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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2015/07/02 14:03:37」(JST)

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レベチラセタム（Levetiracetam、商品名：イーケプラ）は癲癇の部分発作に用いる抗癲癇薬である^[1]。S-エナンチオマーであり、ラセミ体はエチラセタムと呼ばれる。

効能・効果

レベチラセタムは米国で1999年、欧州で2000年に癲癇部分発作、ミオクロニー発作、強直間代発作に対する併用療法に対して認可され^[2]^[3]、後に全般発作（併用療法）や小児へと適応が拡大されている^[4]。獣医学分野でも同様の用途に用いられる。

日本では1995年から臨床試験が実施され^[5]^:1、2010年7月に「他の抗癲癇薬で十分な効果が認められない癲癇患者の部分発作（二次性全般化発作を含む）に対する抗癲癇薬との併用療法」について承認された^[2]後、2013年5月には4歳以上の小児に対する使用が承認された^[6]。又、2015年2月30日に単剤療法での使用が承認された^[7]。

レベチラセタムは他の精神神経症状（トゥレット障害、自閉症、双極性障害、不安障害、アルツハイマー型認知症）にも有効である可能性が有る^[8]^[9]。しかし重篤な副作用が発現するため、ベネフィット－リスクバランスを熟慮の上投与する必要が有るが、最善の投与法は未だ知られていない^[8]。

ガバペンチンの様な抗痙攣薬と共に神経因性疼痛の治療に用いられることが有る。本態性振戦への有用性は明らかではない^[10]。

副作用

一般にレベチラセタムの忍容性は高い^[11]。

添付文書に記載されている重大な副作用には、中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群：SJS）、薬剤性過敏症症候群、重篤な血液障害（汎血球減少、無顆粒球症、白血球減少、好中球減少、血小板減少）、肝不全、肝炎、膵炎、攻撃性、自殺企図、横紋筋融解症が有る^[12]。

その他3％以上発現する副作用として、浮動性めまい、頭痛、不眠症、傾眠、痙攣、抑鬱、複視、結膜炎、白血球数減少、好中球数減少、腹痛、便秘、下痢、胃腸炎、悪心、口内炎、嘔吐、齲歯、歯痛、肝機能異常、月経困難症、鼻咽頭炎、咽頭炎、咽喉頭疼痛、上気道の炎症、インフルエンザ、鼻炎、食欲不振、湿疹、発疹、座瘡、関節痛、背部痛、倦怠感、発熱、体重減少、体重増加が挙げられている。

自殺念慮：抗癲癇薬を服用している患者は自殺企図・実施率が上昇する。偽薬と比較して2倍（0.2％が0.4％に上昇）したとの報告が有る^[5]^:59。主に服用開始後1週間以内に発現し、投与を中止すると改善する。2005年の臨床試験で、ピリドキシン（ビタミンB₆）を併用する事で精神神経系の副作用を低減出来る事が示された^[13]。

傾眠：傾眠の発現率は、偽薬群：2.5％に対してレベチラセタム群：7.8％であった。自動車を運転したり機械を操作する際は、症状が無い事を確認する必要が有る。

重篤な皮膚障害：稀に、スティーブンス・ジョンソン症候群や中毒性表皮壊死融解症（英語版）が発現する事が有る。原因不明の発疹が現れたらこれらの症状を疑い服用を中止すべきである。発現率は¹⁄_3,000程度である^[14]。

血算値異常：或る研究では、レベチラセタムは偽薬に比べてヘマトクリット値とヘモグロビン値を減少させたが、自覚症状を示した患者は無く、試験は継続された。

2008年にNeuropsychiatric Disease and Treatment誌に発表されたメタアナリシス^[11]では、2000年に実施された3つの臨床試験を挙げ、副作用の種類を調査した。769名の患者を調査した結果^[15]^[16]^[17]は、

