ヘム鉄

英

heme iron

関

ヘム、ヘモグロビン、ポルフィリン

• プロトポルフィリンIXに鉄が配位してヘムとなるが、そのヘムに含まれる鉄。2価の鉄として存在し、酸素分子との結合に関わっている。

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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2015/05/19 17:56:26」(JST)

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ヘムbの構造

ヘム（英語: Haem、米語: Heme、ドイツ語: Häm）は、2価の鉄原子とポルフィリンから成る錯体である。通常、2価の鉄とIX型プロトポルフィリンからなるプロトヘムであるフェロヘムのことをさすことが多い。ヘモグロビン、ミオグロビン、ミトコンドリアの電子伝達系（シトクロム）、薬物代謝酵素（P450）、カタラーゼ、一酸化窒素合成酵素、ペルオキシダーゼなどのヘムタンパク質の補欠分子族として構成する。ヘモグロビンは、ヘムとグロビンから成る。ヘムの鉄原子が酸素分子と結合することで、ヘモグロビンは酸素を運搬している。

フェリヘムやヘモクロム、ヘミン、ヘマチンなど､その他のポルフィリンの鉄錯体もヘムと総称されることもある。

生合成

ヘムは以下のように8段階の反応によって生合成される。

第1段階

アミノレブリン酸合成

ポルフィリンとヘムの生合成の律速酵素は、グリシンとスクシニルCoAがD-アミノレブリン酸へ縮合することを媒介するアミノレブリン酸シンターゼ（アミノレブリン酸合成酵素）（Aminolevulinic acid synthase）（EC 2.3.1.37）である。アミノレブリン酸シンターゼは、ミトコンドリア内に所在する。ヘム合成の第1段階の反応である。ヒトにおいてはアミノレブリン酸シンターゼの転写は、鉄と結合していないポルフィリン中間体の蓄積を防ぐために、ポルフィリンとの結合要素であるFe2+の存在の有無によって厳密に管理されている。体内には2種類のアミノレブリン酸シンターゼが存在する。1つは、赤血球前駆細胞で発現し、もう1つは全身で発現するものである。赤血球の形成は、X染色体上の遺伝子に記述されているが、もう1つは3染色体の遺伝子上に記述されている。X染色体に関連した鉄芽球性貧血は、X染色体上のアミノレブリン酸シンターゼの遺伝子の変異によって起こるが、もう1つの遺伝子の変異は何の疾患も発生させない。

δ-アミノレブリン酸からプロトポルフィリンIXまでの生合成経路

第2段階

ミトコンドリアから細胞質に移行したD-アミノレブリン酸2分子が細胞質に所在するアミノレブリン酸脱水酵素によって脱水縮合されると、ピロール環構造を持つポルフォビリノーゲン（PBG）となる。

 D-アミノレブリン酸2分子      ポルフォビリノーゲン（PBG）

第3段階

細胞質においてポルフォビリノーゲン4分子がポルフォビリノーゲン脱アミノ酵素（別名：ヒドロキシメチルビラン合成酵素）によってアンモニアを脱離して結合すると、ピロールが4つ直線状に連結した構造をもつヒドロキシメチルビランが出来る。

 4  + H2O ⇒ + 4 NH3
  ポルフォビリノーゲン        ヒドロキシメチルビラン

第4段階

ヘム合成回路において細胞質においてヒドロキシメチルビランがウロポルフィリノーゲンIIIシンターゼによって縮合し、環を巻くとウロポルフィリノーゲンIIIとなる。この際、ウロポルフィリノーゲンIIIシンターゼの働きにより4つのピロール環が整然と並んだヒドロキシメチルビランの一端のピロール環一つだけが反転して縮合し環を形成する。ウロポルフィリノーゲンIIIシンターゼが働かない場合、ピロール環が整然と並んだままのヒドロキシメチルビランが自発的に縮環してウロポルフィリノーゲンI が生成する。ウロポルフィリノーゲンI はウロポルフィリノーゲン脱炭酸酵素の基質となりコプロポルフィリノーゲンIへと変換されるが、これはコプロポルフィリノーゲン酸化酵素の基質とならないため、プロトポルフィリンには至らない。 このようにウロポルフィリノーゲンI やコプロポルフィリノーゲンIが蓄積していくことがポルフィリン症の原因の1つとなりうる。

