メチラポン

出典: meddic

metyrapone
メトロピン METOPIRONE
メチラポン負荷試験糖質コルチコイド副腎皮質


概念

  • 下垂体機能検査薬。下垂体ACTH分泌予備能の検査薬。
  • 副腎でのコルチゾール産生を阻害する。

薬理作用

メチラポン負荷試験

  • 11β-hydroxylase阻害作用によりコルチゾール産生減少 → ネガティブフィードバック機構によりATCH産生亢進 → コルチゾール前駆体 11-deoxycortisol産生↑ → 11-deoxycortisolの代謝産物である17-OHCSの尿中排泄↑
  • 血中ATCHと尿17-OHCSを測定


添付文書

  • **メトピロンカプセル250mg
[display]http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/7223001M1035_1_01/7223001M1035_1_01?view=body


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和文文献

  • 症例に学ぶ メチラポン投与中,頭痛を主訴に下垂体腺腫卒中を引き起こしたCushing病の1例
  • 堀 綾,金澤 昭雄,綿田 裕孝
  • 順天堂医学 58(4), 366-368, 2012-00-00
  • NAID 40019430566
  • 腸腰筋膿瘍を合併したACTH依存性Cushing症候群の疑い例
  • 石井 翔,立木 美香 ,田辺 晶代 [他],高野 加寿恵,ISHII Sho,TSUIKI Mika,TANABE Akiyo,TAKANO Kazue
  • 東京女子医科大学雑誌 80(6/7), 156-158, 2010-07-25
  • メチラポンの投与を開始したところ2週間後にはコルチゾールは正常化し、それとともに意識障害や高血糖も改善した。 … メチラポン投与中止後もコルチゾールは正常であり、デキサメサゾン抑制試験でも正常反応であったが、コルチゾールの日内変動は消失しており軽度のコルチゾール過剰分泌は持続していると考えた。 …
  • NAID 110007628974
  • 尿中テトラヒドロ-11-デオキシコルチゾール(THS) (広範囲 血液・尿化学検査 免疫学的検査(第7版・4)その数値をどう読むか) -- (内分泌学的検査 副腎皮質関係)
  • 11-デオキシコルチゾール (広範囲 血液・尿化学検査 免疫学的検査(第7版・4)その数値をどう読むか) -- (内分泌学的検査 副腎皮質関係)
  • 山田 佳彦,関原 久彦
  • 日本臨床 68(-) (982), 335-338, 2010-07-00
  • NAID 40017200755

関連リンク

メチラポン(英: metyrapone)とは副腎機能障害の診断や、時としてクッシング症候群の 治療に使用される薬物の一つ。メチラポンは11-β-ヒドロキシラーゼを阻害することにより コルチゾールの合成を抑制する。
メトピロンとは?メチラポンの効能,副作用等を説明,ジェネリックや薬価も調べられる( おくすり110番:薬事典版)

関連画像

メチラポンCushing症侯群/メチラポン試験 Cushing症侯群/メチラポン試験  侯群/メチラポン試験/正常人 250(メチラポン)250mg 、メチラポン(日局)250mg

添付文書

薬効分類名

  • 下垂体ACTH分泌機能検査用薬
  • **副腎皮質ホルモン合成阻害剤

販売名

*メトピロンカプセル250mg

組成

成分・含量

  • 1カプセル中メチラポン(日局)250mg

添加物

  • グリセリン、マクロゴール
    カプセル本体にゼラチン、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、グリセリン、酸化チタン、香料、エチルバニリン含有

禁忌

  • 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
  • **副腎皮質機能不全の患者〔急性副腎不全をきたすことがある。〕

効能または効果

  • 下垂体ACTH分泌予備能の測定
  • **クッシング症候群

**下垂体ACTH分泌予備能の測定

  • 通常、成人には、メチラポンとして1回500〜750mgを1日6回4時間毎に経口投与する。
    小児には、1回15mg/kgに相当する量を1日6回4時間毎に経口投与するが、1回の最小量は、メチラポンとして250mgが望ましい。