脱力感（15％）
傾眠（英語版）（15％）
頭痛（14％）
感染症（13％）
眩暈（9％）
抑鬱（4％）

であった。

過量投与

臨床試験で投与された最大量は6,000mg/日であり、添付文書に記載されている上限の2倍である。同試験では、眠気以外の副作用は報告されなかった。市販直後には、傾眠、易刺激性、攻撃性、意識低下、呼吸抑制、昏睡が発現した症例が報告されている。

禁忌

一般的な記載「本剤の成分又はピロリドン誘導体に対し過敏症の既往歴の有る患者」以外の禁忌は無い^[12]。

注意を要する患者

妊婦：米国では胎児危険度分類はカテゴリーCである。ヒトで妊婦への臨床試験は実施されていない。雌の妊娠ラットにヒトの最高用量相当を投与した結果、骨格変異及び軽度の骨格異常の増加、成長遅延、児の死亡率増加が認められている^[12]。

Neurology誌に掲載された研究に拠ると、671名の妊婦を後向き調査した結果、レベチラセタム単剤投与の場合は先天性大奇形^{[注 1]}を有意には増加させない事が明らかとなった。然し、患者の多くは他剤を併用しており、バルプロ酸やカルバマゼピンを併用していた患者では大奇形の発現率は上昇していた。この論文は妊娠中に薬剤治療が必要な場合にはレベチラセタム単剤療法を採用すべきと結論づけている^[19]。

高齢者：レベチラセタムは殆どが腎臓から排泄される^[12]が、高齢者では一般に腎機能が低下している。若年者と高齢者を比較した臨床試験が幾つか実施され、その内Epilepsy Researchに掲載された試験は、中枢神経系に障害を有する高齢者にレベチラセタムを投与しても若年者と比べて有害事象が増加しない事を示した^[20]。

作用機序

レベチラセタムの作用機序の詳細は不明であるが、シナプス小胞糖蛋白SV2A（英語版）に結合し^[21]、神経調節作用を持つ神経伝達物質の放出を抑制する事が判っている^[22]。これはシナプス間の刺激伝導を抑えると思われる。

注

^ 医学的・美容上問題となる重度の奇形^[18]

参考資料

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外部リンク

PubMed Health A division of the National Library of Medicine at the National Institutes of Health.
Keppra (levetiracetam) Final Printed Label April 2009. Center for Drug Evaluation and Research, U.S. Food and Drug Administration. Accessed 29 July 2011.
Keppra UCB (manufacturer's website)
NIH MedLine drug information

UpToDate Contents

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1. Antiepileptic drugs: Mechanism of action, pharmacology, and adverse effects
2. ミオクローヌスの治療 treatment of myoclonus
3. 成人における痙攣性のてんかん重積状態：治療および予後 convulsive status epilepticus in adults treatment and prognosis
4. 原発性および転移性脳腫瘍患者における痙攣発作 seizures in patients with primary and metastatic brain tumors
5. 成人におけるてんかんの初期治療 initial treatment of epilepsy in adults

Japanese Journal

新規抗てんかん薬レベチラセタムの臨床効果 : 部分てんかん患者に対する有効性検証

山添知宏,藤本礼尚,山？まどか [他]
Brain and nerve : 神経研究の進歩 64(10), 1169-1174, 2012-10-00
NAID 40019457075

症例報告レベチラセタムによる精神病症状が疑われた1例 (第3回JEPICCワークショップ抗てんかん薬治療の現在と展望)

原恵子,原實,松浦雅人
Epilepsy : てんかんの総合学術誌 6 (suppl.12増刊), 71-75, 2012-08-00
NAID 40019400196

薬剤の臨床難治性局在関連性てんかん患者へのレベチラセタムの短期効果について

山上貴司,松岡優
小児科診療 75(5), 881-884, 2012-05-00
NAID 40019298825

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Japan Pharmaceutical Reference

薬効分類名

抗てんかん剤

販売名

イーケプラ錠250mg

組成

成分・分量(1錠中)

