ホリナートカルシウム

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ホリナート

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和文文献

  • 重篤副作用の兆候を看過しない! 警告欄に見る必須検査とタイミング(40)ホリナートカルシウム
  • 中村 敏明,政田 幹夫
  • 医薬ジャーナル 48(4), 182-191, 2012-04
  • NAID 40019277158
  • 緩和期高齢癌患者への代替的癌治療‐経口抗癌剤のメトロノミック療法の1例‐
  • 山下 和海,鍋島 篤子,近藤 浩子,長尾 哲彦,原 祐一,成富 由司
  • 日本老年医学会雑誌 46(3), 264-268, 2009
  • 症例は82歳,女性.2004年3月,下血にて直腸癌と診断,5月上旬手術,人工肛門造設.ホリナートカルシウム/テガフール·ウラシル(UFT)内服の化学療法を受けたが,2006年12月に肺転移出現,水腎症合併,両下肢の痺れも出現したため,中断した.2007年3月下旬,癌末期の診断にて当院へ紹介.体調に応じた癌治療を希望された.治療は癌症状に対しては緩和医療にて対応し,癌腫の進行抑制に経口抗癌剤UFT週 …
  • NAID 130004485619
  • 20-P1-163 がん化学療法に使用する薬剤のジェネリック医薬品への変更 : レボホリナートカルシウム導入における患者への影響(後発医薬品,来るべき時代への道を拓く)
  • 敦見 真由美,藤原 琴,吉河 絵美里,藤本 奈津子
  • 日本医療薬学会年会講演要旨集 18, 310, 2008-09-01
  • NAID 110006964126

関連リンク

ホリナートカルシウムを有効成分とする活性型葉酸製剤(還元型葉酸製剤)です。ロイコボリンと呼ばれることが多く、略号はLV。この薬自体に抗がん作用はありませんが、メトトレキサートの毒性軽減やフッ化ピリミジン系抗がん薬 ...
メトトレキサートの解毒薬としてはホリナートカルシウム (商品名:ロイコボリン、ユーゼル)が使用される。メトトレキサートはジヒドロ葉酸レダクターゼを阻害するが、ホリナートカルシウムはジヒドロ葉酸レダクターゼには関与 ...

関連画像

初期症状としては、貧血や 週間に1回の通院を6週間続けた 抗がん剤治療の方法と使用する 2:「ホリナートカルシウム ホリナートカルシウムの類似 図:がん患者でのシイタケ菌糸

添付文書

薬効分類名

  • 還元型葉酸製剤

販売名

ユーゼル錠25mg

組成

成分・含量

  • 1錠中 ホリナートカルシウム27mg(ホリナートとして25mg)

添加物

  • 乳糖水和物、部分アルファー化デンプン、結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム

禁忌

  • 重篤な骨髄抑制のある患者[骨髄抑制の増悪により重症感染症を併発し、致命的となることがある。]
  • 下痢(水様便)のある患者[下痢が増悪して脱水、電解質異常、循環不全を起こし、致命的となることがある。]
  • 重篤な感染症を合併している患者[骨髄抑制により感染症が増悪し、致命的となることがある。]
  • 本剤の成分又はテガフール・ウラシル配合剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者
  • テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤投与中の患者及び投与中止後7日以内の患者(「相互作用」の項参照)
  • 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人(「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照)


効能または効果

ホリナート・テガフール・ウラシル療法:

  • 結腸・直腸癌に対するテガフール・ウラシルの抗腫瘍効果の増強


  • 術後補助療法におけるホリナート・テガフール・ウラシル療法の有効性及び安全性は確立していない。

ホリナート・テガフール・ウラシル療法:

  • 通常、成人にはホリナートとして75mgを、1日3回に分けて(約8時間ごとに)、テガフール・ウラシル配合剤と同時に経口投与する。
    テガフール・ウラシル配合剤の投与量は、通常、1日量として、テガフール300〜600mg相当量(300mg/m2を基準)を1日3回に分けて(約8時間ごとに)、食事の前後1時間を避けて経口投与する。
    以上を28日間連日経口投与し、その後7日間休薬する。これを1クールとして投与を繰り返す。


