DHP受容体(膜電位センサー)は、細胞膜の脱分極するとリアノジン受容体を介して小胞体からCa²⁺を放出させる。

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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2013/11/21 22:57:11」(JST)

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リアノジン受容体は、筋細胞や神経細胞といった興奮性の動物組織中で、細胞間カルシウムチャネルの働きを担っている。これは動物細胞中のカルシウム誘発性カルシウム放出(CICR)において、主な調節機構として機能する。

語源[編集]

この受容体は、高い親和性を示す植物アルカロイドであるリアノジンにちなんで名付けられた。

Ryanodine

アイソフォーム[編集]

リアノジン受容体には以下のアイソフォームが存在する。

RyR1は、基本的に骨格筋に発現する。
RyR2は、心筋に発現する。
RyR3は、より幅広く発現するが、特に多いのは脳である。^[1]
4番目のアイソフォームは、魚類にのみ見出されている。

生理学[編集]

RyR1機能の概略図

リアノジン受容体は、筋収縮にとって不可欠なステップである、筋小胞体からのカルシウムイオンの放出を調節する。心筋では、筋小胞体からのカルシウム誘発性カルシウム放出が主な機構であるが、骨格筋ではジヒロドピリジン受容体と物理的に結合することで活性化を引き起こすと考えられている。^[2]

多くのリアノジン受容体が集合してクラスターを形成し、そのクラスターからカルシウムが放出されると、細胞質基質カルシウムが限定された空間に限定された時間だけ上昇し、カルシウムスパークとして観測される。^[3].

リアノジン受容体は、イノシトール三リン酸 (IP₃) 受容体に類似しており、その細胞質基質側のCa²⁺に刺激されて、Ca²⁺を細胞質基質中に輸送する。そのためポジティブフィードバック機構として働き、受容体付近の細胞質基質中にある少量のCa²⁺が、より多くのCa²⁺放出を引き起こす（カルシウム誘発性カルシウム放出）。^[1]

リアノジン受容体は、神経細胞および筋線維で特に重要である。心筋細胞および腎臓細胞では、カルシウムイオンと並ぶもう一つのセカンドメッセンジャーであるサイクリックADPリボースが受容体を活性化する。

細胞質基質中のCa²⁺の活動は、時間的変動を持ちながら波のように空間を伝わるのでカルシウム波とも呼ばれ、以下の要素により波が形作られる。

リアノジン受容体のフィードバック機構。
イノシトール三リン酸の振動の影響。ホルモンや神経伝達物質が細胞膜にあるイノシトール三リン酸（IP3）受容体に結合すると，Gタンパク質共役受容体などを介してホスホリパーゼCが活性化してイノシトール三リン酸が産生され、再びIP3受容体が活性化されるという機構。^[4]

薬理[編集]

アンタゴニスト:^[5]
- リアノジンはナノモル濃度でRyRsを半開きの状態に固定するが、マイクロモル濃度では完全に閉じる。
- ダントロレンは臨床的に使用されるアンタゴニストである。
- ルテニウムレッド
- プロカイン、テトラカインなど。(局所麻酔)

活性化因子:^[6]
- Agonist: 4-chloro-m-cresol and suramin are direct agonists, i.e., direct activators. （アゴニスト: クロロクレゾールおよびスラミンは、ダイレクトアゴニストであり、即ちダイレクト活性化因子である。）
- Xanthines like caffeine and pentifylline activate it by potentiating sensitivity to native ligand Ca.
  - Physiological agonist: Cyclic ADP-ribose can act as a physiological gating agent. It has been suggested that it may act by making FKBP12.6 (12.6 kilodalton FK506 binding protein, as opposed to 12 kDa FKBP12 which binds to RyR1) which normally bind (and blocks) RyR2 channel tetramer in an average stoichiometry of 3.6, to fall off RyR2 (which is the predominant RyR in pancreatic beta cells, cardiomyocytes and smooth muscles).^[7]