**クッシング症候群

  • 通常、成人及び小児には、メチラポンとして1回250mg〜1gを1日1〜4回経口投与する。なお、患者の状態により適宜増減する。

**「下垂体ACTH分泌予備能の測定」に本剤を使用する場合

  • メトピロン・テストを行う前に全ての副腎皮質ステロイド療法を中止すること。
  • **尿中ステロイドの測定に影響を与える薬剤があるので、メトピロン・テスト実施期間中は、他の薬剤は投与しないことが望ましい。特に、本テストに影響の可能性がある薬剤として次のものが報告されている。
  • フェニトイン、蛋白同化ステロイド、エストロゲン、クロルプロマジン、バルビツール酸誘導体、アミトリプチリン、抗甲状腺ホルモン剤、アルプラゾラム、シプロヘプタジン

〔試験法〕

第1日目

  • 対照期-24時間尿を集め、17-ヒドロキシコルチコステロイド(17-OHCS)あるいは、17-ケトジェニックステロイド(17-KGS)を測定する。

第2日目

  • ACTH負荷試験(副腎皮質機能検査)を実施する。

第3日目及び第4日目

  • 休薬する。

第5日目

  • 本剤を投与する。

第6日目

  • 本剤投与後の期間-24時間尿のステロイドを測定する。本剤投与に対する最大の反応は、この日にみられる。

(反応の判定)

  • ACTH及び本剤投与に対する反応の判定は、対照期にみられるステロイド分泌と比較して、これらの薬剤に反応して生じる尿中の17-OHCSあるいは、17-KGSの増加に基づいて行われる。
    本剤の反応は、内分泌性ACTHに対する副腎の反応性に基づいているので、メトピロン・テストを行う前に投与したACTHに対して副腎の反応が弱ければ、下垂体の予備能を検査するメトピロン・テストを行っても無意味である。
    本剤に対する反応は徐々に起こるので、尿中に排泄されるステロイドが最高値に達するのは、通常本剤の投与が終った後になる。即ち、24時間にわたって、経口的に本剤を投与すると、ステロイド排泄が頂点に達するのは、本剤投与終了に引続く24時間の採尿期間中である。

正常反応

  • 下垂体機能が正常な場合には、本剤投与によって、17-OHCS排泄が2〜4倍に、又は17-KGS排泄が2倍に増加する。

正常以下の反応

  • ACTHに正常に反応する患者で、本剤に対する反応が正常以下の場合には、下垂体機能の低下を意味する。

過剰反応

  • 本剤投与後の17-OHCS又は17-KGSの正常範囲以上の過剰排泄は、副腎過形成を伴うクッシング症候群を考えさせる。この場合には、安静時にも尿中のステロイドの排泄が増加しており、ほとんど常に、ACTHや本剤に対して過剰の反応を示す。

**「クッシング症候群」に本剤を使用する場合

  • 血中・尿中コルチゾール値あるいは臨床症状に応じて用量調節を行うこと。

慎重投与

  • リウマチ性疾患のある患者〔症状の急性化をきたすことがある。〕

重大な副作用

ショック(0.1%〜5%未満)

  • 血圧低下、冷汗、四肢冷却等を伴うショックがあらわれることがあるので、このような場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

**副腎皮質機能不全(頻度不明)

  • 副腎皮質機能不全があらわれることがあるので、検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

**骨髄抑制(頻度不明)注1)

  • 汎血球減少、白血球減少、血小板減少、貧血等の骨髄抑制があらわれることがあるので、血液検査を実施するなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

薬効薬理

  • **メチラポンは、副腎皮質ステロイドの中の主要な三つ、即ちコルチゾール(ヒドロコルチゾン)、コルチコステロン及びアルドステロンの生合成の過程において、11β-水酸化酵素を特異的かつ可逆的に阻害する。3〜5)

