の質的異常)から単クローン性に血球が産生される
- 無効造血による血球減少、異形成(血球形態異常)、治療不応性、前白血球病的(白血病への移行)性質
- 本疾患に含まれる不応性貧血は難病に指定されている。
疫学
- 中高年層に好発し、50歳以上が70%以上。男女比は1.6:1。
病因
- 続発性：ファンコニ貧血
- 薬剤性・医原性：化学物質、放射線、抗悪性腫瘍薬(アルキル化剤)
- 放射線や抗悪性腫瘍薬(アルキル化剤)による悪性腫瘍は治療後5-7年後に起こることが多く、MDSを経てAMLとなる。染色体異常は-5/5q or -7/7q-が多い。
分類
- FAB分類とWHO分類がある。芽球の比率におけるMDSの定義が異なり、FAB分類では芽球の比率30%未満。WHO分類では芽球の比率20%未満としている。これ以上は急性白血病としている。
FAB分類
| 急性白血病 移行リスク |
病型 | 末梢血中芽球 | 骨髄中芽球 | |||
| low risk | 不応性貧血 | refractory anemia | RA | ＜1％ | ＜5％ | |
| 環状鉄芽球を伴う不応性貧血 | RA with ringed sideroblast | RARS | ＜1％ | ＜5％ | 環状鉄芽球＞15％ | |
| high risk | 芽球増加を伴う不応性貧血 | RA with excess of blasts | RAEB | ＜5％ | 5～20％ | |
| 移行期のRAEB | RAEB in transformation | RAEB-ｔ | ≧5％ | 20～30％ | Auer小体 | |
| 慢性骨髄単球性白血病 | chronic myelomonocytic leukemia | CMML | ＜5％ | ＜20％ | 末梢血単球＞1,000/μl | |
WHO分類
病態
- 造血幹細胞に発生した遺伝子異常に基づく血球減少症。
- 染色体異常は40-60%で認められ、-5、5ｑ-、-7、7ｑ-や第8染色体のトリソミーがある。
検査
末梢血
- 汎血球減少(1-3系統)：(頻度)汎血球減少47.9%、貧血+血小板減少17.7%、貧血+白血球減少17.2％、貧血13.2%
- 赤血球：
- 数：正球性～大球性の貧血。ときに小球性。網赤血球数は低下するが、ときに上昇
- 形態：大小不同や奇形
- 白血球：
- 数：好中球減少。
- 形態：好中球の過分葉。偽ペルゲル・フェット核異常。顆粒の減少。NAPスコア低下
- 血小板
- 数：減少
- 形態：顆粒異常。巨大血小板
骨髄
- 正形成～過形成 ← 造血能は失われておらず、補償的に過形成となるのではないか？異常な血球が産生される結果、無効造血をきたす。
- 80-90%の症例：正～過形成骨髄
- 10-20%の症例：低形成 → 再生不良貧血との鑑別必要
- 芽球比率は予後を左右する
鉄代謝
- 無効造血を反映
症状
- 無症状であることがあり、健診の血液検査異常で見つかることがある。
- 汎血球減少に基づく諸症状。
- 赤血球減少：貧血(動悸、息切れ、倦怠感)
- 白血球減少：不明熱、易感染性(発熱、咽頭痛)
- 血小板減少：出血傾向
- 肝脾腫は少ない。
合併症
- 約1/3の症例で急性骨髄性白血病(AML)に進展 ← 異常造血幹細胞の増殖は前白血病状態であり、進展は遺伝子異常の付加がきっかけとなる。
- Sweet症候群(急性好中球性皮膚症)(発熱、好中球増加、好中球湿潤性紅斑)
- 壊疽性膿皮症
治療
- 同種造血幹細胞移植：根治療法。適応は55歳以下。
- 免疫抑制薬、ステロイド、造血因子(蛋白同化ステロイド)
- 赤血球、血小板の輸血。
- 参考1
- リスクで治療法が変わる。
- 低リスク：
- 保存的治療(対症療法)
- 免疫抑制療法
- (保健適応外)：シクロスポリン、抗胸腺グロブリン
- 高リスク
ガイドライン
- 1. 造血細胞移植ガイドライン骨髄異形成症候群（成人）
参考
- 1. 難病情報センター | 不応性貧血(骨髄異形成症候群)
- 2. 財団法人国際医学情報センター：がん Info / 骨髄異形成症候群
- 3. 骨髄異形成症候群：[がん情報サービス]
- 4. [charged] 骨髄異形成症候群の臨床症状および診断 - uptodate [1]
- 5. IV.MDS の治療 1. 本邦における診療のガイドライン （京都大学 内山 卓／石川隆之）2005.4.4 改訂
症例
- 78歳男性。微熱と全身倦怠感のため来院した。赤血球220万、Hb6.2g/dL、Ht23%、白血球2700、骨髄球3%、後骨髄球4%、好酸球3%、好塩基球2%、血小板3.6%、LDH 320IU/dL、CRP 3.4mg/dL、骨髄の過形成像、微小巨核球。