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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2019/11/05 18:41:39」(JST)

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アビラテロン（Abiraterone）はプレドニゾンと組み合わせて転移のある去勢抵抗性前立腺癌（抗アンドロゲン薬による治療に反応しない癌）の治療に用いられる薬である。 アビラテロン酢酸エステルというプロドラッグの状態で処方される（商品名：ザイティガ（Zytiga））。

アビラテロンは6ヶ月の審査を経てアメリカ食品医薬品局 (FDA) によって2011年4月に認可された^[1]^[2]。日本では審査期間11ヶ月で2014年7月に認可された^[3]^[4]。第III相比較臨床試験において生存期間の中央値をプラセボ群の10.9ヶ月に対して14.8ヶ月に延長し、この臨床試験はこの成功にもとづいて中止された。

承認

アビラテロンは遠隔転移を有する去勢抵抗性前立腺癌（mCRPC）の治療にプレドニゾロンと併用される^[5]^[6]^[7]^[8]。米国FDAで2011年4月28日^[5]、欧州EMAで2011年9月23日^[6]、英国MHRAで2011年9月5日^[7]、豪州TGAで2012年3月1日^[8]に、日本MHLWで2014年7月4日^[4]に承認された。豪州では、アビラテロンをプレドニゾンまたはプレドニゾロンと併用してmCRPC（化学療法実施中でないかドセタキセル不応または不忍容の患者でWHOのPSが2未満）の治療に用いると医薬品給付制度（英語版）の対象となる^[9]。

作用機序

アビラテロンは精巣、副腎、前立腺腫瘍に発現する17α-ヒドロキシラーゼ／C17,20リアーゼ／17,20デスモラーゼ（CYP17A1）を阻害する。CYP17は次の2つの過程を触媒する。(a)プレグネノロンおよびプロゲステロンの17α-ヒドロキシル化 (b)その次のC17,20リアーゼ活性によるデヒドロエピアンドロステロン（DHEA）およびアンドロステンジオンの生成である^[10]。DHEAとアンドロステロンはアンドロゲンであり、テストステロンの前駆体である。従ってCYP17活性を阻害する事で、血中テストステロン量を低下させることができる。

禁忌

海外では、一般的な事項の他に下記の様に禁忌が定められている^[11]。

重度の肝機能障害がある患者
糖質コルチコイドが過剰分泌されている患者
心血管障害のある患者（心不全、高血圧を含む）
未補正の低カリウム血症のある患者
副腎皮質ホルモン分泌量が不充分である患者
アビラテロンによる肝機能障害が予想される患者

日本の添付文書には、重度の肝機能障害患者（Child-PughスコアC）が禁忌として設定されている。

副作用

日本の添付文書に記載されている重大な副作用は、心障害、肝機能障害、低カリウム血症（8.4%）、血小板減少、横紋筋融解症である^[12]。（低カリウム血症以外は頻度不明）

日本での治験（第II相臨床試験）時の副作用発現率は48.4%であり、主な副作用はAST（GOT）増加、ALT（GPT）増加、低カリウム血症等であった。

海外第III相臨床試験での副作用発現率は74.3%であり、主な副作用は疲労、ほてり、低カリウム血症等であった。

薬物動態

経口投与後、製剤中の不活性型の前躯体である酢酸アビラテロンは活性型のアビラテロンに変換される。この変換はおそらくCYPではなくエステラーゼによって触媒される。食物とともに摂取すると吸収が増加し、暴露レベルが大幅にばらつく。この薬は、食事の2時間以上前一時間以上後に飲むべきである。この薬は99%以上タンパクに結合して存在し、肝臓でCYP3A4とSULT2A1によって不活性な物質に代謝される。排泄は糞に約88%、尿に約5%排出され、半減期は12±5時間である^[13]。

相互作用

アビラテロンはCYP3A4で代謝されるので、強いCYP3A4誘導薬または阻害薬と併用することは望ましくない^[11]。CYP1A2、CYP2C9、CYP3A4の阻害作用があるので、これらの基質となる薬剤（特に治療域濃度の狭い薬剤）は併用すべきでない^[11]。

発見から臨床試験

1990年代初め、ロンドンで前立腺癌治療薬の探索が始まった。出発物質はケトコナゾールであった。アビラテロンはより有効性の高い物質として1993年に特許が出願され、受理された^[14]^[15]。

最初の臨床試験は2004年に開始された^[16]。2007年に化学療法未治療の患者に対する臨床試験で、70%の患者でアビラテロン酢酸エステルがPSAを減少、腫瘍を縮小、症状を軽減、LDHを正常化し、放射線治療と同様に有効であることが示された^[17]。しかし2008年には未だ長期使用時のベネフィットが明らかではないとも言われていた^[18]^[19]。