**下垂体ACTH分泌予備能の測定

  • 下垂体前葉からのACTH分泌は、血中のコルチゾールの濃度に影響されるので、メチラポン投与によって、副腎皮質からのコルチゾール分泌が減少すると、下垂体前葉機能が正常であれば、ACTH分泌の増加が起こってくる。
    ACTH分泌の増加によって、副腎皮質機能が刺激されるが、メチラポンの阻害作用のために副腎皮質におけるステロイド生合成は、11-デスオキシコルチゾール及び11-デスオキシコルチコステロンの段階で止まる。
    この両者の生成は増量し、これらの物質又はその代謝産物は、血中及び尿中に出現し、代謝産物は、17-OHCS又は17-KGSとして定量的に測定される。
    副腎皮質機能が正常で、しかも上記の11-デスオキシコルチゾール、11-デスオキシコルチコステロン又はその代謝産物の尿中排泄が、メチラポン投与に反応して増加しなかった場合には、下垂体前葉のACTH分泌機能不全を意味する。3〜5)

**クッシング症候群

  • クッシング症候群患者において、メチラポンはコルチゾール産生を抑制し高コルチゾール血症を改善する。この薬効は投与2時間後より認められた。なお、クッシング病患者において、本剤の効果は長期投与でも維持された。3〜5)

有効成分に関する理化学的知見

一般名

  • メチラポン(Metyrapone)

化学名

  • 2-Methyl-1,2-di(pyridin-3-yl)propan-1-one

分子式

  • C14H14N2O

分子量

  • 226.27

性状

  • 白色〜微黄色の結晶性の粉末で、特異なにおいがあり、味は苦い。メタノール、エタノール(95)、無水酢酸、クロロホルム、ジエチルエーテル又はニトロベンゼンに極めて溶けやすく、水にやや溶けにくい。0.5mol/L硫酸試液に溶ける。


★リンクテーブル★
先読み糖質コルチコイド」「副腎皮質
リンク元試験」「クッシング病」「METOPIRONE」「metyrapone
拡張検索メチラポン試験

糖質コルチコイド」

  [★]

glucocorticoid (Z), glucocorticoids
グルココルチコイド
副腎皮質副腎皮質ホルモン
  • 以下、内的に合成される糖質コルチコイドについて述べる

種類

分類

性状

  • ステロイド

産生組織

標的組織

生理作用

1. エネルギー代謝

糖新生においてグルコースの前駆体となるアミノ酸を肝臓に供給すべく動員する作用 (SP.894)

a. 糖代謝作用

糖新生の亢進
血糖上昇
肝細胞以外のグルコースの取り込みを抑制 (SP.894) ← 末梢でインスリンの作用に拮抗
グルコース-6-ホスファターゼの活性亢進 (SP.894)
グリコーゲンの合成亢進
血糖値の上昇に伴い、肝臓などでグルコースからグリコーゲンが作られる (SP.894)

b. タンパク質代謝作用

肝臓での糖新生の基質を末梢から供給する作用
肝細胞以外でのアミノ酸取り込み阻害 (SP.894)
特定のアミノ酸合成を阻害 (SP.894)
生理的範囲:(肝臓)同化作用が起こる、(肝臓以外)異化作用が起こる
ステロイド大量投与時:ほとんど異化作用が起こる→副作用につながる

c. 脂質代謝作用

  • 脂肪細胞に対して、インスリンの拮抗作用を持つが、一方で糖質コルチコイドにより血糖値が上昇する
  • 脂肪分解↑→血糖値↑ …(1)
脂肪細胞に対してグルコースの取り込みを抑制し、中性脂肪の生合成を抑制し、さらに大量の遊離脂肪酸とグリセロールを放出させる。肝臓でグリセロールからグルコースが合成される。 (SP.894)
  • 血糖値↑→脂肪合成↑ …(2)
血糖値の上昇によりインスリンが分泌され、脂肪細胞で脂肪の合成が促進される (SP.894)
  • (1)、(2)のいずれの反応が起こるかは体の部位によって異なり、脂肪分布の変化が生じる。
中心性肥満、満月様顔貌、バッファローハンプ

2. 電解質代謝作用

糖質コルチコイドの電解質コルチコイド様作用。
Na+再吸収↑、K+排泄↑
コルチゾールの電解質作用はアルドステロンの約1/400
コルチゾールの量    はアルドステロンの約 200倍
ゆえに、電解質コルチコイドの1/2の作用力を持つ

