シクロホスファミド
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シクロホスファミド
|
|
IUPAC命名法による物質名 |
N,N-Bis(2-chloroethyl)tetrahydro-2H-1,3,2-
oxazaphosphorin-2-amine 2-oxide monohydrate |
臨床データ |
胎児危険度分類 |
D(米国、豪州) |
法的規制 |
劇薬
指定医薬品
処方せん医薬品 |
投与方法 |
経口投与、静脈内投与 |
薬物動態的データ |
生物学的利用能 |
>75%(経口投与) |
血漿タンパク結合 |
12~24% |
代謝 |
肝臓(主にCYP2B6) |
半減期 |
2.8~8.7時間 |
排泄 |
尿中 (68%)
糞中 (1.8%)
呼気中 (0.9~1.4%)
※何れも4日以内 |
識別 |
CAS登録番号 |
50-18-0 |
ATCコード |
L01AA01 |
PubChem |
CID 2907 |
DrugBank |
APRD00408 |
KEGG |
D07760 |
化学的データ |
化学式 |
C7H15Cl2N2O2P・H2O |
分子量 |
279.10 |
SMILES
- C1CNP(=O)(OC1)N(CCCl)CCCl
|
物理的データ |
融点 |
45 °C (113 °F) |
シクロホスファミド(英: cyclophosphamide; CPA)は、アルキル化剤に分類される抗悪性腫瘍剤(抗がん剤)、免疫抑制剤。製造販売元は、塩野義製薬株式会社で、商品名はエンドキサン(Endoxan)。
史上初の抗癌剤ナイトロジェンマスタードの誘導体としてドイツ(現在のバクスター社)で開発され、同じく日本で開発されたナイトロジェンマスタード誘導体・ナイトロミンに代わって広く用いられることになった。プロドラッグであり、肝臓で代謝され、活性を持つようになる。
水やエタノールに可溶のアルキル化剤で、DNA合成を阻害する。 また、抗体産生中のβリンパ球の増殖を妨げるので、免疫抑制作用があり、臓器移植時の拒絶反応を抑える免疫抑制剤として使われるほか、膠原病(全身性エリテマトーデス、血管炎症候群、ウェゲナー肉芽腫症など)の治療の際のエンドキサンパルス療法等で使用する事もある。
目次
- 1 効能・効果
- 2 重大な副作用
- 3 参考資料
- 4 関連事項
- 5 外部リンク
効能・効果[編集]
- 下記疾患の自覚的並びに他覚的症状の緩解。
- 多発性骨髄腫、悪性リンパ腫(ホジキン病、リンパ肉腫、細網肉腫)、肺癌、乳癌、急性白血病、真性多血症、子宮頸癌、子宮体癌、卵巣癌、神経腫瘍(神経芽腫、網膜芽腫)、骨腫瘍
- 下記の疾患については,他の抗悪性腫瘍剤と併用すること。
- 慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、咽頭癌、胃癌、膵癌、肝癌、結腸癌、睾丸腫瘍、絨毛性疾患(絨毛癌、破壊胞状奇胎、胞状奇胎)、横紋筋肉腫、悪性黒色腫
- 以下の悪性腫瘍に対する他の抗悪性腫瘍剤との併用療法。
- 乳癌(手術可能例における術前、あるいは術後化学療法)
- 下記疾患における造血幹細胞移植の前治療。
- 急性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、重症再生不良性貧血、悪性リンパ腫、遺伝性疾患(免疫不全、先天性代謝障害及び先天性血液疾患 : Fanconi貧血、Wiskott-Aldrich症候群、Hunter病等)
- 公知申請により、2010年8月より難治性膠原病(ループスエリテマトーデス、皮膚筋炎、血管炎症候群など)にも健康保険適応となった。
重大な副作用[編集]
アナフィラキシー様症状、骨髄抑制、出血性膀胱炎、排尿障害、イレウス、胃腸出血、間質性肺炎、肺線維症、心筋障害、心不全、抗利尿ホルモン不適合分泌症候群 (SIADH)、皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson症候群)、中毒性表皮壊死症(Lyell症候群)、生殖機能障害。
参考資料[編集]
- 『注射用エンドキサン100mg/注射用エンドキサン500mg』添付文書・2005年9月改訂
関連事項[編集]
外部リンク[編集]
UpToDate Contents