  ⇒
          ヒドロキシメチルビラン            ウロポルフィリノーゲンIII

                                  
                                     ウロポルフィリノーゲンI

第5段階

細胞質においてウロポルフィリノーゲンIIIが、ウロポルフィリノーゲン脱炭酸酵素によって4つの酢酸基が脱炭酸されてメチル基となったものがコプロポルフィリノーゲンIIIである。

 --->  + 4 CO2
ウロポルフィリノーゲンIII        コプロポルフィリノーゲンIII

第6段階

さらに、細胞質に所在したコプロポルフィリノーゲンIIIがミトコンドリア内に移行し、コプロポルフィリノーゲン酸化酵素によって2箇所のプロピオン酸基が酸化され、ビニル基に変換されるとプロトポルフィリノーゲンIX となる。

  ---> 
コプロポルフィリノーゲンIII        プロトポルフィリノーゲンIX 

第7段階

最終的にプロトポルフィリノーゲン酸化酵素によって酸化されると、共役したポルフィリン環が形成され、プロトポルフィリンIX ができあがる。

 ---> 
プロトポルフィリノーゲンIX       プロトポルフィリンIX

第8段階

鉄付加酵素によりプロトポルフィリンIXに鉄が配位したものがヘムである。この反応はミトコンドリア内で進む。ミトコンドリア内で生成されたヘムは細胞質に出て対応するアポタンパク質と結合してヘムタンパク質となる。

 + Fe2+ ⇔  + 2H+
   プロトポルフィリンIX                          ヘム

ヘム生合成の8段階の反応と関連事項

酵素	基質	生成物	染色体	EC番号	OMIM	ポルフィリン症
アミノレブリン酸合成酵素	グリシンとスクシニルCoA	D-アミノレブリン酸	3p21.1、X染色体	2.3.1.37	125290	-
アミノレブリン酸脱水酵素	アミノレブリン酸	ポルフォビリノーゲン	9q34	4.2.1.24	125270	アミノレブリン酸脱水酵素欠損症
ポルフォビリノーゲン脱アミノ酵素	ポルフォビリノーゲン	ヒドロキシメチルビラン	11q23.3	2.5.1.61	176000	急性間欠性ポルフィリン症 (AIP)
ウロポルフィリノーゲンIII合成酵素	ヒドロキシメチルビラン	ウロポルフィリノーゲンIII	10q25.2-q26.3	4.2.1.75	606938	先天性赤芽球性ポルフィリン症 (CEP)
ウロポルフィリノーゲンIII脱炭酸酵素	ウロポルフィリノーゲンIII	コプロポルフィリノーゲンIII	1p34	4.1.1.37	176100	晩発性皮膚ポルフィリン症(PCT)
コプロポルフィリノーゲン酸化酵素	コプロポルフィリノーゲンIII	プロトポルフィリノーゲンIX	3q12	1.3.3.3	121300	遺伝性コプロポルフィリン症(HCP)
プロトポルフィリノーゲン酸化酵素	プロトポルフィリノーゲンIX	プロトポルフィリンIX	1q22	1.3.3.4	600923	多彩性ポルフィリン症(VP)
鉄付加酵素	プロトポルフィリンIX	ヘム	18q21.3	4.99.1.1	177000	骨髄性プロトポルフィリア

分解

ヘムの分解は、脾臓中のマクロファージによって開始される。このマクロファージは、循環中の古くなったり損傷を受けた赤血球を取り除く。最初の段階で、ヘムは、ヘムオキシゲナーゼ（HMOX）によりビリベルジンに分解される。NADPHが還元剤として使われ、酸素分子が反応に加わり、一酸化炭素（CO）が生成され、鉄が鉄イオン（Fe3+）としてポルフィリン環から解放される。

