Wikipedia preview

出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2015/05/02 16:17:21」(JST)

wiki ja

ゲムツズマブオゾガマイシン（Gemtuzumab ozogamicin、商品名：マイロターグ）は急性骨髄性白血病（Acute Myelogenous Leukemia：AML）の治療に用いられる抗体薬物複合体（Antibody-drug conjugate、ADC）の一つである。CD33に対するヒト化モノクローナル抗体（ゲムツズマブ）部分と、細胞毒性を有するカリケアミシン系のオゾガマイシン部分から成る。米国では2000年から2010年まで販売されていたが、ダウノルビシン・シタラビン併用療法への上乗せ並びにシタラビン大量投与への上乗せで有効性が見られず、死亡例が増加したとして承認取下げとなった^[1]。日本では2005年5月に承認^[2]^:2され、添付文書警告欄に他の抗悪性腫瘍剤と併用しないこととされており、販売は継続されている。

作用機序

ゲムツズマブは、末梢血では単球に、骨髄中では顆粒球及びマクロファージ前駆細胞に発現するCD33^[3]に対するモノクローナル抗体であり、細胞毒であるカリケアミシン系のオゾガマイシンと結合している。CD33は殆どの白血病性芽細胞にも発現している為、オゾガマイシンを選択的にがん細胞に送達出来ると期待されていた^[4]。

副作用

重篤な副作用とされているのは、infusion reaction、アナフィラキシーショックを含む重篤な過敏症、汎血球減少、白血球減少、好中球減少（発熱性好中球減少症を含む）、リンパ球減少、無顆粒球症、血小板減少、貧血、日和見感染症、敗血症（敗血症性ショックを含む）、肺炎、口内炎（カンジダ性口内炎を含む）、単純ヘルペス感染、脳出血、頭蓋内出血、肺出血、消化管出血、眼出血（強膜、結膜、網膜）、血尿、鼻出血、播種性血管内凝固症候群（DIC）、重篤な口内炎、静脈閉塞性肝疾患（VOD）、黄疸、肝脾腫大、高ビリルビン血症、肝機能検査値異常（AST（GOT）上昇、ALT（GPT）上昇、γ-GTP上昇、AL-P上昇等）、腹水、腎障害、腎機能検査値異常（クレアチニン上昇、BUN増加等）、腫瘍崩壊症候群（TLS）、呼吸困難、肺浸潤、胸水、非心原性肺水腫、呼吸不全、低酸素症、急性呼吸窮迫症候群、間質性肺炎である^[5]。

頻度の高い副作用は、悪寒、発熱、嘔気、嘔吐である。患者の98％に（重篤な）骨髄抑制が起こる。III型アレルギーが発現する。

米国での承認から回収まで

米国では迅速審査にて2000年にFDAに承認された。対象疾患は60歳以上の再発性急性骨髄性白血病で標準治療の対象とならないものであった^[6]。

承認後の最初の年に、FDAはゲムツズマブに黒枠警告を設置させた。その内容は、骨髄移植しない場合の静脈閉塞性疾患^{[注 1]}（VOD）のリスク増加であった^[7]。その後骨髄移植をした場合でもVODリスクが増加する事が示された^[8]。2008年のJAMA誌上で生物学的製剤の製造販売後調査の不備について議論された際に取り上げられた^[9]。

FDA迅速審査プロセスに従って第III相比較臨床試験（SWOG S0106）が2004年に開始されたが、憂慮すべき事象の発現により中止された。評価された症例について見ると、致死的毒性の発現率が標準治療群に比べてゲムツズマブ併用群で有意に増加していた。死亡率は標準治療群で1.4％（4/281）、ゲムツズマブ併用群で5.7％（16/283）、検定結果p=0.01であった^[10]。

2010年6月、ファイザーはFDAの要請を受けてマイロターグを市場から回収した^[11]^[12]。然し他国の行政機関はFDAに同調せず、日本のPMDAは『ゲムツズマブオゾガマイシンのリスク－ベネフィットバランスは承認時と変わらない』とした^[13]。