レベチラセタム250mg

添加物

クロスカルメロースナトリウム、マクロゴール6000EP、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、酸化チタン、マクロゴール4000、タルク、青色2号アルミニウムレーキ

禁忌

本剤の成分又はピロリドン誘導体に対し過敏症の既往歴のある患者

効能または効果

他の抗てんかん薬で十分な効果が認められないてんかん患者の部分発作（二次性全般化発作を含む）に対する抗てんかん薬との併用療法

通常、成人にはレベチラセタムとして1日1000mgを1日2回に分けて経口投与する。なお、症状により1日3000mgを超えない範囲で適宜増減するが、増量は2週間以上の間隔をあけて1日用量として1000mg以下ずつ行うこと。

本剤は他の抗てんかん薬と併用して使用すること。［国内臨床試験において、本剤単独投与での使用経験はない。］
腎機能障害患者に本剤を投与する場合は、下表に示すクレアチニンクリアランス値を参考として本剤の投与量及び投与間隔を調節すること。また、血液透析を受けている患者では、クレアチニンクリアランス値に応じた1日用量に加えて、血液透析を実施した後に本剤の追加投与を行うこと。なお、ここで示している用法・用量はシミュレーション結果に基づくものであることから、各患者ごとに慎重に観察しながら、用法・用量を調節すること。（「薬物動態」の項参照）
重度の肝機能障害のある患者では、肝臓でのクレアチン産生が低下しており、クレアチニンクリアランス値からでは腎機能障害の程度を過小評価する可能性があることから、より低用量から開始するとともに、慎重に症状を観察しながら用法・用量を調節すること。

慎重投与

腎機能障害のある患者（「用法・用量に関連する使用上の注意」、「薬物動態」の項参照）
重度肝機能障害のある患者（「用法・用量に関連する使用上の注意」、「薬物動態」の項参照）
高齢者（「高齢者への投与」、「薬物動態」の項参照）

重大な副作用

皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、中毒性表皮壊死症（Lyell症候群）（頻度不明^*）

観察を十分に行い、発熱、紅斑、水疱・びらん、そう痒、咽頭痛、眼充血、口内炎等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

重篤な血液障害（頻度不明^*）

汎血球減少、白血球減少、好中球減少、血小板減少があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

肝不全、肝炎（頻度不明^*）

肝不全、肝炎等の重篤な肝障害があらわれることがあるので、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

膵炎（頻度不明^*）

激しい腹痛、発熱、嘔気、嘔吐等の症状があらわれたり、膵酵素値の上昇が認められた場合には、本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。

薬効薬理

てんかん発作に対する作用^20-22）

古典的スクリーニングモデルである最大電撃けいれんモデル及び最大ペンチレンテトラゾール誘発けいれんモデルなどでは、けいれん抑制作用を示さなかった^20）が、角膜電気刺激キンドリングマウス^20）、ペンチレンテトラゾールキンドリングマウス^20）、ピロカルピン又はカイニン酸を投与のラット^20）、ストラスブール遺伝性欠神てんかんラット（GAERS）^21）、聴原性発作マウス^22）などの部分発作、全般発作を反映したてんかん動物モデルにおいて、発作抑制作用を示した。

抗てんかん原性作用^23）

扁桃核電気刺激キンドリングラットにおいて、キンドリング形成を抑制した。

中枢神経に対するその他の作用^{20, 24, 25）}

ラットのMorris水迷路試験において認知機能に影響を及ぼさず^24）、ローターロッド試験では運動機能に影響を及ぼさなかった^20）。また、中大脳動脈結紮ラットにおいて神経細胞保護作用を示した^25）。