A variety of other molecules may interact with and regulate Ryanodine receptor. For example: Dimerized Homer physical tether linking inositol trisphosphate receptors (IP3R) and ryanodine receptors on the intracellular calcium stores with cell surface group 1 metabotropic Glutamate Receptors and the alpha 1D adrenergic receptor^[8]

殺虫剤のフルベンジアミド（Flubendiamide）は昆虫のリアノジン受容体を選択的に活性化することが知られている^[9]。

リアノジン[編集]

植物アルカロイドであるリアノジンは、この受容体の命名の元となったものであり、非常に貴重な研究ツールとなった。It can block the phasic release of calcium, but at low doses may not block the tonic cumulative calcium release.（それは位相性のカルシウム放出を阻止できるが、低用量ではtonic cumulativeカルシウム放出を阻止しない。）The binding of ryanodine to RyRs is use-dependent, that is the channels have to be in the activated state.（リアノジンとリアノジン受容体との結合は頻度依存性であり、それはチャネルが活性化状態にあることを意味する。）At low (<10 MicroMolar, works even at nanomolar) concentrations, ryanodine binding locks the RyRs into a long-lived subconductance (half-open) state and eventually depletes the store, while higher (~100 MicroMolar) concentrations irreversibly inhibit channel-opening.（低濃度（<10マイクロモル。下限はナノモルに至る）では、リアノジンの結合はリアノジン受容体を寿命の長いサブコンダクタンス（半開き）状態にロックしていずれ貯蔵していたカルシウムを使い果たす。より高濃度（～100マイクロモル）では、不可逆的にチャネル開口を阻止する。）

カフェイン[編集]

RyRs are activated by millimolar caffeine concentrations. High (greater than 5 mmol/L) caffeine concentrations cause a pronounced increase (from micromolar to picomolar) in the sensitivity of RyRs to Ca²⁺ in the presence of caffeine, such that basal Ca²⁺ concentrations become activatory. At low millimolar caffeine concentrations, the receptor opens in a quantal way, but has complicated behavior in terms of repeated use of caffeine or dependence on cytosolic or luminal calcium concentrations.

Role in disease[編集]

RyR1 mutations are associated with malignant hyperthermia and central core disease. RyR2 mutations play a role in stress-induced polymorphic ventricular tachycardia (a form of cardiac arrhythmia) and ARVD.^[1] It has also been shown that levels of type RyR3 are greatly increased in PC12 cells overexpressing mutant human Presenilin 1, and in brain tissue in knockin mice that express mutant Presenilin 1 at normal levels, and thus may play a role in the pathogenesis of neurodegenerative diseases, like Alzheimer's disease.

The presence of antibodies against ryanodine receptors in blood serum has also been associated with myasthenia gravis.

脚注[編集]