脚注

^ 肝障害の一種

参考資料

^ “マイロターグ®点滴静注用5mg（一般名：ゲムツズマブオゾガマイシン）に関する米国での措置について” (2010年6月22日). 2014年12月5日閲覧。
^ “マイロターグ審査報告書” (2005年5月18日). 2014年12月5日閲覧。
^ “CD33”. 2014年12月5日閲覧。
^ “マイロターグ” (2011年1月21日). 2014年12月5日閲覧。
^ “マイロターグ点滴静注用5mg”. 2014年12月5日閲覧。
^ Bross PF, Beitz J, Chewn G, Chen XH, Duffy E, Kieffer L, Roy S, Sridhara R, Rahman A, Williams G, Pazdur R (2001). "Approval summary: gemtuzumab ozogamicin in relapsed acute myeloid leukemia.". Clin Cancer Res 7 (6): 1490–6. PMID 11410481.
^ Giles FJ, Kantarjian HM, Kornblau SM, Thomas DA, Garcia-Manero G, Waddelow TA, David CL, Phan AT, Colburn DE, Rashid A, Estey EH (2001). "Mylotarg (gemtuzumab ozogamicin) therapy is associated with hepatic venoocclusive disease in patients who have not received stem cell transplantation.". Cancer 92 (2): 406–13. doi:10.1002/1097-0142(20010715)92:2<406::AID-CNCR1336>3.0.CO;2-U. PMID 11466696.
^ Wadleigh M, Richardson PG, Zahrieh D, Lee SJ, Cutler C, Ho V, Alyea EP, Antin JH, Stone RM, Soiffer RJ, DeAngelo DJ (2003). "Prior gemtuzumab ozogamicin exposure significantly increases the risk of veno-occlusive disease in patients who undergo myeloablative allogeneic stem cell transplantation.". Blood 102 (5): 1578–82. doi:10.1182/blood-2003-01-0255. PMID 12738663.
^ The Research on Adverse Drug Events and Reports (RADAR) Project, JAMA
^ [1], Medscape
^ Mylotarg (gemtuzumab ozogamicin): Market Withdrawal, US FDA
^ Pfizer pulls leukemia drug from U.S. market, Reuters
^ ゲムツズマブオゾガマイシン（遺伝子組換え）の安全対策について（医薬品医療機器等安全性情報 No.277） (技術レポート). 独立行政法人医薬品医療機器総合機構. (2011年).

UpToDate Contents

全文を閲覧するには購読必要です。 To read the full text you will need to subscribe.

1. 高齢者における急性骨髄性白血病の治療 treatment of acute myeloid leukemia in older adults
2. 再発性または難治性の急性骨髄性白血病の治療 treatment of relapsed or refractory acute myeloid leukemia
3. 再発性および難治性の急性前骨髄球性白血病の治療 treatment of relapsed or refractory acute promyelocytic leukemia in adults
4. 小児や青年の急性骨髄性白血病 acute myeloid leukemia in children and adolescents
5. 若年成人における急性骨髄性白血病に対する導入療法 induction therapy for acute myeloid leukemia in younger adults

Japanese Journal

白血病に対する抗体療法 (特集抗体によるがん分子標的治療) -- (臓器別がんに対する抗体療法)

塚崎邦弘
最新医学 69(3), 419-425, 2014-03
NAID 40020007628

深在性真菌感染症に腫瘍関連血球貪食症候群を合併した難治性急性骨髄性白血病

山田愛,盛武浩,澤大介,下之段秀美,児嶋ひとみ,上村幸代,布井博幸
臨床血液 54(4), 383-387, 2013
症例は2歳女児。髄外浸潤を伴うMLL遺伝子再構成陽性急性骨髄性白血病(AML)を発症した。MLL遺伝子の融合相手としてMLLT10を分離した。治療終了2ヵ月後に骨髄と中枢神経系の複合再発をきたし，再寛解導入療法を施行するも血球貪食症候群(HLH)と侵襲性肺アスペルギルス症(IPA)を合併した。抗真菌剤投与で感染コントロール良好となってもHLHは改善せず，骨髄生検検体でMLL-MLLT10遺伝子が検 …
NAID 130004501805

ゲムツズマブオゾガマイシン(遺伝子組換え)の安全対策について (医薬品・医療機器等安全性情報(No.277))

日本医師会雑誌 140(1), 199-205, 2011-04
NAID 40018739544

Related Pictures

Japan Pharmaceutical Reference

薬効分類名

抗悪性腫瘍剤
抗腫瘍性抗生物質結合抗CD33モノクローナル抗体

販売名

マイロターグ点滴静注用5mg

組成

成分・含量（1バイアル中）

ゲムツズマブオゾガマイシン（遺伝子組換え）　5mg

添加物（1バイアル中）

精製白糖　77.8mg
デキストラン 40　45.5mg
塩化ナトリウム　29.2mg
リン酸二水素ナトリウム一水和物　0.5mg
無水リン酸一水素ナトリウム　3.0mg