  • 本療法は食事の影響を受けるので、食事の前後1時間を避けて投与すること(「薬物動態」の項参照)。


慎重投与

  • 骨髄抑制のある患者[骨髄抑制が増強するおそれがある。]
  • 肝障害又はその既往歴のある患者[肝障害が悪化するおそれがある。]
  • 腎障害のある患者[副作用が強くあらわれるおそれがある。]
  • 感染症を合併している患者[骨髄抑制により、感染症が悪化するおそれがある。]
  • 心疾患又はその既往歴のある患者[症状が悪化するおそれがある。]
  • 消化管潰瘍又は出血のある患者[症状が悪化するおそれがある。]
  • 耐糖能異常のある患者[耐糖能異常が悪化するおそれがある。]
  • 水痘患者[致命的な全身障害があらわれるおそれがある。]
  • 高齢者(「高齢者への投与」の項参照)
  • 他の化学療法、放射線治療を受けている患者[下痢、骨髄抑制等の副作用が増強されるおそれがある。]
  • 前化学療法を受けていた患者[下痢、骨髄抑制等の副作用が増強されるおそれがある。]


重大な副作用

  • [発現頻度は不明注1)

骨髄抑制、溶血性貧血等の血液障害

  • 汎血球減少、無顆粒球症(症状:発熱、咽頭痛、倦怠感等)、白血球減少、血小板減少、貧血、出血傾向、溶血性貧血等があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

劇症肝炎等の重篤な肝障害(「警告」の項参照)

肝硬変

  • 長期投与においてAST(GOT)、ALT(GPT)の明らかな上昇を伴わずに肝硬変があらわれることがあるので、観察を十分に行い、プロトロンビン時間延長、アルブミン低下、コリンエステラーゼ低下、血小板減少等が認められた場合には投与を中止すること。

脱水症状

  • 激しい下痢があらわれ、脱水症状まで至ることがあるので、観察を十分に行い、このような症状があらわれた場合には投与を中止し、補液等の適切な処置を行うこと。

重篤な腸炎

  • 出血性腸炎、虚血性腸炎、壊死性腸炎等があらわれることがあるので、観察を十分に行い、激しい腹痛・下痢等の症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

白質脳症等を含む精神神経障害

  • 白質脳症(意識障害、小脳失調、痴呆様症状等を主症状とする)や意識障害、失見当識、傾眠、記憶力低下、錐体外路症状、言語障害、四肢麻痺、歩行障害、尿失禁、知覚障害等があらわれることがあるので、観察を十分に行い、このような症状があらわれた場合には投与を中止すること。

狭心症、心筋梗塞、不整脈

  • 狭心症、心筋梗塞、不整脈(心室性頻拍等を含む)があらわれることがあるので、観察を十分に行い、胸痛、失神、息切れ、動悸、心電図異常等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

急性腎不全、ネフローゼ症候群

  • 急性腎不全、ネフローゼ症候群があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

嗅覚脱失

  • 嗅覚障害があらわれ、嗅覚脱失まで至ることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

間質性肺炎

  • 間質性肺炎(初期症状:咳嗽、息切れ、呼吸困難、発熱等)があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、胸部X線等の検査を行い、副腎皮質ホルモン剤の投与など適切な処置を行うこと。

急性膵炎

  • 急性膵炎があらわれることがあるので、観察を十分に行い、腹痛、血清アミラーゼ値の上昇等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

重篤な口内炎、消化管潰瘍、消化管出血

  • 重篤な口内炎、消化管潰瘍、消化管出血があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson症候群)、中毒性表皮壊死症(Lyell症候群)

  • 皮膚粘膜眼症候群、中毒性表皮壊死症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

ショック、アナフィラキシー様症状

  • ショック、アナフィラキシー様症状があらわれることがあるので、観察を十分に行い、発疹、呼吸困難、血圧低下等の症状があらわれた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。


薬効薬理

in vitro試験5)

  • ヒト結腸癌細胞(COLO205)に対して、レボホリナートとして0.006μM濃度のホリナートを用いたin vitro試験で、フルオロウラシルの抗腫瘍効果増強作用が認められている。

in vivo試験(併用投与による抗腫瘍効果増強作用)6,7)

  • ヒト結腸癌細胞(KM20C、KM12C、Co-3)を移植したヌードマウスに対し、ホリナート(20mg/kg/day)とテガフール・ウラシル(テガフール20mg/kg/day)の併用でテガフール・ウラシル単独投与群に比較して抗腫瘍効果増強作用を示す。

