ニボルマブ

オプジーボ

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ニボルマブ^?

モノクローナル抗体
種類	全長抗体
原料	ヒト
抗原	Programmed cell death 1
臨床データ
法的規制	処方箋医薬品・劇薬・生物由来製品
識別
CAS番号	946414-94-4
ATCコード	L01XC17 (WHO)
KEGG	D10316
化学的データ
化学式	C6362H9862N1712O1995S42
分子量	143.6kDa

ニボルマブ（Nivolumab）は、悪性黒色腫治療を目的とし、非小細胞肺癌などに適用拡大された分子標的治療薬の一つで、ヒト型抗ヒトPD-1モノクローナル抗体医薬品であり、当時の京都大学医学部における本庶佑の研究チームが開発に貢献した。2014年7月に製造販売が承認され、2014年9月に小野薬品工業から発売が開始された。商品名オプジーボ。

概要

上皮性癌腫・非上皮性肉腫共に悪性腫瘍には、免疫系から逃れるための仕組みを持つ。悪性黒色腫と肺癌には、稀に自然治癒例が見られることがあり、免疫細胞により癌細胞が攻撃され、治癒することが示唆されていた。

癌細胞は細胞表面にPD-L1を発現しており、リンパ球であるT細胞のPD-1と結合して免疫細胞の攻撃を免れている。

ニボルマブは、癌細胞が免疫細胞から逃れるためのチェックポイント・シグナルPD-1を抑制する（だけでなく存在が示唆されている別な経路も利用する）ことにより癌細胞への攻撃を促進する。

抗癌剤の多くは、核酸代謝や蛋白合成、細胞シグナル変換を阻害することにより作用する。しかし、ニボルマブは免疫そのものに作用する。標準治療薬であるイピリムマブ（抗CTLA4抗体）とニボルマブを併用することで、腫瘍への客観的反応は53%に見られた。2015年6月に同併用療法はFDAで承認された。

適応症

日本国内承認済

• 悪性黒色腫（日本：2014年7月、アメリカ：2014年12月、ヨーロッパ：2015年6月）
• 非小細胞肺癌（日本：2015年12月、アメリカ：2015年10月、ヨーロッパ：2015年7月・2016年4月）
• 腎細胞癌（日本：2016年9月、アメリカ：2015年11月、ヨーロッパ：2016年4月）
• ホジキンリンパ腫（日本：2016年12月）
• 頭頚部癌（日本：2017年3月）
• 胃癌（日本：2017年9月）
• 悪性胸膜中皮腫（日本：2018年8月）
• 悪性黒色腫の術後補助療法（日本：2018年8月）

日本国外承認済

• 移行上皮癌の尿路上皮癌（アメリカ：2017年2月）
• 小細胞肺癌（アメリカ：2018年8月）
• 食道癌
• 肝細胞癌

副作用

治験では80%の患者で有害作用を含めた副作用が見られている。主な副作用は疲労・倦怠感(31%)、発疹(22%)、悪心・嘔吐(18%)、瘙痒症(15%)、食欲減退(12%)、下痢(11%)、発熱(9%)、甲状腺機能低下症(7%)である（発現率はインタビューフォームに記載されている3治験の通算）。

重大な副作用として、

• 間質性肺疾患（細菌性肺炎、肺浸潤、肺障害）(5.0%)、重症筋無力症(0.12%)、筋炎(0.2%)、心筋炎、横紋筋融解症、小腸炎、大腸炎(1.6%)、重度の下痢(1.0%)
• 深部静脈血栓症(0.2%)、特発性血小板減少性紫斑病
• 1型糖尿病（劇症1型糖尿病を含むために膵臓癌の重大な副作用も示唆されている）、肝障害(1.4%)、肝炎(0.2%)、甲状腺機能低下症(7.3%)、甲状腺機能亢進症(1.7%)、甲状腺炎(1.0%)
• 末梢性ニューロパチー(1.6%)、多発ニューロパチー(0.2%)、自己免疫性ニューロパチー、ギラン・バレー症候群、脱髄、脳炎
• 中毒性表皮壊死融解症(Toxic Epidermal Necrolysis:TEN)、皮膚粘膜眼症候群（スティーブンス・ジョンソン症候群）、多形紅斑(0.3%)
• 腎不全(0.7%)、尿細管間質性腎炎(0.3%)、副腎機能不全(1.4%)、サイトカイン放出症候群(4.5%)
• 結核