禁忌

本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者

効能または効果

再発又は難治性のCD33陽性の急性骨髄性白血病

本剤の使用にあたっては本剤の使用の必要性を慎重に検討すること。また、本剤の使用は他の再寛解導入療法の適応がない以下のいずれかの患者を対象とすること。
再寛解導入療法（シタラビン大量療法等）に不応あるいは抵抗性があると予測される難治性の患者
高齢者（60歳以上の初回再発患者）
再発を2回以上繰り返す患者
同種造血幹細胞移植後の再発患者（「警告」の項参照）
急性前骨髄球性白血病患者で、再寛解導入療法（トレチノイン療法等）に不応あるいは抵抗性があると予測される患者
下記の患者群に対して、本剤の有効性及び安全性は確立していない。
骨髄異形成症候群から進行した急性骨髄性白血病患者（使用経験が少ない）
骨髄異形成症候群に本剤を用いた海外の臨床試験において、本剤の有効性が示されず、かつ、致死的な転帰に至る重篤な副作用の発現等の安全性上に極めて重大な懸念があることが示されている。
抗悪性腫瘍剤に関連して発症した二次性の急性骨髄性白血病患者（使用経験がない）
60歳以上の高齢者において、第2再発以降の患者での再寛解導入療法
本剤を投与した後の再発患者
本剤の使用にあたっては、フローサイトメトリー検査により患者の白血病細胞がCD33陽性であることを確認すること。

通常成人には、ゲムツズマブオゾガマイシン1回量9mg/m²（たん白質量として表記）を2時間かけて点滴静脈内投与する。投与回数は、少なくとも14日間の投与間隔をおいて、2回とする。
本剤投与時にあらわれることがあるinfusion reaction（発熱、悪寒、呼吸困難等）を軽減させるために、本剤投与の1時間前に抗ヒスタミン剤（ジフェンヒドラミン等）及び解熱鎮痛剤（アセトアミノフェン等）の前投与を行い、その後も必要に応じ解熱鎮痛剤（アセトアミノフェン等）の追加投与を考慮する。さらに、本剤投与前に副腎皮質ホルモン剤（メチルプレドニゾロン等）を投与するとinfusion reactionが軽減されることがある。本剤投与中及び投与終了後4時間はバイタルサインをモニターすること。その後も必要に応じ、患者の状態を十分に観察し、適切な処置を行うこと。なお、本剤は前投与を実施しない場合の安全性は確立していない。
高尿酸血症を予防するため、必ず適切な処置（水分補給又はアロプリノール投与等）を行うこと。
本剤の投与にあたっては、孔径1.2μm以下の蛋白結合性の低いメンブランフィルター（ポリエーテルスルフォン製等）を用いたインラインフィルターを通し末梢静脈又は中心静脈ラインを使用すること。同一の点滴ラインで他の薬剤を使用しないこと。
本剤は末梢静脈又は中心静脈より2時間かけて点滴投与し、静脈内への急速投与は行わないこと。
本剤は3回以上投与した場合の有効性・安全性は確立していない。

（注射液の調製法）

遮光下で1バイアルに日局注射用水5mLを加え、泡立てないように静かに回転させながら溶解し、1mg/mLとした後、必要量を日局生理食塩液100mLで希釈して点滴静脈内投与する。

慎重投与

肝障害のある患者
[副作用が強くあらわれるおそれがある。なお、総ビリルビンが2mg/dLを超す患者を対象とする試験は実施されていない。（「警告」の項参照）]
腎障害のある患者
[副作用が強くあらわれるおそれがある。なお、腎障害患者を対象とする試験は実施されていない。]
感染症を合併している患者
[骨髄抑制により感染症が増悪することがある。（「重要な基本的注意」の項参照）]
肺疾患のある患者
[肺障害が増悪することがある。（「重要な基本的注意」の項参照）]

重大な副作用

infusion reaction（47.9%）

悪寒、発熱、悪心、嘔吐、頭痛、低血圧、高血圧、低酸素症、呼吸困難、高血糖及び重症肺障害等があらわれることがある。（「警告」の項参照）
バイタルサインのモニタリングや自他覚症状の観察など、患者の状態を十分に観察すること。異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行い、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。

重篤な過敏症（0.5%）

重篤な過敏症（アナフィラキシーショックを含む）があらわれることがあるので、バイタルサインのモニタリングや自他覚症状の観察など、患者の状態を十分に観察すること。異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行い、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。

血液障害（骨髄抑制等）（67.8%）

汎血球減少、白血球減少、好中球減少（発熱性好中球減少症を含む）、リンパ球減少、無顆粒球症、血小板減少、貧血等があらわれることがあるので、頻回に血液検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。（「警告」の項参照）

感染症（35.7%）

日和見感染症、敗血症（敗血症性ショックを含む）、肺炎、口内炎（カンジダ性口内炎を含む）及び単純ヘルペス感染等の感染症があらわれることがあるので、定期的に血液検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。