2つの第II相臨床試験の結果、アビラテロンはPSAを減少させ、腫瘍を縮小することが示された^[20]。第II相試験の21人の患者の多くが、QOLの著しい向上を示し、数人は骨転移による疼痛管理のためのモルヒネ投与を中止できた^[21]。平均すると無増悪生存期間（PFS）は、化学療法既治療群では161日延長し、未治療群では236日延長していた^[22]。

化学療法未治療患者に対する第II相臨床試験（33人）でのPSA無増悪期間は337日、ドセタキセル既治療の患者に対する第II相臨床試験（47人）でのPSA無増悪期間は169日であった^[23]。

進行乳癌に対する第I/II相臨床試験が進行中である^[24]^[25]。

小規模な試験の結果、腫瘍が前立腺組織内に留まっている場合はアビラテロンは¹⁄₃の患者で腫瘍が消失またはほぼ消失したと報じられた^[26]^[27]^[28]。

ドセタキセル既治療の患者に対する第III相臨床試験は2008年に始まった^[29]。並行して化学療法未治療の去勢抵抗性前立腺癌に対する偽薬対照無作為化第III相臨床試験の登録が2009年4月に開始された^[30]^[24]。

2010年9月には、ドセタキセル既治療群試験の中間解析が独立委員会により実施された。結果は良好であり、半数に偽薬を投与することが非倫理的であるとして全ての患者にアビラテロンが投与開始された^[2]。全生存期間は14.8ヶ月（偽薬群10.9ヶ月）で、偽薬群よりも3.9ヶ月延長していた。

化学治療未治療の遠隔転移を有する去勢抵抗性前立腺癌に対する二重盲検無作為化第III相臨床試験が実施され、1,088人の患者がアビラテロン酢酸エステル（1,000mg）＋プレドニゾン（5mg×2回/日）（以下AP群）または偽薬＋プレドニゾン（以下PP群）に割り付けられた。読影に拠る無増悪生存期間はAP群16.5ヶ月vs.PP群8.3ヶ月（ハザード比：0.53、95%信頼区間（CI）：0.45〜0.62、P<0.001）であった。中央値22.2ヶ月の追跡で、AP群の全生存期間はPP群より有意に延長していた（NYR vs.27.2ヶ月、ハザード比：0.75、95%CI：0.61〜0.93、P=0.01）^[31]。2012年12月にFDAにより追加承認された^[32]。

出典

^ “FDA approves Zytiga for late-stage prostate cancer” (プレスリリース), Food and Drug Administration (FDA), (2011年4月28日)
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In a small clinical trial, six months of treatment with the drug, Johnson & Johnson's Zytiga, added to standard therapy, eliminated or nearly eliminated tumors in about one-third of men whose disease had not yet spread beyond the prostate gland but was considered likely to do so."
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外部リンク

ザイティガ製品情報サイト
FDAが進行前立腺癌治療薬アビラテロンの適応を拡大承認
"Full Prescribing Information". May 2014.
"Zytiga (abiraterone acetate) tablet". U.S. Daily Med.
"Patient Information". Janssen Biotech. May 2012.
"Full Product Information". Janssen Biotech. April 2012.
"Prescribing Information". Janssen Biotech. May 2012.
"Mechanism of Action"
"Coadministration with Prednisone"
"Dosage & Administration Guide"
Information about abiraterone for UK patients – Cancer Research UK's CancerHelp UK website

UpToDate Contents

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1. 去勢抵抗性前立腺癌（CRPC）の治療法の概要overview of the treatment of castration resistant prostate cancer crpc [show details]
…combining abiraterone with enzalutamide. There are only limited data on the activity of enzalutamide in patients who have previously been treated with abiraterone and on the activity of abiraterone after …
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…combining ADT with abiraterone is based upon the ability of abiraterone to block this conversion. Two large randomized clinical trials have demonstrated that the combination of abiraterone plus ADT significantly …
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Japanese Journal

去勢感受性前立腺がんに対する治療戦略 : ADT+ドセタキセル/アビラテロンの選択 (特集泌尿器がん) -- (前立腺がん)

鈴木啓悦,岡了,内海孝信,遠藤匠,矢野仁,神谷直人
腫瘍内科 = Clinical oncology 23(1), 14-21, 2019-01
NAID 40021790920

長岡中央綜合病院におけるアビラテロンの使用成績

晝間楓,信下智広,高橋英祐,照沼正博
新潟県厚生連医誌 = Niigata-ken Koseiren medical journal 28(1), 45-47, 2019
NAID 40021999688