遊離ヘムは脂溶性の鉄であることから、活性酸素生成を促進して細胞傷害を悪化させる。例えば、ヘムを含むミオグロビンは筋挫滅や強い圧迫を受けた筋肉が開放されるとカリウム、乳酸などと大量に流れ出し、クラッシュ症候群を引き起こし、急性腎不全を引き起こす。ミオグロビンやヘモグロビンのヘム色素は急性尿細管壊死を引き起こし腎不全の原因となる。

ヘム分解は、DNAや脂質を損傷させる有害な酸化ストレスを速やかに解消するための反応で、種の保存のために進化の過程で獲得されたものと考えられる。つまり、細胞が遊離したヘムにより発生したフリーラジカルにさらされるとヘムを分解代謝するヘムオキシゲナーゼ1が極めて速やかに導入されることとなる（下図参照）。その理由は、細胞は遊離ヘムによる酸化ストレスを迅速に解消するためにヘムを分解する能力を指数的に増加させなければならないからである。これは、遊離ヘムによる悪影響を迅速に回避するための細胞の自衛反応であろう。

                
                       HMOX(ヘムオキシゲナーゼ)1/2
                ヘム --------------> ビリベルジン + Fe3+
                      ／         ＼
           H+ + NADPH               NADP+
                    O2               CO

2番目の反応として、ビリベルジンがビリベルジン還元酵素（BVR）によりビリルビンに還元される。

                                                 
                           ビリベルジン還元酵素（BVR）
                 ビリベルジン -----------------> ビリルビン
                             ／               ＼
                     H+ + NADPH                  NADP+

ビリルビンは、血漿中のアルブミンであるタンパク質と結合して肝臓に運ばれる。肝臓では、ビリルビンがグルクロン酸と結合してより水に溶けやすいものとなる。この反応はウリジン二リン酸-グルクロン酸転移酵素(UDPGUTF)によって媒介される。

               
 ビリルビン + ウリジン二リン酸グルクロン酸------------> ジグルクロン酸ビリルビン 
                                                   ＼ 
                                                   2 ウリジル酸（UMP） + 2 リン酸（Pi）
                                     ウリジン二リン酸-グルクロン酸転移酵素(UDPGUTF)

この形のビリルビンは肝臓から胆汁として分泌される。腸内細菌は、ジグルクロン酸ビリルビンのグルクロン酸を外し、さらにビリルビンをウロビリノーゲンへと還元させる。ある程度のウロビリノーゲンは、小腸に吸収され、体内で抗酸化作用を示し、酸化されると黄色のウロビリンに変化し、腎臓に運ばれ、尿として排泄される。大半のウロビリノーゲンは、大腸を経てウロビリノーゲンの両端のピロール環が還元されて無色のステルコビリノーゲンが生成され、さらにステルコビリノーゲンが酸化されて分子中央のメチレン基が二重結合化して共役して大便の茶色の元となるステルコビリンが生成されて大便とともに排泄される。

                
          腸内細菌     小腸吸収   酸化     （尿中に排泄）
 ビリルビン----->ウロビリノーゲン--------->ウロビリン（黄色）
                       大腸へ     還元                               酸化    （大便中に排泄）
                         --------->ステルコビリノーゲン--------->ステルコビリン（茶色）
                                      

脚注

関連項目

• ヘムa
• ヘムb
• ヘムc
• ヘムo
• ポルフィリン
• シトクロム

UpToDate Contents

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• 1. 鉄欠乏性貧血の治療 treatment of anemia due to iron deficiency
• 2. 鉄のバランス調節 regulation of iron balance
• 3. 鉄欠乏性貧血の原因および診断 causes and diagnosis of anemia due to iron deficiency
• 4. 乳幼児における鉄欠乏：スクリーニング、予防、臨床症状、および診断 iron deficiency in infants and young children screening prevention clinical manifestations and diagnosis
• 5. 思春期における鉄の所要量および鉄欠乏 iron requirements and iron deficiency in adolescents