出血（17.0%）

脳出血、頭蓋内出血、肺出血、消化管出血、眼出血（強膜、結膜、網膜）、血尿及び鼻出血があらわれることがあるので、定期的に血液検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。

播種性血管内凝固症候群（DIC）（7.4%）

播種性血管内凝固症候群（DIC）があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。

口内炎（3.0％）

重篤な口内炎があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。

肝障害（43.0%）

静脈閉塞性肝疾患（VOD）、黄疸、肝脾腫大、高ビリルビン血症、肝機能検査値異常（AST（GOT）上昇、ALT（GPT）上昇、γ-GTP上昇、AL-P上昇等）、腹水があらわれることがあるので、定期的に肝機能検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。

腎障害（4.4%）

腎障害、腎機能検査値異常（クレアチニン上昇、BUN増加等）があらわれることがあるので、定期的に腎機能検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。

腫瘍崩壊症候群（TLS）（2.1%）

腫瘍崩壊症候群（TLS）があらわれることがあるので、血清中電解質濃度測定及び腎機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行い、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。なお、TLSに続発して腎不全が発現することが報告されている。

肺障害、間質性肺炎（4.5%）

呼吸困難、肺浸潤、胸水、非心原性肺水腫、呼吸不全、低酸素症、急性呼吸窮迫症候群及び間質性肺炎があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。

薬効薬理

抗腫瘍作用

in vitro試験

CD33陽性のヒト急性前骨髄球性白血病HL-60細胞に対して、殺細胞活性が認められている^4）。また、CD33を発現しているその他のヒト白血病細胞であるNOMO-1、NB4、NKM-1細胞に対しても殺細胞活性が認められている^5）。

in vivo試験

HL-60細胞をヌードマウスに皮下移植した異種移植モデルにおいて静脈内投与により抗腫瘍効果を示した。

作用機序

本剤はヒト化抗CD33抗体hP67.6と抗腫瘍性抗生物質であるカリケアマイシンの誘導体を結合した抗悪性腫瘍薬で、CD33抗原を発現した白血病細胞に結合し細胞内に取り込まれた後に、遊離したカリケアマイシン誘導体が殺細胞活性を発揮して抗腫瘍作用を示す。
なお、CD33抗原を発現していないラット及びカニクイザルを用いた反復投与毒性試験において、ゲムツズマブオゾガマイシンの非特異的な取り込みによるカリケアマイシン誘導体の細胞毒性に由来するものと考えられる毒性が報告されている。

有効成分に関する理化学的知見

一般名

ゲムツズマブオゾガマイシン（遺伝子組換え）
Gemtuzumab Ozogamicin (Genetical Recombination)〔JAN〕

化学名

Immunoglobulin G4 (human-mouse monoclonal hP67.6 γ4-chain anti-human antigen CD33), disulfide with human-mouse monoclonal hP67.6 κ-chain, dimer, conjugate with methyl (1R, 4Z, 8S, 13E)-13-[2-[[2-[[[p-(3-carbamoylpropoxy)-α-methylbenzylidene]hydrazino]carbonyl]-1,1-dimethylethyl]dithio]ethylidene]-8-[[4,6-dideoxy-4-[[[2,6-dideoxy-4-S-[4-[(6-deoxy-3-O-methyl-α-_L-mannopyranosyl)oxy]-3-iodo-5,6-dimethoxy-o-toluoyl]-4-thio-β-_D-ribo-hexopyranosyl]oxy]amino]-2-O-[2,4-dideoxy-4-(N-ethylacetamido)-3-O-methyl-α-_L-threo-pentopyranosyl]-β-_D-glucopyranosyl]oxy]-1-hydroxy-11-oxobicyclo[7.3.1]trideca-4,9-diene-2,6-diyne-10-carbamate

本質

ヒト免疫グロブリンG4の不変領域（κ鎖及びγ4鎖）及び可変領域フレーム配列並びにマウス抗CD33モノクローナル抗体の相補性決定領域からなるヒト化マウス抗CD33モノクローナル抗体に由来するcDNAの発現によりマウス骨髄腫細胞（NS0細胞）で産生される1,322個のアミノ酸残基からなる糖タンパク質（分子量：約150,000）とMicromonospora echinospora ssp.Calichensis菌から単離された細胞傷害性抗腫瘍抗生物質カリケアマイシンとの抱合体（分子量：約153,000）