3. 水代謝作用

GFR↑、ADHに拮抗、細胞内への水移動の抑制→水利尿作用を有する。  尿崩症 + 副腎不全 → 多尿がいくらか改善されると考えて良いと思われる。仮面尿崩症

4. 骨・軟骨に対する作用

  • a. ビタミンDと拮抗して腸管からのCa吸収阻害 (SP.894)
  • b. 腎尿細管におけるCa再吸収阻害 (SP.894)
  • c. 骨芽細胞の分化・増殖を抑制 (SP.894)
糖質コルチコイドの大量投与→軟骨↓骨成長↓(活性型ビタミンD3に拮抗・尿細管Ca再吸収↓→PTH↑、骨芽細胞の分化抑制、タンパク質の異化作用↑)→骨粗鬆症、骨壊死 or 骨端線閉鎖を促進(←?要調査)
b.の機序で尿に排泄されるカルシウムが増加  →  高カルシウム尿症 → 尿路結石

5. 抗炎症作用

  • 胸腺やリンパ組織を萎縮させる → 炎症反応や免疫反応を抑制
リンパ球数の減少、白血球の遊走抑制、抗体産生低下、ヒスタミン放出抑制(局所の毛細血管拡張抑制) (SP.894)
末梢好中球数は増加する(YN.F-78) → 白血球増多症

SPC.330

  • a) 核内受容体を介してlipocortinを発現させ、これがphospholipase A2を阻害する。これにより、アラキドン酸の産生が抑制され、炎症を促進するロイコトリエンの産生も抑制される。
  • b) 末梢血Tリンパ球、単球、好酸球、好塩基球:骨髄からの放出減少と再分配(?)のため末梢血中では減少する。
  • c) 末梢血好中球:炎症部位への集合が抑制され(血管外への遊走が抑制される(GOO.1600))、末梢血中では増加する。
  • d) Bリンパ球はヘルパーT細胞が抑制されるために抗体産生能が減少する。
  • e) リンパ球などの細胞表面の立体構造を換えて抗体や補体の結合を抑制する。
  • f) 毛細血管(毛細管)の収縮により、血管の透過性は低下する。

6. 循環器

  • カテコールアミン・アンジオテンシンIIによる血管収縮作用の許容作用 → 糖質コルチコイドなしではその作用を十分に及ぼし得ない
欠乏症では血管のカテコールアミン・アンジオテンシンIIに対する感受性低下

7. 中枢神経系

  • 認知機能や情動を修飾 (SP.895)

8. 成長発達

  • 胎児期の消化酵素・リン脂質(肺胞表面の張力に関与)の合成に関与 (SP.895)
  • 小児期で骨や熱強訴域に直接作用して身長の伸びを抑制する (SP.895)

作用機序

免疫抑制(GOO. 657,674,1600)

糖質コルチコイドはリポコルチンを産生→リポコルチンはホスホリパーゼA2の活性を修飾→アラキドン酸産生↓

分泌調節

  • 1. 概日リズム
  • 2. フィードバック制御
    • 糖質コルチコイドがACTHCRHを抑制
  • 3. ストレス反応

臨床関連


  • 合成ステロイドホルモン

副作用

副腎皮質ホルモン剤
Table 59–2 Relative Potencies and Equivalent Doses of Representative Corticosteroids
COMPOUND ANTIINFLAMMATORY POTENCY Na+-RETAINING POTENCY DURATION OF ACTION* EQUIVALENT DOSE, MG
cortisol 1 1 S 20
cortisone 0.8 0.8 S 25
fludrocortisone 10 125 I
prednisone 4 0.8 I 5
prednisolone 4 0.8 I 5
6α-methylprednisolone 5 0.5 I 4
triamcinolone 5 0 I 4
betamethasone 25 0 L 0.75
dexamethasone 25 0 L 0.75


-グルココルチコイド
-グルココルチコイド
-glucocorticoid


副腎皮質」

  [★]

adrenal cortex (Z)
副腎
  • ATCHは副腎皮質の索状層、網状層に作用して、それぞれの層で糖質コルチコイドと副腎アンドロジェンの産生を促す(2007年後期生理学授業プリント)

構造


ホルモン

まとめ

球状層 zona glomerulosa アルドステロン
索状層 zona fasciculata 糖質コルチコイド
網状層 zona reticularis 副腎アンドロジェン