作用機序

  • テガフール・ウラシルはフルオロウラシルのプロドラッグであるテガフールにフルオロウラシルの分解阻害作用を有するウラシルをモル比1:4(テガフール:ウラシル)で配合した抗悪性腫瘍剤である。ホリナートの光学活性体(l体)であるレボホリナートはBiochemical Modulationによりフルオロウラシルの抗腫瘍効果を増強させる。フルオロウラシルは活性代謝物であるフルオロデオキシウリジン一リン酸(FdUMP)が、チミジル酸合成酵素(Thymidylate synthase:TS)と結合し、TS活性を阻害することにより、チミジル酸合成を抑制しDNA合成を阻害する。レボホリナートは細胞内で還元され、5,10-CH2-THFとなる。この5,10-CH2-THFはFdUMP、TSと強固な三元複合体(Ternary complex)を形成し、TSの解離を遅延させることにより、フルオロウラシルの抗腫瘍効果を増強させる。従って、ホリナートとテガフール・ウラシルの併用により、テガフールの分解産物であるフルオロウラシルの抗腫瘍効果が増強される。


有効成分に関する理化学的知見

一般名

  • ホリナートカルシウム(Calcium Folinate)
    (別名:ロイコボリンカルシウム)

化学名

  • Monocalcium N-{4-[(2-amino-5-formyl-4-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahydropteridin-6-yl)methylamino]benzoyl}-L-glutamate

分子式

  • C20H21CaN7O7

分子量

  • 511.50

性状

  • 白色〜淡黄色の結晶性の粉末である。
    水にやや溶けにくく、メタノール又はエタノール(99.5)にほとんど溶けない。


★リンクテーブル★
リンク元フォリン酸」「calcium folinate
関連記事カルシウム」「ホリナート

フォリン酸」

  [★]

folinic acid
ロイコボリンホリナートカルシウム


calcium folinate」

  [★]

ホリナートカルシウム

folinic acidLeucovorin

カルシウム」

  [★]

calcium
カルシウムイオンリン
calcium channel blockers, calcium channels

基準値

  • 血清総Ca 8.6-10.1 mg/dl(臨床検査法提要第32版)
  • 8.6-10.2 mg/dL (QB)   だいたい  9.4 ± 0.8
  • 血清Caイオン 1.15-1.30 mmmol/l(臨床検査法提要第32版), 4.6-5.1 mg/dl

血液ガス

  • 血液ガスでは (mEq/l)で出されるが 4倍すれば (mg/dl)に変換できる  原子量が約40ゆえ

溶解度積

リン酸カルシウム 366x10-6 (30℃)
リン酸カルシウム 0.35x10-6 (38℃)
炭酸カルシウム 0.0087x10-6 (25℃)
酒石酸カルシウム 0.0077x10-6 (25℃)
シュウ酸カルシウム 0.00257x10-6 (25℃)
オレイン酸カルシウム 0.000291x10-6 (25℃)
パルチミン酸カルシウム 0.000000161x10-6 (23℃)

カルシウムの吸収(SP.744)

  • +健康成人の1日あたりの食物Ca摂取0.6g
  • +消化管分泌物と脱落上皮細胞のCa 0.6g
  • -吸収されるCa          0.7g
  • -そのまま排泄          0.5g
  • 正味吸収されるCa 0.1g

カルシウムの吸収部位

  • 十二指腸

カルシウム代謝の調節機構

副甲状腺ホルモン

  • 血中Ca上昇+血中P低下を行う。
  • 1. 破骨細胞に作用してCa,Pが血中へ。
  • 2. 腎の遠位尿細管に作用してCa再吸収の亢進、近位尿細管でのP再吸収の抑制。
  • 3. 近位尿細管に作用して酵素を活性化し、1,25水酸化ビタミンD3の産生亢進。

1,25(OH)2D3

  • 血中Ca上昇+血中P上昇
  • 1. 空腸からのCaとPの吸収。
  • 2. 骨形成促進。
  • 3. 遠位尿細管でのCaとPの再吸収促進。
  • 4. 副甲状腺ホルモンの合成を抑制

尿細管における部位別カルシウム輸送

  • 糸球体で濾過されるのはイオン化Caと陰イオン複合型Ca(蛋白結合型Caは濾過されない)
  • 濾過されたカルシウムのうち95%が再吸収される。
  • 近位尿細管:60-70%
  • ヘンレループ:20-25%
  • 遠位尿細管、集合管:10-15%