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Japanese Journal
- 巨大な孤立性肺腫瘤影を呈したWegener肉芽腫瘤の一切除例
- 福原 謙二郎,明石 章則,冨田 栄美子
- 日本呼吸器外科学会雑誌 22(2), 217-220, 2008-03-15
- … の診断基準に合致していた.術後炎症反応炉高値遷延し,上下彼の疼痛,筋力低下も出現.C-ANCA値炉216EUと高値で,下腿に血管炎による皮疹も出現.診断基準に基づき限局型WGと診断した.内科へ転科しステロイド,エンドキサン療法にて症状軽快した.WGでは,肺病受け空洞を伴う多発I生陰影を呈することが多く孤立結節を呈することは稀であるが,早期の治療開始により予後改善も期待される疾患であり,鑑別疾患の一つとして念頭 …
- NAID 110006657505
- NO.3シクロホスファミド(エンドキサン)によるコリンエステラーゼ阻害について(一般演題,第106回山口大学医学会学術講演会)
- 有吉 佐知子,大井 邦枝,山本 昇秀,古谷 裕美,中村 準二,日野田 裕治,服部 幸夫
- 山口医学 55(2・3), 93, 2006-06-30
- NAID 110004758319
Related Links
- 抗がん剤開発の創成期に登場したエンドキサンは、現在使われている抗がん剤の 中でも、とくに長い歴史を持った薬剤です。 日本では1962年に製品化されました。 適応 範囲は広く、主に乳がんや悪性リンパ腫の標準治療薬のひとつとして使用されています 。 ...
Related Pictures
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Japan Pharmaceutical Reference
薬効分類名
販売名
エンドキサン錠50mg
組成
成分・含量(1錠中):
- シクロホスファミド水和物53.45mg
(無水物として50mgに相当)
添加物:
- 乳糖水和物,トウモロコシデンプン,グリセリン,リン酸水素カルシウム水和物,ゼラチン,タルク,ステアリン酸マグネシウム,モンタン酸エステルワックス,ポリソルベート20,カルメロースナトリウム,ポビドンK25,軽質無水ケイ酸,マクロゴール35000,沈降炭酸カルシウム,酸化チタン,精製白糖
禁忌
ペントスタチンを投与中の患者 1)[「相互作用」の項参照]
本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者
重症感染症を合併している患者
効能または効果
下記疾患の自覚的並びに他覚的症状の緩解
多発性骨髄腫,悪性リンパ腫(ホジキン病,リンパ肉腫,細網肉腫),乳癌
急性白血病,真性多血症,肺癌,神経腫瘍(神経芽腫,網膜芽腫),骨腫瘍
ただし,下記の疾患については,他の抗腫瘍剤と併用することが必要である。
慢性リンパ性白血病,慢性骨髄性白血病,咽頭癌,胃癌,膵癌,肝癌,結腸癌,子宮頸癌,子宮体癌,卵巣癌,睾丸腫瘍,絨毛性疾患(絨毛癌,破壊胞状奇胎,胞状奇胎),横紋筋肉腫,悪性黒色腫
治療抵抗性の下記リウマチ性疾患
全身性エリテマトーデス,全身性血管炎(顕微鏡的多発血管炎,ヴェゲナ肉芽腫症,結節性多発動脈炎,Churg-Strauss症候群,大動脈炎症候群等),多発性筋炎/皮膚筋炎,強皮症,混合性結合組織病,及び血管炎を伴う難治性リウマチ性疾患
ネフローゼ症候群(副腎皮質ホルモン剤による適切な治療を行っても十分な効果がみられない場合に限る。)
*ネフローゼ症候群に対しては,診療ガイドライン 2)〜4)等の最新の情報を参考に,本剤の投与が適切と判断される患者に投与すること。====自覚的並びに他覚的症状の緩解====
単独で使用する場合
- 通常,成人にはシクロホスファミド(無水物換算)として1日100〜200mgを経口投与する。
なお,年齢,症状により適宜増減する。
他の抗腫瘍剤と併用する場合
治療抵抗性のリウマチ性疾患
- 通常,成人にはシクロホスファミド(無水物換算)として1日50〜100mgを経口投与する。
なお,年齢,症状により適宜増減する。
ネフローゼ症候群(副腎皮質ホルモン剤による適切な治療を行っても十分な効果がみられない場合に限る。)
- 通常,成人にはシクロホスファミド(無水物換算)として1日50〜100mgを8〜12週間経口投与する。