Japanese Journal

• 金属酵素作用機序に触発された精密設計金属錯体触媒の開発

• 人見 穣,荒川 健吾,矢野 順也,畑 征志,斉藤 沙知,小寺 政人
• 同志社大学理工学研究報告 52(3), 171-176, 2011-10
• … 学反応である.本反応は困難ではあるが,チトクロムP450やプテリン依存性酵素やチロシナーゼのような酸素活性化金属酵素によって達成されている.プテリン依存性酵素では,還元型プテリンの力を借り,単核非ヘム鉄中心で分子状酸素が活性化され,鉄2価アルキルペルオキソ種が生成する.鉄2価アルキルペルオキソ種の酸素-酸素結合がイオン的に開裂し,鉄4価オキソ種が生成する.この高原子価鉄オキソ種はその求電子性の …
• NAID 110008692606

• 養殖ブリ魚血を原料とした酵素処理ヘム鉄の調製と分離条件の探索

• 大島 達也,二井手 哲平,白木 光,馬場 由成
• 化学工学論文集 37(1), 51-56, 2011-03-20
• … 養殖ブリから採血された血液に対してタンパク質変性，酵素分解，限外ろ過の順に処理を施してヘモグロビンから酵素処理ヘム鉄（HIP）を調製し，濃縮させる各行程について検討した．プロテアーゼ分解の後，限外ろ過して得られた透過液と残渣について乾燥質量と鉄イオンの分布を分析するとともに，各試料に含まれるペプチド成分の分子量測定を行った．その結果，プロテアーゼによってヘモグロビンが目的通りに …
• NAID 10027970526

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食物に含まれる鉄には2種類あり、肉や魚などの動物性食品に含まれているヘム鉄と、 野菜や海藻などの植物性食品に含まれている非 ... 鉄のほとんどは小腸上部の粘膜 から吸収されますが、吸収率はヘム鉄のほうが断然高く、ヘム鉄で10～20％、非ヘム 鉄 ...

• ヘム - Wikipedia

ヘム（英語: Heme、ドイツ語: Häm）は、2価の鉄原子とポルフィリンから成る錯体である 。通常、2価の鉄とIX型プロトポルフィリンからなるプロトヘムであるフェロヘムのことを さすことが多い。ヘモグロビン、ミオグロビン、ミトコンドリアの電子伝達系（シトクロム）、 ...

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関

ヘマチン hematin

• ポルフィリンと鉄イオンの錯体

生合成

• →ポルフィリン

反応場所							酵素	補酵素	酵素阻害物質	酵素の障害による疾患
ミトコンドリア	サクシニルCoA succinyl-CoA	グリシン glycine		5-アミノレブリン酸 aminolevulinic acid aminolevulinate ALA	CoA	CO2	5-アミノレブリン酸シンターゼ ALA synthase	ビタミンB6
細胞質	5-アミノレブリン酸 aminolevulinic acid aminolevulinate ALA	←2分子		ポルホビリノゲン porphobilinogen PBG	2H2O		ALA dehydratase		Pb
細胞質	ポルホビリノゲン porphobilinogen PBG			ヒドロキシメチルビラン	4NH3		ウロポルフィリゲノンIシンターゼ uroporphyrinogen I synthase			急性間欠性ポルフィリン症 acute intermittent porphyria
細胞質	ヒドロキシメチルビラン			ウロポルフィリノゲンIII			ウロポルフィリゲノンIIIシンターゼ uroporphyrinogen III synthase
細胞質	ウロポルフィリノゲンIII			コプロポルフィリノゲンIII	4CO2		ウロポルフィリノゲンデカルボキシラーゼ			晩発性皮膚ポルフィリン症 porphyria cutanea tarda
ミトコンドリア	コプロポルフィリノゲンIII			プロトポルフィリノゲンIX	2CO2		コプロポルフィリノゲンオキシダーゼ
ミトコンドリア	プロトポルフィリノゲンIX			プロトポルフィリンIX			プロトポルフィリノゲンオキシダーゼ
ミトコンドリア	プロトポルフィリンIX	Fe2+		ヘム			フェロケラターゼ		Pb

生合成の場所

• 哺乳類細胞では、赤血球以外は何処でも行われる(ミトコンドリアを有するなら)
• 実際には、赤血球前駆細胞(erythroid precursor cell)で85%行われており、残りは肝細胞で行われている。