^ ^a ^b ^c Zucchi R, Ronca-Testoni S. The sarcoplasmic reticulum Ca²⁺ channel/ryanodine receptor: modulation by endogenous effectors, drugs, and disease states. Pharmacol Rev 1997;49:1-51. PMID 9085308.
^ Fabiato A (1983). “Calcium-induced calcium release of calcium from the cardiac sarcoplasmic reticulum”. Am J Physiol 245 (1): C1–C14. PMID 6346892.
^ Cheng H, Lederer WJ, Cannell MB (1993). “Calcium sparks: elementary events underlying excitation-contraction coupling in heart muscle”. Science 262 (5134): 740–744. doi:10.1126/science.8235594. PMID 8235594.
^ 廣瀬謙造 (2006). “細胞内カルシウムシグナリングの可視化”. 日薬理誌（Folia Pharmacol. Jpn.） 127: 362-367. doi:10.1254/fpj.127.362.
^ Vites A, Pappano A (1994). “Distinct modes of inhibition by ruthenium red and ryanodine of calcium-induced calcium release in avian atrium”. J Pharmacol Exp Ther 268 (3): 1476–84. PMID 7511166.
^ Xu L, Tripathy A, Pasek D, Meissner G (1998). “Potential for pharmacology of ryanodine receptor/calcium release channels”. Ann N Y Acad Sci 853: 130–48. doi:10.1111/j.1749-6632.1998.tb08262.x. PMID 10603942.
^ Wang Y, Zheng Y, Mei Q, Wang Q, Collier M, Fleischer S, Xin H, Kotlikoff M (2004). “FKBP12.6 and cADPR regulation of Ca2+ release in smooth muscle cells”. Am J Physiol Cell Physiol 286 (3): C538–46. doi:10.1152/ajpcell.00106.2003. PMID 14592808.
^ Tu J, Xiao B, Yuan J, Lanahan A, Leoffert K, Li M, Linden D, Worley P (1998). “Homer binds a novel proline-rich motif and links group 1 metabotropic glutamate receptors with IP3 receptors”. Neuron 21 (4): 717–26. doi:10.1016/S0896-6273(00)80589-9. PMID 9808459.
^ [1]

外部リンク[編集]

Ryanodine Receptor - the US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
リアノジン受容体 - 脳科学辞典
ジャンクトフィリン - 脳科学辞典　細胞膜と小胞体膜を結合させるタンパク質であるジャンクトフィリンに関する解説。

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1. カテコラミン誘発多形性心室頻拍および他のQT間隔正常の多形性心室頻拍 catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia and other polymorphic ventricular tachycardias with a normal qt interval
2. 悪性高熱症の易罹患性：評価およびマネージメント susceptibility to malignant hyperthermia evaluation and management
3. 重症筋無力症の病因 pathogenesis of myasthenia gravis
4. 不整脈原性右室心筋症：解剖学、組織学、病因、および遺伝学 arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy anatomy histology pathogenesis and genetics
5. インスリン受容体の構造および機能 structure and function of the insulin receptor

Japanese Journal

O1-2 マウス妊娠・非妊娠における3型リアノジン受容体の発現と機能変化(一般口演1(泌尿生殖器),第53回日本平滑筋学会総会)

松木克仁,竹本将士,山村寿男,大矢進,竹島浩,今泉祐治
日本平滑筋学会雑誌 15(1), "J-23", 2011-07-06
NAID 110008686536

カテコラミン誘発性多形性心室頻拍を疑う患者における遺伝子変異の検討 : 心筋リアノジン受容体について

川村美朋子,長岡伊織,道智賢市,西尾由貴子,伊藤英樹,木村紘美,宮本証,水澤有香,地藤優子,石田勝也,伊藤誠,牧山武,大野聖子,住友直方,小山耕太郎,堀江稔
心電図 = Electrocardiology 30(4), 298-305, 2010-10-22
… 本研究は，臨床的にカテコラミン誘発性多形性心室頻拍（CPVT）が疑われる20例とその家族12例を対象に，心筋リアノジン受容体（RyR2）の遺伝子解析を行った．またRyR2遺伝子異常の有無による臨床症状の相違について検討した．発端者20例のうち9例（同定率：45.0％），家族12例のうち3例（同定率：25.0％）においてRyR2の遺伝子変異を認めた．RyR2変異を認めたCPVT患者には二方向性心室頻拍（bVT）が有意に多く（感度：77％ …
NAID 10027704816

低マグネシウム下テオフィリンによる心筋弛緩障害と新規ベンゾチアゼピン誘導体K201の改善作用に関する実験的研究

景山倫也
Dokkyo journal of medical sciences 37(1), T27-T36, 2010-03-25
… オフィリン投与前では正相関を示したが,低マグネシウム下テオフィリン投与では相関を示さなかった.組織学的には心筋の収縮帯を認め,血中クレアチンホスホキナーゼ(CPK)値は有意に上昇した.K201は有意に−dP/dtおよび左室圧の低下,CPKの上昇を抑制した.以上より,低マグネシウム下のテオフィリンが心筋弛緩障害を起こし,リアノジン受容体安定化作用を有するK201がこの心筋弛緩障害を改善することが明らかとなった. …
NAID 110007616243