が報告されている。

研究

再発または治療抵抗性ホジキンリンパ腫に対して、ニボルマブは87%の患者で効果が見られた。

業績

副交感神経系により悪性腫瘍を攻撃する新しいタイプの抗癌剤であり、イノベーションとして、サイエンスの2013年における「ブレイクスルー・オブ・ザ・イヤー」のトップを飾った。

特許使用料

特許使用料については、2006年に小野薬品工業と本庶佑が契約している。本庶佑は使用料の引き上げを要求し、小野薬品工業は引き上げを拒否。代わりに寄付を提案している。

価格

2014年、オプジーボの薬価は100mgで72万9849円に達し、1年間使用すると3500万円になった。この価格は、従来の抗癌剤と比べても高く、財政の大きな負担になることを國頭英夫が主張した。これを受ける形で厚生労働省は、定例の薬価改定を待たずに、オプジーボの薬価を下げるよう中央社会保険医療協議会に提案した。なお、100mg当たりイギリスでは約14万円、ドイツでは約20万円、アメリカでは約30万円となっている。

2016年、経済財政諮問会議で、世界における薬価と日本における薬価の乖離が菅義偉に指摘され、日本における薬価を50%以上下げることが適切であるとの意見が出されたため、一気に50%の薬価引き下げが了承された。

2017年、オプジーボの薬価は下げられたものの、販売量は急激に増えたため、年間の売上高は1003億円に達した。

2018年、皮膚癌だけでなく肺癌の治療にも使えることや、海外との価格差などを考慮し、4月に再度薬価引き下げが行われた。これにより100mg当たり27万8029円となった。

関連項目

• チロシンキナーゼ阻害剤（tinib）
• 抗体医薬品（mab）
• 免疫チェックポイント阻害剤
• 安保徹

外部リンク

• 製品基本情報（小野薬品工業）
• ニュースリリース（ブリストル・マイヤーズ）
• がん治療「革命」の旗手! 夢の薬「オプジーボ」はこんなに効く皮膚がんに続き、肺がんにも保険適用
• 集中連載”がん免疫療法不都合な真実”第1回 「ノーベル賞で注目度アップ！ タブーに挑戦！！ オプジーボはホントに万能か？」

UpToDate Contents

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• 1. 進行黒色腫に対する免疫チェックポイント分子阻害による免疫療法immunotherapy of advanced melanoma with immune checkpoint inhibition [show details]
  …following: Combination nivolumab (1 mg/kg every three weeks for four doses) plus ipilimumab (3 mg/kg every three weeks for four doses), followed by nivolumab 3 mg/kg every two weeks; Nivolumab 3 mg/kg every two …
• 2. 皮膚黒色腫への術後および術前補助療法adjuvant and neoadjuvant therapy for cutaneous melanoma [show details]
  …immunotherapy with four doses of induction nivolumab plus ipilimumab followed by maintenance nivolumab has superior recurrence-free survival compared with single agent nivolumab. As in adults, adjuvant therapy …
• 3. ドライバー変異のない進行非小細胞肺癌のマネージメント：免疫療法management of advanced non small cell lung cancer lacking a driver mutation immunotherapy [show details]
  …other immunotherapy agents. Nivolumab does have approval for use in those with progression after chemotherapy. Nivolumab monotherapy – Available data do not support nivolumab monotherapy for treatment-naive …
• 4. 進行性腎明細胞癌の全身療法systemic therapy of advanced clear cell renal carcinoma [show details]
  … strategy of initial therapy with single-agent nivolumab and salvage therapy with nivolumab plus ipilimumab in those without an objective response to nivolumab alone . As an example, in preliminary results …
• 5. Renal cell carcinoma with sarcomatoid features: Epidemiology, pathology, clinical presentation, and managementrenal cell carcinoma with sarcomatoid features epidemiology pathology clinical presentation and management [show details]
  …features received either nivolumab plus ipilimumab followed by maintenance nivolumab , or sunitinib . At median follow-up of 48 months, relative to sunitinib, the combination of nivolumab plus ipilimumab demonstrated …

Japanese Journal

• ペムブロリズマブ・ニボルマブ (特集 造血器腫瘍に対する新しい標準治療・開発中の治療薬) -- (ホジキンリンパ腫(HL))