試験」

  [★]

examinationtesttestingassessmenttrialexamexamine
アセスメント計測検査検定試み査定試行調べる診断治験調査テスト判定評価検討影響評価実験デザイン研究デザインデータ品質対応群スコアリング法

循環器

  • ヴァルサルヴァ試験 Valsalva試験:行きこらえをさせる方法。胸腔内圧が上昇して静脈還流量が減少する。また、左心室の大きさが減少する。HOCMでは駆出路が閉塞しやすくなり、胸骨左縁下部の雑音が増強する。

消化吸収試験

  • 脂肪
  • 蛋白
  • ビタミンB12

肝臓異物排泄能

カルシウム

ビタミン

  • ビタミンB12欠乏

血液

  • ショ糖溶血試験:(方法)等張ショ糖液に血液を加える。(検査)溶血の存在。低イオン強度では補体の赤血球に対する結合性が増し、発作性夜間血色素尿症 PNHにおいては溶血をきたす。スクリーニング検査として用いられ、確定診断のためにはハム試験を行う。
  • ハム試験 Ham試験:(方法)洗浄赤血球に塩酸を加え、弱酸性(pH6.5-7.0)条件にする。(検査)溶血の存在。発作性夜間血色素尿症 PNHにおいては弱酸性条件で補体に対する感受性が亢進するため


産婦人科

内分泌

  • 過塩素酸塩放出試験:(投与)123I過塩素酸塩、(検査)甲状腺シンチによる甲状腺の123I摂取率:橋本病先天性甲状腺機能低下症。甲状腺のヨードの有機化障害の有無を検査する甲状腺核医学検査法。過塩素酸塩は甲状腺から有機化されていないヨードを追い出すので(サイログロブリンに取り込まれていないヨード)、本試験は有機化障害をきたす疾患の検査となる。

視床下部-下垂体-糖質コルチコイド

高血圧

  • 立位フロセミド負荷試験:(投与)フロセミド、(検査)血漿レニン濃度:フロセミドでhypovolemicとし歩行負荷で交感神経を興奮させレニンの分泌を促す。原発性アルドステロン症の場合、レニン高値のまま無反応。

膵臓

膵外分泌機能

  • BT-PABA試験, PABA排泄試験, PFD試験
  • セクレチン試験:(投与)セクレチン、(検査)十二指腸液:分泌量、総アミラーゼ量、最高重炭酸塩濃度を測定。最高重炭酸塩濃度を含む2項目以上の低下で慢性膵炎が確定診断される。
  • 消化吸収試験
  • 便中エラスターゼ1定量、便中キモトリプシン定量

腎臓

ガストリノーマ

感染症



クッシング病」

  [★]

Cushing disease, Cushing's disease
(国試)Cushing病
クッシング症候群
  • first aid step1 2006 p.253

概念

検査

  • 頭部MRI:
  • Gd造影:下垂体に造影効果有り
  • 選択的下垂体静脈洞サンプリング/海綿静脈洞サンプリング
  • 内分泌検査

治療

modality:手術療法、薬物療法、放射線療法
  • 経蝶形骨洞下垂体腺腫摘出術(ハーディ手術)が第一選択である。
  • その他、放射線療法、ステロイド合成阻害薬による薬物療法(メチラポンミトタントリロスタン)を行い、これらの治療法に抵抗性の場合に両側副腎摘除を行う。


METOPIRONE」

  [★] メチラポン metyrapone

-METOPIRONE

metyrapone」

  [★] メチラポン

-metyrapone


メチラポン試験」

  [★]

metyrapone test
メトピロン試験 メトピロン負荷試験 metopirone testメチラポン負荷試験メチラポン負荷テスト
メチラポン糖質コルチコイドクッシング症候群
[show details]


  • 下垂体-副腎皮質系の予備能を検索する。クッシング症候群の鑑別を目的に行われる。クッシング病では正常~過大反応(代償的)。
  • メチラポンを投与すると11β-hydroxylase阻害作用によりコルチゾール産生減少 → ネガティブフィードバック機構によりATCH産生亢進 → 11-deoxycortisol産生↑、あるいはこの代謝産物であるtetrahydrodeoxycortisol(THS)↑を17-OHCS これを尿中排泄を見る




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