作用機序^26-32）

レベチラセタムは、各種受容体及び主要なイオンチャネルとは結合しないが^26）、神経終末のシナプス小胞たん白質2A（SV2A）との結合^{26, 27）}、N型Ca²⁺チャネル阻害^28）、細胞内Ca²⁺の遊離抑制^29）、GABA及びグリシン作動性電流に対するアロステリック阻害の抑制^30）、神経細胞間の過剰な同期化の抑制^31）などが確認されている。SV2Aに対する結合親和性と各種てんかん動物モデルにおける発作抑制作用との間には相関が認められることから、レベチラセタムとSV2Aの結合が、発作抑制作用に寄与しているものと考えられる^32）。

有効成分に関する理化学的知見

一般名

レベチラセタム〔Levetiracetam（JAN）〕

化学名

(2S)-2-(2-Oxopyrrolidine-1-yl)butyramide

分子式

C₈H₁₄N₂O₂

分子量

170.21

融点

115〜119℃

性状

白色〜淡灰白色の結晶性の粉末である。水に極めて溶けやすく、メタノール及びエタノール（99.5）に溶けやすく、2-プロパノール及びアセトニトリルにやや溶けやすく、トルエン及びジエチルエーテルに溶けにくく、ヘキサンにほとんど溶けない。

分配係数

-0.60（pH7.4、1-オクタノール／リン酸緩衝液）

★リンクテーブル★

リンク元

「イーケプラ」

レベチラセタム
IUPAC命名法による物質名
	(S)-2-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)butanamide
臨床データ
商品名	Keppra
AHFS/Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a699059
胎児危険度分類	AU: B3; US: C;
法的規制	AU: Prescription Only (S4); ℞ Prescription only;
投与方法	Oral, intravenous
薬物動態的データ
生物学的利用能	~100%
血漿タンパク結合	<10%
代謝	Enzymatic hydrolysis of acetamide group
半減期	6 - 8 hr
排泄	Urinary
識別
CAS番号	102767-28-2
ATCコード	N03AX14
PubChem	CID 5284583
DrugBank	DB01202
ChemSpider	4447633
UNII	44YRR34555
KEGG	D00709en:Template:keggcite
ChEBI	CHEBI:6437en:Template:ebicite
ChEMBL	CHEMBL1286en:Template:ebicite
化学的データ
化学式	C8H14N2O2
分子量	170.209 g/mol
	SMILES O=C1N([C@H](C(=O)N)CC)CCC1;
	InChI InChI=1S/C8H14N2O2/c1-2-6(8(9)12)10-5-3-4-7(10)11/h6H,2-5H2,1H3,(H2,9,12)/t6-/m0/s1 ; Key:HPHUVLMMVZITSG-LURJTMIESA-N ;

　　[★]

商品名

イーケプラ

会社名

ユーシービージャパン

成分

レベチラセタム

薬効分類

抗てんかん薬

薬効

一時的に経口投与ができない患者における、他の抗てんかん薬で十分な効果が認められないてんかん患者の部分発作（二次性全般化発作を含む）に対する抗てんかん薬との併用療法に対する、レベチラセタム経口製剤の代替療法を効能・効果とする新投与経路医薬品

用量

成人の場合、1回500mg 1日2回(1日量1000mg)で投与。症状に応じて1日3000mgにまで増量可能。増量は2週間以上の間隔をあけて、1日量として1000mg以下の増量幅で行う。
腎機能低下している場合には以下のごとく用量調節

Ccr(mL/min)	≧80	80＞ ≧50	50＞ ≧30	30＞	血液透析患者	透析後の補充量
1日投与量	1000～3000mg	1000～2000mg	500～1500mg	500～1000mg	500～1000mg	ー
通常投与量	1日500mg 1日2回	1日500mg 1日2回	1日250mg 1日2回	1日250mg 1日2回	1日500mg 1日1回	250mg
最高投与量	1日1500mg 1日2回	1日1000mg 1日2回	1日750mg 1日2回	1日500mg 1日2回	1日1000mg 1日1回	500mg

[19] 医学的・美容上問題となる重度の奇形^[18]

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