前立腺癌に対するアビラテロン・ステロイド併用療法によりインスリン治療が必要となった2型糖尿病2症例

上田晃久,中口博允,明坂和幸,大野敬三,戎井理,松浦文三
糖尿病 62(7), 398-405, 2019
… <p>症例1は69歳男性．骨転移を伴う前立腺癌に対してアビラテロン酢酸エステル・ステロイド併用療法開始．開始直後から高血糖症状を自覚．短期間（1ヶ月以内）にHbA1c8.5 ％随時血糖400 mg/dL以上と悪化し入院．症例2は82歳男性．抗アンドロゲン療法無効前立腺癌に対してアビラテロン酢酸エステル・ステロイド併用療法開始．治療中，耐糖能評価されず自覚症状無し．投薬開始後9ヶ月後の検診で …
NAID 130007684561

Japan Pharmaceutical Reference

薬効分類名

前立腺癌治療剤（CYP17阻害剤）

販売名

ザイティガ錠250mg

組成

成分・含量
（1錠中）

アビラテロン酢酸エステル250mg含有

添加物

乳糖水和物、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、酸化チタン、マクロゴール4000、タルク、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
重度の肝機能障害患者（Child-PughスコアC）［「薬物動態」の項参照］

効能または効果

去勢抵抗性前立腺癌
内分泌療法未治療のハイリスクの予後因子を有する前立腺癌

ハイリスクの予後因子を有する患者の定義等について、「臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で適応患者の選択を行うこと。

プレドニゾロンとの併用において、通常、成人にはアビラテロン酢酸エステルとして1日1回1,000mgを空腹時に経口投与する。
本剤は食事の影響によりC_max及びAUCが上昇するため、食事の1時間前から食後2時間までの間の服用は避けること。［「薬物動態」の項参照］
プレドニゾロンの投与に際しては、「臨床成績」の項の内容を熟知し、投与すること。
本剤投与中に肝機能検査値の上昇が認められた場合は、以下の基準を参考に、休薬、減量又は中止すること。

検査項目
ALT（GPT）、AST（GOT）値>施設正常値上限の5倍又はビリルビン値>施設正常値上限の3倍

用法・用量変更の目安
検査値が投与前値若しくはALT（GPT）、AST（GOT）値が施設正常値上限の2.5倍以下かつビリルビン値が施設正常値上限の1.5倍以下に回復するまで休薬する。回復後は750mgに減量して投与を再開する。
肝機能検査値異常が再発した場合、検査値が投与前値若しくはALT（GPT）、AST（GOT）値が施設正常値上限の2.5倍以下かつビリルビン値が施設正常値上限の1.5倍以下に回復するまで休薬する。回復後は500mgに減量して投与を再開する。検査値が再度悪化した場合は投与を中止する。

検査項目
ALT（GPT）、AST（GOT）値>施設正常値上限の20倍又はビリルビン値>施設正常値上限の10倍

用法・用量変更の目安
投与を中止する。
外科的又は内科的去勢術と併用しない場合の有効性及び安全性は確立していない。

慎重投与

心血管疾患のある患者又はその既往歴のある患者［本剤の17α-hydroxylase/C_17,20-lyase（CYP17）阻害作用に伴う鉱質コルチコイド濃度の上昇により、高血圧、低カリウム血症及び体液貯留があらわれる可能性がある（「重要な基本的注意」の項参照）。］
低カリウム血症の患者又は合併症や併用薬等により低カリウム血症を起こすおそれのある患者［低カリウム血症が発現、又は増悪するおそれがある（「重要な基本的注意」の項参照）。］
中等度の肝機能障害患者（Child-PughスコアB）［血漿中濃度が上昇するおそれがある（「薬物動態」の項参照）。］

重大な副作用

心障害

心不全（0.1％）等の重篤な心障害があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

劇症肝炎、肝不全、肝機能障害

劇症肝炎（頻度不明）^注）があらわれることがある。また、AST（GOT）増加（10.7％）、ALT（GPT）増加（11.8％）、ビリルビン上昇（1.4％）等を伴う肝機能障害があらわれ、肝不全に至ることがあるので、定期的に肝機能検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には減量、休薬又は投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

低カリウム血症

13.9％

痙攣、筋力低下等の症状を伴う低カリウム血症があらわれることがあり、不整脈に至った例が報告されている。定期的に血清カリウム値等の血清電解質濃度の測定を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合にはカリウムの補給や本剤の休薬等、適切な処置を行うこと。

血小板減少

頻度不明^注）

血小板減少があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

横紋筋融解症

頻度不明^注）

横紋筋融解症があらわれることがあるので、筋力低下、筋肉痛、CK（CPK）上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇に注意し、このような症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

薬効薬理

作用機序^{23）,24）,25）,26）,27）}

アビラテロン酢酸エステルは生体内で速やかにアビラテロンへ加水分解され、アンドロゲン合成酵素である17α-hydroxylase/C_17,20-lyase（CYP17）活性を阻害する。
In vitroにおいて、アビラテロンはヒト副腎皮質由来腫瘍細胞株（NCI-H295R）におけるテストステロンの合成を阻害した。マウス及びラットにおいてアビラテロン酢酸エステル（反復腹腔内又は経口投与）は血漿中テストステロン濃度を低下させた。