• 冨田 章裕
• 腫瘍内科 = Clinical oncology 24(6), 603-608, 2019-12
• NAID 40022108346

• 症例 ニボルマブ投与後にStevens-Johnson Syndromeを生じた2例

• 森岡 友佳,独孤 龍,廣瀬 朋子,執行 あかり,幸田 太,古江 増隆
• 皮膚科の臨床 61(13), 1985-1989, 2019-12
• NAID 40022107417

• 症例 ニボルマブの投与にて乾癬様皮疹をきたした1例

• 園山 浩子,佐々木 諒,増野 年彦
• 皮膚科の臨床 61(11), 1667-1670, 2019-10
• NAID 40022053353

Related Links

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Japan Pharmaceutical Reference

薬効分類名

• −抗悪性腫瘍剤−
• ヒト型抗ヒトPD-1モノクローナル抗体

販売名

オプジーボ点滴静注20mg

組成

有効成分

• ニボルマブ（遺伝子組換え）^注1)

含量/容量^注2)(1バイアル中)

• 20mg/2mL

添加物

• D-マンニトール：60mg
  クエン酸ナトリウム水和物：11.76mg
  塩化ナトリウム：5.84mg
  ジエチレントリアミン五酢酸：0.01576mg
  ポリソルベート80：0.4mg
  pH調節剤　2成分：適量
• 注1)：本剤は遺伝子組換え技術により、チャイニーズハムスター卵巣細胞を用いて製造される。
• 注2)：本品は注射液吸引時の損失を考慮して、過量充填されているので、実充填量は各々22mg/2.2mL、105mg/10.5mL、246mg/24.6mLである。

禁忌

• 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

効能または効果

• 悪性黒色腫
• 切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌
• 根治切除不能又は転移性の腎細胞癌
• 再発又は難治性の古典的ホジキンリンパ腫
• 再発又は遠隔転移を有する頭頸部癌
• がん化学療法後に増悪した治癒切除不能な進行・再発の胃癌
• がん化学療法後に増悪した切除不能な進行・再発の悪性胸膜中皮腫

• 切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌の場合、化学療法未治療患者における本剤の有効性及び安全性は確立していない。
• 化学療法未治療の根治切除不能又は転移性の腎細胞癌の場合、IMDC^注）リスク分類がintermediate又はpoorリスクの患者を対象とすること。
• 再発又は遠隔転移を有する頭頸部癌の場合、プラチナ製剤を含む化学療法による治療歴のない患者に対する本剤の有効性及び安全性は確立していない。
• がん化学療法後に増悪した治癒切除不能な進行・再発の胃癌の場合、本剤の一次治療及び二次治療における有効性及び安全性は確立していない。
• がん化学療法後に増悪した切除不能な進行・再発の悪性胸膜中皮腫の場合、本剤の一次治療における有効性及び安全性は確立していない。
• 非小細胞肺癌、腎細胞癌、頭頸部癌及び胃癌の場合、本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。
• 悪性黒色腫、非小細胞肺癌、腎細胞癌、古典的ホジキンリンパ腫及び頭頸部癌の場合、「臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。
• 注）：International Metastatic RCC Database Consortium

悪性黒色腫

• 通常、成人にはニボルマブ（遺伝子組換え）として、1回240mgを2週間間隔で点滴静注する。ただし、悪性黒色腫における術後補助療法の場合は、投与期間は12ヵ月間までとする。
  根治切除不能な悪性黒色腫に対してイピリムマブ（遺伝子組換え）と併用する場合は、通常、成人にはニボルマブ（遺伝子組換え）として、1回80mgを3週間間隔で4回点滴静注する。その後、ニボルマブ（遺伝子組換え）として、1回240mgを2週間間隔で点滴静注する。

根治切除不能又は転移性の腎細胞癌

• 通常、成人にはニボルマブ（遺伝子組換え）として、1回240mgを2週間間隔で点滴静注する。
  化学療法未治療の根治切除不能又は転移性の腎細胞癌に対してイピリムマブ（遺伝子組換え）と併用する場合は、通常、成人にはニボルマブ（遺伝子組換え）として、1回240mgを3週間間隔で4回点滴静注する。その後、ニボルマブ（遺伝子組換え）として、1回240mgを2週間間隔で点滴静注する。