★リンクテーブル★

リンク元	「ゲムツズマブオゾガミシン」「ゲムツズマブ・オゾガマイシン」「マイロターグ」

「ゲムツズマブオゾガミシン」

ゲムツズマブオゾガマイシン ^?
モノクローナル抗体
種類	全長抗体
原料	ヒト化 (マウスより)
抗原	CD33
臨床データ
商品名	Mylotarg
AHFS/Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a607075
胎児危険度分類	D;
法的規制	US: ℞-only;
投与方法	Intravenous
識別
CAS番号	220578-59-6
ATCコード	L01XC05
DrugBank	DB00056
KEGG	D03259
ChEMBL	CHEMBL1201506
化学的データ
化学式	?
分子量	151–153 kDa

　　[★]

英: gemtuzumab ozogamicin
関: ゲムツズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、ゲムツズマブ・オゾガマイシン

「ゲムツズマブ・オゾガマイシン」

　　[★]

英: gemtuzumab ozogamicin
関: ゲムツズマブオゾガミシン、ゲムツズマブオゾガマイシン

「マイロターグ」

　　[★] ゲムツズマブオゾガマイシン

[7] 肝障害の一種

[1] “マイロターグ®点滴静注用5mg（一般名：ゲムツズマブオゾガマイシン）に関する米国での措置について” (2010年6月22日). 2014年12月5日閲覧。

[2] “マイロターグ審査報告書” (2005年5月18日). 2014年12月5日閲覧。

[3] “CD33”. 2014年12月5日閲覧。

[4] “マイロターグ” (2011年1月21日). 2014年12月5日閲覧。

[5] “マイロターグ点滴静注用5mg”. 2014年12月5日閲覧。

[FDA-6] Bross PF, Beitz J, Chewn G, Chen XH, Duffy E, Kieffer L, Roy S, Sridhara R, Rahman A, Williams G, Pazdur R (2001). "Approval summary: gemtuzumab ozogamicin in relapsed acute myeloid leukemia.". Clin Cancer Res 7 (6): 1490–6. PMID 11410481.

[VOD-8] Giles FJ, Kantarjian HM, Kornblau SM, Thomas DA, Garcia-Manero G, Waddelow TA, David CL, Phan AT, Colburn DE, Rashid A, Estey EH (2001). "Mylotarg (gemtuzumab ozogamicin) therapy is associated with hepatic venoocclusive disease in patients who have not received stem cell transplantation.". Cancer 92 (2): 406–13. doi:10.1002/1097-0142(20010715)92:2<406::AID-CNCR1336>3.0.CO;2-U. PMID 11466696.

[BMTVOD-9] Wadleigh M, Richardson PG, Zahrieh D, Lee SJ, Cutler C, Ho V, Alyea EP, Antin JH, Stone RM, Soiffer RJ, DeAngelo DJ (2003). "Prior gemtuzumab ozogamicin exposure significantly increases the risk of veno-occlusive disease in patients who undergo myeloablative allogeneic stem cell transplantation.". Blood 102 (5): 1578–82. doi:10.1182/blood-2003-01-0255. PMID 12738663.

[10] The Research on Adverse Drug Events and Reports (RADAR) Project, JAMA

[11] [1], Medscape

[12] Mylotarg (gemtuzumab ozogamicin): Market Withdrawal, US FDA

[13] Pfizer pulls leukemia drug from U.S. market, Reuters

[14] ゲムツズマブオゾガマイシン（遺伝子組換え）の安全対策について（医薬品医療機器等安全性情報 No.277） (技術レポート). 独立行政法人医薬品医療機器総合機構. (2011年).

匿名

検索

案内

ゲムツズマブオゾガマイシン

Wikipedia preview

wiki ja

目次

作用機序

副作用

米国での承認から回収まで

関連項目

脚注

参考資料

UpToDate Contents

Japanese Journal

Related Links

Related Pictures

Japan Pharmaceutical Reference

薬効分類名

販売名

組成

成分・含量（1バイアル中）

添加物（1バイアル中）

禁忌

効能または効果

（注射液の調製法）

慎重投与

重大な副作用

infusion reaction（47.9%）

重篤な過敏症（0.5%）

血液障害（骨髄抑制等）（67.8%）

感染症（35.7%）

出血（17.0%）

播種性血管内凝固症候群（DIC）（7.4%）

口内炎（3.0％）

肝障害（43.0%）

腎障害（4.4%）

腫瘍崩壊症候群（TLS）（2.1%）

肺障害、間質性肺炎（4.5%）

薬効薬理

抗腫瘍作用

in vitro試験

in vivo試験

作用機序

有効成分に関する理化学的知見

一般名

化学名

本質

★リンクテーブル★

「ゲムツズマブオゾガミシン」

「ゲムツズマブ・オゾガマイシン」

「マイロターグ」