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★リンクテーブル★

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関連記事	「受容体」「受容」「体」

「心筋の興奮収縮連関」

ryanodine receptor 3
識別子
略号	RYR3
Entrez	6263
HUGO	10485
OMIM	180903
RefSeq	NM_001036
UniProt	Q15413
他のデータ
遺伝子座	Chr. 15 q14-q15

ryanodine receptor 2 (cardiac)
識別子
略号	RYR2
Entrez	6262
HUGO	10484
OMIM	180902
RefSeq	NM_001035
UniProt	Q92736
他のデータ
遺伝子座	Chr. 1 q42.1-q43

ryanodine receptor 1 (skeletal)
識別子
略号	RYR1
遺伝子コード	MHS, MHS1, CCO
Entrez	6261
HUGO	10483
OMIM	180901
RefSeq	NM_000540
UniProt	P21817
他のデータ
遺伝子座	Chr. 19 q13.1

　　[★]

英: exitation constraction couping
関: 心筋、心筋の活動電位。興奮収縮連関

骨格筋とは、筋細胞膜上のL型Caチャネルと筋小胞体上のリアノジン受容体との連関の有無が異なる(PT.54)。
心筋の筋小胞体上のリアノジン受容体(RyR2)はL型Caチャネル

心筋の膜が脱分極すると、活動電位の第0相で内向きNa電流が流れ活動遠位を発生する。この後、活動電位の第2相でL型のCaチャネルが開く。すると細胞内のCa2+濃度が上昇する。Ca2+は筋小胞体からCa2+を放出させる(Ca2+ induced Ca2+ release, CICR)。ここで放出されたCa2+は筋原線維の一部の構造であるトロポニンに結合し、トロポミオシンの構造を変化させてアクチンのミオシン結合部位を露出させる。するとcross bridgeが形成されて筋収縮が起こる。

「リアノジン受容体2型」

　　[★]

英: type 2 ryanodine receptor、ryanodine receptor 2、cardiac ryanodine receptor、RyR2
関: リアノジン受容体、リアノジン受容体カルシウム放出チャネル、リアノジン受容体1型、心筋リアノジン受容体、リアノジン受容体3型

「リアノジン受容体3型」

　　[★]

英: type 3 ryanodine receptor、ryanodine receptor 3、RyR3
関: リアノジン受容体、リアノジン受容体カルシウム放出チャネル、リアノジン受容体1型、リアノジン受容体2型

「RyR」

　　[★]

リアノジン受容体、リアノジンレセプター

関: ryanodine receptor

「リアノジン受容体1型」

　　[★]

英: type 1 ryanodine receptor、ryanodine receptor 1、skeletal muscle ryanodine receptor、RyR1
関: リアノジン受容体、リアノジン受容体カルシウム放出チャネル、骨格筋リアノジン受容体、リアノジン受容体2型、リアノジン受容体3型

「リアノジン受容体カルシウム放出チャネル」

　　[★]

英: ryanodine receptor calcium release channel
関: リアノジン受容体、リアノジン受容体1型、リアノジン受容体2型、リアノジン受容体3型

「骨格筋リアノジン受容体」

　　[★]

英: skeletal muscle ryanodine receptor
関: リアノジン受容体1型

「心筋リアノジン受容体」

　　[★]

英: cardiac ryanodine receptor
関: リアノジン受容体2型

「受容体」

　　[★]

英: receptor
同: レセプター、リセプター
関

図：GOO.27

種類

イオンチャネル連結型受容体 (イオンチャネル型受容体)
酵素連結型受容体
Gタンパク質共役型受容体 (代謝調節型受容体)