なお,年齢,症状により適宜増減する。*通常,小児にはシクロホスファミド(無水物換算)として1日2〜3mg/kgを8〜12週間経口投与する。
なお,年齢,症状により適宜増減するが,通常1日100mgまでとする。原則として,総投与量は300mg/kgまでとする。
*ネフローゼ症候群に対し本剤を投与する際は,本剤の投与スケジュールについて,国内のガイドライン 2)〜4)等の最新の情報を参考にすること。
慎重投与
肝障害のある患者[肝障害が増悪するおそれがある。]
腎障害のある患者[腎障害が増悪するおそれがある。]
骨髄抑制のある患者[骨髄抑制が増強するおそれがある。]
感染症を合併している患者[骨髄抑制作用により,感染症が増悪するおそれがある。]
水痘患者[致命的な全身障害があらわれることがある。]
高齢者[「高齢者への投与」の項参照]
重大な副作用
ショック,アナフィラキシー様症状(頻度不明):ショック,アナフィラキシー様症状があらわれることがあるので,観察を十分に行い,血圧低下,呼吸困難,喘鳴,蕁麻疹,不快感等があらわれた場合には投与を中止し,適切な処置を行うこと。
骨髄抑制(頻度不明):汎血球減少,貧血,白血球減少,血小板減少,出血があらわれることがあるので,本剤投与期間中には末梢血液の観察を十分に行い,異常が認められた場合には,投与間隔の延長,減量,休薬等の適切な処置を行うこと。
出血性膀胱炎,排尿障害(頻度不明):出血性膀胱炎,排尿障害があらわれることがあるので,観察を十分に行い,異常が認められた場合には,減量,休薬等の適切な処置を行うこと。[「重要な基本的注意」の項参照]
イレウス,胃腸出血(0.1〜5%未満):イレウス,胃腸出血があらわれることがあるので,観察を十分に行い,異常が認められた場合には,投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
間質性肺炎,肺線維症(0.1〜5%未満):間質性肺炎,肺線維症があらわれることがあるので,観察を十分に行い,異常が認められた場合には,投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
心筋障害,心不全(0.1〜5%未満):心筋障害,心不全があらわれることがあるので,観察を十分に行い,異常が認められた場合には,投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
抗利尿ホルモン不適合分泌症候群(SIADH)(頻度不明):低ナトリウム血症,低浸透圧血症,尿中ナトリウム排泄量の増加,高張尿,痙攣,意識障害等を伴う抗利尿ホルモン不適合分泌症候群(SIADH)があらわれることがあるので,このような場合には投与を中止し,水分摂取の制限等適切な処置を行うこと。
中毒性表皮壊死融解症(Toxic Epidermal Necrolysis:TEN),皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson症候群)(頻度不明):中毒性表皮壊死融解症,皮膚粘膜眼症候群があらわれることがあるので,観察を十分に行い,異常が認められた場合には投与を中止し,適切な処置を行うこと。
肝機能障害,黄疸(頻度不明):肝機能障害,黄疸があらわれることがあるので,肝機能検査を行うなど観察を十分に行い,異常が認められた場合には,投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
急性腎不全(頻度不明):急性腎不全等の重篤な腎障害があらわれることがあるので,腎機能検査を行うなど観察を十分に行い,異常が認められた場合には,投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
薬効薬理
薬理作用
動物移植性腫瘍に対する効果(in vivo)
- マウスのEhrlich癌,Bashford癌,ラットの吉田肉腫,Walker癌,Jensen肉腫等に対して明らかな腫瘍増殖抑制効果を示し,マウスL1210白血病,ラット腹水肝癌AH13等のほか多くの動物移植性腫瘍に対して延命効果を認めている 15)〜18)。
細胞学的効果(in vitro)
- ラット吉田肉腫の試験において,短時間内に分裂像の減少,異常分裂像がみられ,細胞の膨化,核の崩壊,細胞質の融解を認めた 19)。
作用機序