抗腫瘍効果^28）

ヒト去勢抵抗性前立腺癌患者由来の腫瘍組織片（LuCaP23CR及びLuCaP35CR）を移植した去勢マウスにおいて、アビラテロン酢酸エステルの反復腹腔内投与は腫瘍内のテストステロン及びジヒドロテストステロン含量を低下させ、腫瘍の増殖を抑制し、無増悪生存期間を延長した。

有効成分に関する理化学的知見

性状

白色の粉末

溶解性（20℃）

ジクロロメタン　>300mg/mL
酢酸エチル　98mg/mL
エタノール　52mg/mL
水　<0.01mg/mL

融点

147〜148℃

分配係数

Log P=5.12（1-オクタノール/水）

★リンクテーブル★

リンク元

「ザイティガ」

アビラテロン
IUPAC命名法による物質名
	IUPAC名 (3β)-17-(pyridin-3-yl)androsta-5,16-dien-3-ol
臨床データ
販売名	Zytiga
Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a611046
ライセンス	US FDA:リンク
胎児危険度分類	AU: D ; US: X ; ;
法的規制	AU: 処方箋薬(S4) ; CA: ℞-only ; UK: 処方箋のみ (POM) ; US: ℞-only ;
投与方法	Oral
薬物動態データ
血漿タンパク結合	>99%
代謝	CYP3A4- and SULT2A1-mediated
半減期	12 ± 5 hours
排泄	Faecal (88%), renal (5%)
識別
CAS番号;	154229-19-3
ATCコード	L02BX03 (WHO)
PubChem	CID: 132971
ChemSpider	117349
UNII	G819A456D0
ChEMBL	CHEMBL254328
化学的データ
化学式	C24H31NO
分子量	349.509 g/mol
	SMILES O[C@@H]2C/C1=C/C[C@@H]4[C@@H]([C@@]1(C)CC2)CC[C@@]3(C(=C/C[C@H]34)\c5cccnc5)C;
	InChI InChI=1S/C24H31NO/c1-23-11-9-18(26)14-17(23)5-6-19-21-8-7-20(16-4-3-13-25-15-16)24(21,2)12-10-22(19)23/h3-5,7,13,15,18-19,21-22,26H,6,8-12,14H2,1-2H3/t18-,19-,21-,22-,23-,24+/m0/s1 ; Key:GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N ;
	テンプレートを表示

　　[★]

商品名

ザイティガ

会社名

ヤンセンファーマ

成分

アビラテロン酢酸エステル

薬効分類

前立腺癌治療剤（CYP17阻害剤）

薬効

去勢抵抗性前立腺癌を効能・効果とする新有効成分含有医薬品

【優先審査】

[urlFDA_approves_Zytiga_for_late-stage_prostate_cancer-1] “FDA approves Zytiga for late-stage prostate cancer” (プレスリリース), Food and Drug Administration (FDA), (2011年4月28日)

[investors-2] J&J Expands Options For Prostate Cancer, Investor's Business Daily, 24 September 2010

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IUPAC命名法による物質名


IUPAC名 (3β)-17-(pyridin-3-yl)androsta-5,16-dien-3-ol
臨床データ
販売名	Zytiga
Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a611046
ライセンス	US FDA:リンク
胎児危険度分類	AU: D US: X
法的規制	AU: 処方箋薬(S4) CA: ℞-only UK: 処方箋のみ (POM) US: ℞-only
投与方法	Oral
薬物動態データ
血漿タンパク結合	>99%
代謝	CYP3A4- and SULT2A1-mediated
半減期	12 ± 5 hours
排泄	Faecal (88%), renal (5%)
識別
CAS番号	154229-19-3
ATCコード	L02BX03 (WHO)
PubChem	CID: 132971
ChemSpider	117349
UNII	G819A456D0
ChEMBL	CHEMBL254328
化学的データ
化学式	C₂₄H₃₁NO
分子量	349.509 g/mol
SMILES O[C@@H]2C/C1=C/C[C@@H]4[C@@H]([C@@]1(C)CC2)CC[C@@]3(C(=C/C[C@H]34)\c5cccnc5)C
InChI InChI=1S/C24H31NO/c1-23-11-9-18(26)14-17(23)5-6-19-21-8-7-20(16-4-3-13-25-15-16)24(21,2)12-10-22(19)23/h3-5,7,13,15,18-19,21-22,26H,6,8-12,14H2,1-2H3/t18-,19-,21-,22-,23-,24+/m0/s1 Key:GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N
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