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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2013/07/09 14:40:11」(JST)

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Thrombomodulin (TM), CD141 or BDCA-3 is an integral membrane protein expressed on the surface of endothelial cells and serves as a cofactor for thrombin. It reduces blood coagulation by converting thrombin to an anticoagulant enzyme from a procoagulant enzyme.^[1] Thrombomodulin is also expressed on human mesothelial cell,^[2] monocyte and a dendritic cell subset.

Characterization[edit]

In humans, thrombomodulin is encoded by the THBD gene.^[3] The protein has a molecular mass of 74kDa, and consists of a single chain with 5 distinct domains.

Function[edit]

Thrombomodulin functions as a cofactor in the thrombin-induced activation of protein C in the anticoagulant pathway by forming a 1:1 stoichiometric complex with thrombin. This raises the speed of protein C activation thousandfold. Thrombomodulin-bound thrombin has procoagulant effect at the same time by inhibiting fibrinolysis by cleaving thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI,aka carboxypeptidase B2) into its active form.

Thrombomodulin is a glycoprotein on the surface of endothelial cells that, in addition to binding thrombin, regulates C3b inactivation by factor I. Mutations in the thrombomodulin gene (THBD) have also been reported to be associated with atypical hemolytic-uremic syndrome (aHUS).

The antigen described as BDCA-3^[4] has turned out to be identical to thrombomodulin.^[5] Thus, it was revealed that this molecule also occurs on a very rare (0.02%) subset of human dendritic cells called MDC2. Its function on these cells is unknown.

Interactions[edit]

Thrombomodulin has been shown to interact with thrombin.^[6]^[7]

References[edit]

^ IPR001491 Thrombomodulin Accessed January 19, 2012.
^ http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8943899
^ Wen DZ, Dittman WA, Ye RD, Deaven LL, Majerus PW, Sadler JE (July 1987). "Human thrombomodulin: complete cDNA sequence and chromosome localization of the gene". Biochemistry 26 (14): 4350–7. doi:10.1021/bi00388a025. PMID 2822087.
^ Dzionek A, Fuchs A, Schmidt P, Cremer S, Zysk M, Miltenyi S, Buck DW, Schmitz J (December 2000). "BDCA-2, BDCA-3, and BDCA-4: three markers for distinct subsets of dendritic cells in human peripheral blood". J. Immunol. 165 (11): 6037–46. PMID 11086035.
^ Dzionek A, Inagaki Y, Okawa K, Nagafune J, Röck J, Sohma Y, Winkels G, Zysk M, Yamaguchi Y, Schmitz J (December 2002). "Plasmacytoid dendritic cells: from specific surface markers to specific cellular functions". Hum. Immunol. 63 (12): 1133–48. doi:10.1016/S0198-8859(02)00752-8. PMID 12480257.
^ Bajzar, L; Morser J, Nesheim M (Jul. 1996). "TAFI, or plasma procarboxypeptidase B, couples the coagulation and fibrinolytic cascades through the thrombin-thrombomodulin complex". J. Biol. Chem. (UNITED STATES) 271 (28): 16603–8. doi:10.1074/jbc.271.28.16603. ISSN 0021-9258. PMID 8663147.
^ Jakubowski, H V; Owen W G (Jul. 1989). "Macromolecular specificity determinants on thrombin for fibrinogen and thrombomodulin". J. Biol. Chem. (UNITED STATES) 264 (19): 11117–21. ISSN 0021-9258. PMID 2544585.

External links[edit]

GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Atypical Hemolytic-Uremic Syndrome
OMIM entries on Atypical Hemolytic-Uremic Syndrome

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English Journal

Expression of plasminogen activator inhibitor-1 by olfactory ensheathing glia promotes axonal regeneration.

Simon D, Martin-Bermejo MJ, Gallego-Hernandez MT, Pastrana E, Garcia-Escudero V, Garcia-Gomez A, Lim F, Diaz-Nido J, Avila J, Moreno-Flores MT.SourceCentro de Biologia Molecular Severo Ochoa (CSIC-UAM), Universidad Autonoma de Madrid, Madrid, Spain.
Glia.Glia.2011 Oct;59(10):1458-71. doi: 10.1002/glia.21189. Epub 2011 May 27.
Olfactory ensheathing glia (OEG) cells are known to facilitate repair following axotomy of adult neurons, although the molecular mechanisms involved are not fully understood. We previously identified plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1), proteinase-activated receptor-1 (PAR-1), and thrombomodul
PMID 21626571

Endothelial dysfunction and low-grade inflammation are associated with greater arterial stiffness over a 6-year period.

van Bussel BC, Schouten F, Henry RM, Schalkwijk CG, de Boer MR, Ferreira I, Smulders YM, Twisk JW, Stehouwer CD.SourceDepartment of Medicine, Prof Debyelaan 25, 6229 HX Maastricht, The Netherlands. cda.stehouwer@mumc.nl.
Hypertension.Hypertension.2011 Oct;58(4):588-95. Epub 2011 Aug 22.
Endothelial dysfunction and low-grade inflammation are associated with cardiovascular disease. Arterial stiffening plays an important role in cardiovascular disease and, thus, may be a mechanism through which endothelial dysfunction and/or low-grade inflammation lead to cardiovascular disease. We in
PMID 21859964