「鉄」

　　[★]

英

iron Fe

同

scissors

関

ヘモグロビン、赤血球、血清鉄、iron salts

概念

• ヘモグロビン、ミオグロビン、およびペルオキシダーゼなどの正常な働きのために必須の元素である。ヒトは一日10-15mgの鉄を摂取しており、そのうちわずか1mgが小腸で吸収される。主に十二指腸でFe2+の形で吸収されるので、胃酸、ビタミンC、クエン酸などによりFe3+→Fe2+になっていると吸収の効率が高まる。生体内には4gの鉄が存在しており、その2/3がヘム鉄(2.5g)(ほぼヘモグロビン鉄、一部ミオグロビン鉄)で存在し、残りのほとんど(1g)は貯蔵鉄(網内系の中。フェリチン・ヘモジデリンとして)として組織に貯蔵される。鉄は受動的に1mgが主に消化管から失われ、その他皮膚、尿路からも失われる。

基準値

→血清鉄

鉄の体内分布(SP.499)

• 成人の体内鉄量：3-4g

• うち2/3がヘム鉄　約2.5g = ヘモグロビン鉄 2.3g + ミオグロビン鉄 0.14g
• 残りの1g 貯蔵鉄(フェリチン 0.5g + ヘモジデリン 0.5g

[mg]	成人男性	成人女性
総鉄量	4050	2750
ヘモグロビン	2700	2000
貯蔵鉄	1000	450
組織の機能蛋白	350	300
血清トランスフェリン	3	3
血清フェリチン	0.3	0.1

鉄の収支 (SPC.280)

• 喪失

• 糞、汗、脱落皮膚：1mg/day
• 月経中の女性：30mg/月経期間中
• 妊娠中：500mg/満期まで

• 必要摂取量

• 月経中の女性：1.4mg/day
• 妊娠中：5-6mg/day
• 男性：0.5-1.0mg/day

• 食物としての摂取量 (SP. 500)

• 10-15mg

うち0.9mg程度しか吸収されない

鉄の吸収 (詳しくは図：SP.500)

• 十二指腸で良く吸収される。　(吸収部位：十二指腸、空腸上部(LAB.579))
• Fe2+は水溶性、Fe3+は難溶性なので、Fe2+であるほうが吸収されやすい。また、ヘム鉄、アミノ酸鉄などキレート状の鉄は吸収が容易である(SP.499)

• 腸管(Feイオンorヘム)－→上部小腸粘膜(Fe²⁺アポフェリチン→フェリチン)－(Fe3+→Fe2+はセルロプラスミンの作用)→血漿中(Fe³⁺+トランスフェリン)－→末梢臓器(肝臓、骨髄(赤芽球)→赤血球)

• 赤芽球上のトランスフェリンレセプターと結合して、エンドサイトーシスにより取り込まれる。

• 鉄は摂取量の10%しか吸収されない。腸上皮中ではフェリチンと結合して存在するが、フェリチンが飽和するとそれ以上取り込まない。腸上皮のフェリチンは血清中のトランスフェリンに鉄を渡すが、トランスフェリンが飽和するとそれ以上鉄を渡せなくなる。鉄が飽和した状態の腸上皮はやがて脱落する。これで、必要以上の鉄が吸収されないように厳密に制御されている(←過剰の鉄は生体内でフリーラジカルを産生する反応を触媒するので危険)。ビタミンCは鉄の吸収を促進し、肉に含まれるヘム鉄は食物中の無機鉄より効率よく吸収される。またアルコールやフルクトースは鉄の吸収を促進するが、カルシウムは鉄の吸収を阻害する。(HBC.486)

QB.A-366

• 鉄の吸収には胃酸の分泌、十二指腸からの吸収が必要。胃全摘が施行された場合には、胃酸の分泌減少と、Billroth II法が施行された場合には食物が十二指腸を通過せず鉄の吸収が障害される。

治療薬

• 鉄欠乏性貧血：硫酸鉄

臨床関連

• 鉄欠乏性貧血
• ヘモジデローシス