近位尿細管

  • Na+依存的に再吸収。受動輸送80%、能動輸送20%
  • 基底側のCa2+ ATPase, 3Na+-Ca2+逆輸送系

ヘンレループ

  • 太いヘンレループ上行脚で
  • 受動輸送:管腔内電位が正であるため
  • 基底側のCa2+ ATPase

遠位尿細管~集合管

  • 糸球体濾過量の10-15%が再吸収されている → 量としては少ないが能動的に吸収が行われる部位。
  • 能動輸送:管腔内電位が負であるため。
  • PTHカルシトニンに調節されている
  • チアジド系利尿薬により細胞内Na↓となるとCa再吸収↑となる!!!! ← ループ利尿薬と違う点。よって高カルシウム血症が起こることがある。

接合尿細管

  • 管腔側:Ca2+チャネル/非選択的カチオンチャネル
  • 基底側:Na+-K+ ATPase, 3Na+-Ca2+交換系

尿細管におけるカルシウムの輸送の調節 SP.796

  • 循環血漿量
  • Ca2+の尿中排泄量はNa+の尿中排泄量と比例。循環血漿量が増加するとCa2+排泄も増加
  • 血漿電解質濃度
  • Ca2+の尿中排泄量は血漿Ca2+濃度と比例する。
  • 酸塩基平衡

血清カルシウム濃度

  • 血液中でCa2+は調節を受けて一定に保たれるが、蛋白と結合しているCaはアルブミンの量によって増減する。
血清アルブミン濃度 4 g/dl、血清Ca濃度 9mg/dl。補正Ca濃度 9mg/dl → 正常
血清アルブミン濃度 2 g/dl、血清Ca濃度 7mg/dl。 → 大変!!低カルシウム血症!! → ホント? ってことになる。アルブミンの量が減ってAlb-Caが減っただけで生理的に重要なCa2+は保たれているのではないか。 → こんな時に補正Ca濃度を用いるのである
                       →補正Ca濃度 9mg/dl → 正常
つまり、低アルブミン血症ではCa2+は保たれているにもかかわらず、血清Caは低値となりそのままでは評価できないために補正を行う。
補正Ca濃度(mg/dl)=Ca実測値(mg/dl)+(4-血清アルブミン濃度(g/dl)) ・・・Payneの式
アルブミンのpIは7より小さく、アシデミアでは負に帯電しているアルブミンが減少、アルカレミアでは負に帯電しているアルブミンが増加する。すなわち、pHが下がるとアルブミンとくっつなくなったCaが増加するので、血液pH0.1の低下につきfreeイオン化Ca(Ca2+)は0.12mg/dl増加する???????????

循環血液量

  • 循環血液量↑→尿中Na排泄↑、尿中Ca排泄↑

血清Ca濃度

  • 血清Ca濃度↑→PTH↓
  • 生理活性のあるのはイオン化Ca(Ca2+)のみ
血清Ca濃度=イオン化Ca(45%) + 蛋白結合型Ca(40%) + 陰イオン複合型Ca(15%)
イオン化Caは一定に保たれる

pH

アシドーシス :pHが小さくなると負電荷減少:蛋白のCa結合能↓、イオン化Ca↑
アルカローシス:pHが大きくなると負電荷増加:蛋白Caの結合能↑、イオン化Ca↓→Ca欠乏(低カルシウム血症)

低蛋白血症

  • 低蛋白血症の際、蛋白結合型Caは減少するが、イオン化Ca一定。

尿中カルシウム

血中カルシウムと尿中カルシウム

  • 薬剤などの影響がなければ、血中カルシウムと尿中カルシウムは相関がありそうである → 副甲状腺ホルモン

血清カルシウムと心電図

  • QT時間と血清カルシウムは負の相関関係にある

元素

  • 金属元素。周期表第2族アルカリ土類金属元素
  • 原子番号:20
  • 元素記号:Ca
  • 原子量 40.078  g/mol

臨床関連

参考

  • カルシウム製剤の特徴
[display]http://www.orth.or.jp/osteoporose/caseizai.html







ホリナート」

  [★]

folinate
ホリナートカルシウム, calcium folinate
ロイコボリンユーゼル
フォリン酸





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