切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌、再発又は難治性の古典的ホジキンリンパ腫、再発又は遠隔転移を有する頭頸部癌、がん化学療法後に増悪した治癒切除不能な進行・再発の胃癌、がん化学療法後に増悪した切除不能な進行・再発の悪性胸膜中皮腫

• 通常、成人にはニボルマブ（遺伝子組換え）として、1回240mgを2週間間隔で点滴静注する。
• 本剤は、30分以上かけて点滴静注すること。
• 本剤の投与にあたっては、インラインフィルター（0.2又は0.22μm）を使用すること。
• 根治切除不能又は転移性の腎細胞癌の場合、化学療法未治療患者及びサイトカイン製剤のみの治療歴を有する患者に対する本剤単独投与の有効性及び安全性は確立していない。
• 非小細胞肺癌、古典的ホジキンリンパ腫、頭頸部癌、胃癌及び悪性胸膜中皮腫の場合、他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。
• 根治切除不能な悪性黒色腫に対して、イピリムマブ（遺伝子組換え）と併用する場合は、臨床試験に組み入れられた患者の前治療歴等について、「臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、併用の必要性について慎重に判断すること。また、イピリムマブ（遺伝子組換え）の上乗せによる延命効果は、PD-L1を発現した腫瘍細胞が占める割合（PD-L1発現率）により異なる傾向が示唆されている。イピリムマブ（遺伝子組換え）との併用投与に際してPD-L1発現率の測定結果が得られ、PD-L1発現率が高いことが確認された患者においては、本剤単独投与の実施についても十分検討した上で、慎重に判断すること。

慎重投与

• 自己免疫疾患の合併又は慢性的若しくは再発性の自己免疫疾患の既往歴のある患者〔自己免疫疾患が増悪するおそれがある。〕
• 間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者〔間質性肺疾患が増悪するおそれがある。（「警告」、「重要な基本的注意」、「重大な副作用」の項参照）〕
• 臓器移植歴（造血幹細胞移植歴を含む）のある患者〔本剤の投与により移植臓器に対する拒絶反応又は移植片対宿主病が発現するおそれがある。〕
• ＊＊結核の感染又は既往を有する患者〔結核を発症するおそれがある。（「重大な副作用」の項参照）〕

重大な副作用

間質性肺疾患

• 肺臓炎、肺浸潤、肺障害等の間質性肺疾患（3.0%、6.9%）があらわれることがあるので、咳嗽、呼吸困難、発熱、肺音の異常（捻髪音）等の臨床症状を十分に観察し、異常が認められた場合には、速やかに胸部X線、胸部CT、血清マーカー等の検査を実施すること。間質性肺疾患が疑われた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。（「警告」、「慎重投与」、「重要な基本的注意」の項参照）

重症筋無力症、心筋炎、筋炎、横紋筋融解症

• 重症筋無力症（頻度不明^※、0.1%）、心筋炎（頻度不明^※、0.1%）、筋炎（0.1%、0.6%）、横紋筋融解症（頻度不明^※、0.1%）があらわれることがあり、これらを合併したと考えられる症例も報告されている。筋力低下、眼瞼下垂、呼吸困難、嚥下障害、CK（CPK）上昇、心電図異常、血中及び尿中ミオグロビン上昇等の観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。また、重症筋無力症によるクリーゼのため急速に呼吸不全が進行することがあるので、呼吸状態の悪化に十分注意すること。

大腸炎、重度の下痢

• 大腸炎（1.3%、7.0%）、重度の下痢（1.0%、6.0%）があらわれることがあるので、観察を十分に行い、持続する下痢、腹痛、血便等の症状があらわれた場合には、投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

1型糖尿病

• 1型糖尿病（劇症1型糖尿病を含む）（0.4%、0.6%）があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシスに至ることがあるので、口渇、悪心、嘔吐等の症状の発現や血糖値の上昇に十分注意すること。1型糖尿病が疑われた場合には投与を中止し、インスリン製剤の投与等の適切な処置を行うこと。

重篤な血液障害

• 免疫性血小板減少性紫斑病（頻度不明^※、頻度不明^※）、溶血性貧血（頻度不明^※、0.1%）、無顆粒球症（頻度不明^※、頻度不明^※）等の重篤な血液障害があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