Japanese Journal

急性骨髄性白血病寛解導入療法後に発症した溶血性尿毒症性症候群の1例

加藤裕一,田嶋克史,加藤丈夫
山形大学紀要. 医学 : 山形医学 29(1), 29-31, 2011-02-15
A 75-year-old male was diagnosed with acute myeloid leukemia without maturation and was treated with combination chemotherapy. After the first remission-induction therapy, he reached complete remissio …
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日本薬理学雑誌 138(2), 56-59, 2011-08
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★リンクテーブル★

リンク元	「敗血症性ショック」「血管内皮」「トロンボモジュリン」
拡張検索	「thrombomodulin alfa」

「敗血症性ショック」

Thrombomodulin
	; PDB rendering based on 1adx.
Available structures
PDB	Ortholog search: PDBe, RCSB
List of PDB id codes
	1ADX, 1DQB, 1DX5, 1EGT, 1FGD, 1FGE, 1HLT, 1TMR, 1ZAQ, 2ADX, 3GIS
Identifiers
Symbols	THBD; AHUS6; BDCA3; CD141; THPH12; THRM; TM
External IDs	OMIM: 188040 MGI: 98736 HomoloGene: 308 GeneCards: THBD Gene
Gene Ontology
Molecular function	• receptor activity; • transmembrane signaling receptor activity; • calcium ion binding; • protein binding; • carbohydrate binding;
Cellular component	• plasma membrane; • integral to plasma membrane; • cell surface;
Biological process	• female pregnancy; • blood coagulation; • embryo development; • negative regulation of platelet activation; • negative regulation of blood coagulation; • leukocyte migration; • negative regulation of fibrinolysis;
	Sources: Amigo / QuickGO
RNA expression pattern
	More reference expression data
Orthologs
	This box: view; talk; edit;

　　[★]

英: septic shock
同: 敗血症ショック、感染性ショック、細菌性ショック、エキソトキシンショック(厳密には定義が違う？)
関: ショック、敗血症

概念

微生物の感染によって起こる。グラム陰性菌(endotoxic shock)で起こるが、グラム陽性菌・真菌でも起こりうる。(BPT.102)
必ずしも全身性の菌血症は必須ではない。局所の生物の血管外感染にたいする宿主の炎症反応で十分おこりうる。(BPT.102)
敗血症ショックの70%がグラム陰性菌由来のエンドトキシンによる(endotoxic shock)

特徴

warm shock：LPSによるショックでは末梢血管の血管透過性が亢進し、末梢血管抵抗が低下するが、体液が組織に移行して体が温かく感じられる。
血管末梢抵抗の低下により、代償的に高心拍出量状態となるり、ついには低心拍出量状態、多臓器不全となる。末期では体温は下がる。

病態生理 BPT.103

1. LPSが血中に放出される
2. 循環血液中のLPS-binding proteinと結合する
3. 2.の複合体は単球、マクロファージ、好中球上に発現しているCD14に結合する
4. CD14と共役しているTLR-4が細胞内にシグナルを伝達する。
5. TLR-4からのシグナルにより、IL-1, TNF等のサイトカインを放出
6. IL-1, TNFは血管内皮細胞に作用して抗凝固因子(TFPI、thrombomodulin)の産生を低下させる。　←　この作用は血管内皮上のTLR-4-CD14にLPSが結合することで増強される。

低用量のLPS

1. 単球、マクロファージ、好中球を活性化。補体系の直接の活性化。
2. LPSに反応してTNFを産生した単球性の食細胞はこんどはIL-1を産生する
3. 血管内皮はTNFとIL-1に反応してIL-6, IL-8を産生し、接着分子を発現する。

高用量のLPS

1. サイトカインにより産生されたエフェクター(NO、血小板活性化因子(PAF))が増加
2. 多量のTNFとIL-1によって発熱、急性相反応物(APR)の産生、好中球の増多
3. 血管内皮細胞は前凝固状態になる

高用量のLPSによってもたらされる帰結

(1) 全身性の血管拡張(低血圧)
(2) 心筋収縮力の減弱
(3) びまん性の血管内皮障害と活性化、これにより白血球の血管内皮の接着が促進され、肺における肺胞のびまん性血管内皮損傷がおこる。
(4) 凝固系の亢進がDICを引き起こす。

症状

warm shock: 初期は発熱を伴う。発汗、呼吸促迫、頚静脈平坦、脈圧増大(高心拍出量状態を反映。低血圧の代償)、頻脈(発熱による)、心拍数増加、末梢血管抵抗低下、意識低下、尿量減少。
cold shock: 末期には体温は低下する。
呼吸性アルカローシス：乳酸蓄積とサイトカイン増加で頻呼吸となるため(CBT QB vol2 p.554)

新生児

低体温、無呼吸発作、出血斑

治療・管理

対症療法

初期におけるショックに対する治療　→　輸液負荷、昇圧薬、

輸液負荷

Dellinger RP, Levy MM, Carlet JM, et al: Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008. Crit Care Med 2008; 36:296-327.