First Aid FOR THE USMLE STEP 1 2006 p.199

一般的作動薬	受容体	G protein subunit	作用
アドレナリンノルアドレナリン	α1	Gq	血管平滑筋収縮
	α2	Gi	中枢交感神経抑制、インスリン放出抑制
	β1	Gs	心拍数増加、収縮力増加、レニン放出、脂肪分解
	β2		骨格筋筋弛緩、内臓平滑筋弛緩、気道平滑筋弛緩、グリコーゲン放出
	β3		肥満細胞脂質分解亢進
アセチルコリン	M1	Gq	中枢神経
	M2	Gi	心拍数低下
	M3	Gq	外分泌腺分泌亢進
ドーパミン	D1	Gs	腎臓平滑筋弛緩
ドーパミン	D2	Gi	神経伝達物質放出を調節
ヒスタミン	H1	Gq	鼻、器官粘膜分泌、細気管支収縮、かゆみ、痛み
ヒスタミン	H2	Gs	胃酸分泌
バソプレシン	V1	Gq	血管平滑筋収縮
バソプレシン	V2	Gs	腎集合管で水の透過性亢進

チャネルの型による分類(SP. 154改変)

イオンチャネル連結型受容体

Gタンパク質共役型受容体

神経ペプチド受容体

受容体とシグナル伝達系

リガンド、受容体、細胞内情報伝達系

PKA,PKC

癌細胞における

「受容」

　　[★]

英: accept, acceptance
関: 受け取る、承認、受諾、認容、認める、受け入れる

「体」

　　[★]

英: body
ラ: corpus、corpora
関: 肉体、身体、本体、コーパス、ボディー

[Zucchi-1] Zucchi R, Ronca-Testoni S. The sarcoplasmic reticulum Ca²⁺ channel/ryanodine receptor: modulation by endogenous effectors, drugs, and disease states. Pharmacol Rev 1997;49:1-51. PMID 9085308.

[2] Fabiato A (1983). “Calcium-induced calcium release of calcium from the cardiac sarcoplasmic reticulum”. Am J Physiol 245 (1): C1–C14. PMID 6346892.

[3] Cheng H, Lederer WJ, Cannell MB (1993). “Calcium sparks: elementary events underlying excitation-contraction coupling in heart muscle”. Science 262 (5134): 740–744. doi:10.1126/science.8235594. PMID 8235594.

[4] 廣瀬謙造 (2006). “細胞内カルシウムシグナリングの可視化”. 日薬理誌（Folia Pharmacol. Jpn.） 127: 362-367. doi:10.1254/fpj.127.362.

[5] Vites A, Pappano A (1994). “Distinct modes of inhibition by ruthenium red and ryanodine of calcium-induced calcium release in avian atrium”. J Pharmacol Exp Ther 268 (3): 1476–84. PMID 7511166.

[6] Xu L, Tripathy A, Pasek D, Meissner G (1998). “Potential for pharmacology of ryanodine receptor/calcium release channels”. Ann N Y Acad Sci 853: 130–48. doi:10.1111/j.1749-6632.1998.tb08262.x. PMID 10603942.

[7] Wang Y, Zheng Y, Mei Q, Wang Q, Collier M, Fleischer S, Xin H, Kotlikoff M (2004). “FKBP12.6 and cADPR regulation of Ca2+ release in smooth muscle cells”. Am J Physiol Cell Physiol 286 (3): C538–46. doi:10.1152/ajpcell.00106.2003. PMID 14592808.

[8] Tu J, Xiao B, Yuan J, Lanahan A, Leoffert K, Li M, Linden D, Worley P (1998). “Homer binds a novel proline-rich motif and links group 1 metabotropic glutamate receptors with IP3 receptors”. Neuron 21 (4): 717–26. doi:10.1016/S0896-6273(00)80589-9. PMID 9808459.

[9] [1]

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