- シクロホスファミドは生体内で活性化された後,腫瘍細胞のDNA合成を阻害し,抗腫瘍作用をあらわすことが認められている。
マウスEhrlich癌(腹水型)に75mg/kgを腹腔内投与し,腫瘍細胞の核酸合成に及ぼす影響をみたところ,DNA及びRNAの合成を共に抑制したがDNAの方をより著明に抑制した 20)。
マウスEhrlich癌(腹水型)に30,60,120mg/kgを腹腔内に投与した場合,いずれの投与量においても,腫瘍細胞分裂周期のG2期(分裂前期)に作用し,M期(分裂期)への移行を遅らせ,その結果として細胞の増殖を抑制した。
なお,120mg/kg投与群においてはS期(DNA 合成期)にも作用した 21)。
有効成分に関する理化学的知見
一般的名称:
- シクロホスファミド水和物(JAN)[日局]
Cyclophosphamide Hydrate
化学名:
- N,N-Bis(2-chloroethyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-amine 2-oxide monohydrate
分子式:
分子量:
化学構造式:
性状:
- 白色の結晶又は結晶性の粉末で,においはない。
酢酸(100)に極めて溶けやすく,エタノール(95),無水酢酸又はクロロホルムに溶けやすく,水又はジエチルエーテルにやや溶けやすい。
融点:
分配係数:
★リンクテーブル★
[★]
- 英
- cyclophosphamide, CPA CPM
- ラ
- cyclophosphamidum
- 商
- Cytoxan, Neosar、エンドキサン
- 関
- first aid step1 2006 p.207,257,309,324,326,386
特徴
- プロドラッグであり、肝臓で加水分解を受けて薬効を及ぼす
構造
作用機序
薬理作用
抗菌スペクトル
動態
適応
- non-Hodgkin’s lymphoma, breast and ovarian carcinomas
- immunosuppressants
注意
禁忌
副作用
- 出血性膀胱炎、骨髄抑制
- myelosuppression; hemorrhagic cystitis, which can be partially prevented with mesna
副作用(再評価結果より)
- 再評価結果時の自覚的並びに他覚的症状緩和における安全性評価対象例5021例(経口投与を含む)中,主なものは,白血球減少1903例(37.90%),悪心・嘔吐1041例(20.73%),脱毛1221例(24.32%)等であった。また,急性白血病等の造血幹細胞移植の前治療における本剤の第2相臨床試験の安全性評価対象例67例中,主なものは悪心・嘔吐61例(91%),下痢,口内炎各42例(各63%),脱毛38例(57%)であった。
重大な副作用
再評価結果における安全性評価例の集計
添付文書
- 注射用エンドキサン100mg/注射用エンドキサン500mg
- http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/4211401D1033_1_10/4211401D1033_1_10?view=body
[★]
- 英
- Burkitt lymphoma, BL, Burkitt's lymphoma
- 同
- Burkittリンパ腫、バーキット腫瘍 Burkitt tumor
- 関
- EBウイルス
病因
- chr8のmyc遺伝子がchr14(heavy-chain locus), chr2(κ light chain), あるいはchr22(λ light chain)で転座を起こす事が原因 (IMM.312)
- t(8;14)(q24;q32)[MYC/IgH]
病理
- starry-sky像:腫瘍細胞を貪食するマクロファージが散見され、それによって抜けて見える像
治療
予後
- バーキットリンパ腫の亜型(非典型バーキット/バーキット様)
- http://ganjoho.ncc.go.jp/public/cancer/data/Burkitt_lymphoma.html
[★]
- 英
- bone marrow transplantation BMT
- 関
- 造血幹細胞移植、拒絶反応
メモ
[★]
- 英
- alkylating agent, alkylating agents
商品