Early goal-directed therapy(Grade 1B)

敗血症ショックにおける指標を定めた初期輸液療法
敗血症ショックの治療開始後6時間の輸液療法はクリスタロイドであれば1-2l/hrとし、5%アルブミン液であれば0.6-1l/hrとする。
以下の4項目を達成目標とする

平均血圧≧65mmHg
尿量≧0.5ml/kg/h
中心静脈圧：8-12mmHg(上限15mmHgを超えない)
Scvo2(中心静脈血酸素飽和度)≧70%

昇圧薬

輸液負荷により低血圧が持続する場合に適応となる(ICU.646)

ドパミン(心拍出量増加)、ノルアドレナリン(心拍出量不変。血管収縮)を投与 (ICU.646)

ドパミンは腹腔内臓器の血流を低下させ組織アシドーシスを促進する可能性があるが、ノルアドレナリンにはこれはない。

バソプレシン

ドパミン、ノルアドレナリンが不応の場合

根治療法

感染巣の同定、起炎菌の同定(血液培養の感度は30-40%程度)と薬物感受性の検索

ステロイド治療

昇圧薬を必要とする全ての敗血症性ショック患者にステロイドが推奨されている (ICU.646)

「血管内皮」

　　[★]

英: endothelium (Z)
関: 血管

Table 10-1. Endothelial Cell Properties and Functions

Maintenance of Permeability Barrier

Elaboration of Anticoagulant, Antithrombotic, Fibrinolytic Regulators

prostacyclin

thrombomodulin

heparin-like molecules

plasminogen activator

Elaboration of Prothrombotic Molecules

Von Willebrand factor

Tissue factor

Plasminogen activator inhibitor

Extracellular Matrix Production (Collagen, Proteoglycans)

Modulation of Blood Flow and Vascular Reactivity

Vasconstrictors: endothelin, ACE

Vasodilators: NO, prostacyclin

Regulation of Inflammation and Immunity

IL-1, IL-6, chemokines

Adhesion molecules: VCAM-1, ICAM, E-selectin P-selectin

Histocompatibility antigens

Regulation of Cell Growth

Growth stimulators: PDGF, CSF, FGF

Growth inhibitors: heparin, TGF-β

Oxidation of LDL

「トロンボモジュリン」

　　[★]

英: thrombomodulin、TM
関

凝固系の抑制に関与
血管内皮に発現
[ トロンビン＆トロンボモジュリン ] + プロテインC → トロンボモジュリン + 失活したトロンビン + 活性化プロテインC
活性化プロテインCは凝固系を抑制する (→プロテインC)

「thrombomodulin alfa」

　　[★] トロンボモデュリンアルファ

[1] IPR001491 Thrombomodulin Accessed January 19, 2012.

[2] ttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8943899

[pmid2822087-3] Wen DZ, Dittman WA, Ye RD, Deaven LL, Majerus PW, Sadler JE (July 1987). "Human thrombomodulin: complete cDNA sequence and chromosome localization of the gene". Biochemistry 26 (14): 4350–7. doi:10.1021/bi00388a025. PMID 2822087.

[pmid11086035-4] Dzionek A, Fuchs A, Schmidt P, Cremer S, Zysk M, Miltenyi S, Buck DW, Schmitz J (December 2000). "BDCA-2, BDCA-3, and BDCA-4: three markers for distinct subsets of dendritic cells in human peripheral blood". J. Immunol. 165 (11): 6037–46. PMID 11086035.

[pmid12480257-5] Dzionek A, Inagaki Y, Okawa K, Nagafune J, Röck J, Sohma Y, Winkels G, Zysk M, Yamaguchi Y, Schmitz J (December 2002). "Plasmacytoid dendritic cells: from specific surface markers to specific cellular functions". Hum. Immunol. 63 (12): 1133–48. doi:10.1016/S0198-8859(02)00752-8. PMID 12480257.

[pmid8663147-6] Bajzar, L; Morser J, Nesheim M (Jul. 1996). "TAFI, or plasma procarboxypeptidase B, couples the coagulation and fibrinolytic cascades through the thrombin-thrombomodulin complex". J. Biol. Chem. (UNITED STATES) 271 (28): 16603–8. doi:10.1074/jbc.271.28.16603. ISSN 0021-9258. PMID 8663147.

[pmid2544585-7] Jakubowski, H V; Owen W G (Jul. 1989). "Macromolecular specificity determinants on thrombin for fibrinogen and thrombomodulin". J. Biol. Chem. (UNITED STATES) 264 (19): 11117–21. ISSN 0021-9258. PMID 2544585.

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