＊肝不全、肝機能障害、肝炎、硬化性胆管炎

• 肝不全（頻度不明^※、頻度不明^※）、AST（GOT）増加、ALT（GPT）増加、γ-GTP増加、Al-P増加、ビリルビン増加等を伴う肝機能障害（0.7%、4.7%）、肝炎（0.3%、2.4%）、硬化性胆管炎（頻度不明^※、頻度不明^※）があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

甲状腺機能障害

• 甲状腺機能低下症（7.1%、16.2%）、甲状腺機能亢進症（3.1%、10.7%）、甲状腺炎（1.2%、3.7%）等の甲状腺機能障害があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

＊下垂体機能障害

• 下垂体炎（0.7%、5.8%）、下垂体機能低下症（0.2%、0.8%）、副腎皮質刺激ホルモン欠損症（0.1%、0.1%）等の下垂体機能障害があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

神経障害

• 末梢性ニューロパチー（1.2%、3.1%）、多発ニューロパチー（0.1%、0.3%）、自己免疫性ニューロパチー（頻度不明^※、頻度不明^※）、ギラン・バレー症候群（頻度不明^※、0.1%）、脱髄（頻度不明^※、頻度不明^※）等の神経障害があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

腎障害

• 腎不全（0.5%、1.8%）、尿細管間質性腎炎（0.1%、0.2%）等の腎障害があらわれることがあるので、本剤の投与中は定期的に腎機能検査を行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

副腎障害

• 副腎機能不全（0.9%、4.9%）等の副腎障害があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

脳炎

• 脳炎（頻度不明^※、0.1%）があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

重度の皮膚障害

• 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）（頻度不明^※、頻度不明^※）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（頻度不明^※、0.1%）、類天疱瘡（頻度不明^※、0.1%）、多形紅斑（0.2%、0.2%）等の重度の皮膚障害があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

静脈血栓塞栓症

• 深部静脈血栓症（0.1%、0.3%）、肺塞栓症（0.1%、0.1%）等の静脈血栓塞栓症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

Infusion reaction

• アナフィラキシー、発熱、悪寒、そう痒症、発疹、高血圧、低血圧、呼吸困難、過敏症等を含むInfusion reaction（2.5%、3.9%）があらわれることがあるので、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。また、重度のInfusion reactionがあらわれた場合には直ちに投与を中止して適切な処置を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。

血球貪食症候群

• 血球貪食症候群（頻度不明^※、頻度不明^※）があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

＊＊結核

• 結核（頻度不明^※、頻度不明^※）を発症することがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

薬効薬理

作用機序

• ニボルマブは、ヒトPD-1に対する抗体であり、PD-1とそのリガンドであるPD-L1及びPD-L2との結合を阻害し、がん抗原特異的なT細胞の増殖、活性化及び細胞傷害活性の増強等により、腫瘍増殖を抑制すると考えられる。^24）

有効成分に関する理化学的知見

一般名

• ニボルマブ（遺伝子組換え）
  Nivolumab（Genetical Recombination）

分子量

• 約145,000

本質

• ヒトPD-1に対する遺伝子組換えヒトIgG4モノクローナル抗体であり、重鎖221番目のアミノ酸残基がProに置換されている。チャイニーズハムスター卵巣細胞により産生される440個のアミノ酸残基からなる重鎖2本及び214個のアミノ酸残基からなる軽鎖2本で構成される糖タンパク質である。

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★リンクテーブル★

リンク元

「オプジーボ」

「オプジーボ」

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商品名

• オプジーボ

会社名

• 小野薬品工業

成分

• ニボルマブ

薬効分類

• − 抗悪性腫瘍剤−ヒト型抗ヒトPD-1モノクローナル抗体

薬効

• ①がん化学療法後に増悪した切除不能な進行・再発の悪性胸膜中皮腫及び悪性黒色腫を効能効果とする新効能・新用量医薬品・剤形追加に係る医薬品

【希少疾病用医薬品】

• ②根治切除不能な悪性黒色腫、切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌、根治切除不能又は転移性の腎細胞癌、再発又は難治性の古典的ホジキンリンパ腫、再発又は遠隔転移を有する頭頸部癌、がん化学療法後に増悪した治癒切除不能な進行・再発の胃癌及び③根治切除不能又は転移性の腎細胞癌を効能効果とする新用量医薬品・剤形追加に係る医薬品

【③優先審査】