- 英
- mitiglinide calcium hydrate
- 関
- ミチグリニド
UpToDate Contents
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Japanese Journal
- 新規速効型インスリン分泌促進薬ミチグリニドカルシウム水和物（グルファスト錠）の薬理学的特徴および臨床試験成績
- 生島 一真,清野 雄治,小嶋 正三
- 日本薬理学雑誌 124(4), 245-255, 2004
- … ミチグリニドカルシウム水和物（以下，ミチグリニド，商品名：グルファスト®）は，グリニド系の新規速効性・短時間作用型インスリン分泌促進薬である．ミチグリニドは，膵β細胞のATP感受性K+(KATP）チャネルを介し速効性かつ作用時間の短いインスリン分泌促進作用を示すことにより，食後の血糖上昇を効果的に抑制するものと考えられている．KATPチャネルを再構築した実験において，本薬は，心筋型のSUR2Aまた …
- NAID 130000088790
Japan Pharmaceutical Reference
薬効分類名
- 速効型インスリン分泌促進薬／食後過血糖改善薬配合剤
販売名
グルベス配合錠
組成
販売名
有効成分（1錠中含量）
- ミチグリニドカルシウム水和物（10mg）及び日局ボグリボース（0.2mg）
添加物
- タルク，トウモロコシデンプン，ヒドロキシプロピルセルロース，ステアリン酸カルシウム，結晶セルロース，乳糖水和物，三二酸化鉄，黄色三二酸化鉄，無水ケイ酸
禁忌
- 重症ケトーシス，糖尿病性昏睡又は前昏睡，1型糖尿病の患者［輸液及びインスリンによる速やかな高血糖の是正が必須となるので本剤の投与は適さない。］
- 重症感染症，手術前後，重篤な外傷のある患者［インスリンによる血糖管理が望まれるので本剤の投与は適さない。］
- 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
- 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人(「妊婦，産婦，授乳婦等への投与」の項参照)
効能または効果
- 2型糖尿病
ただし，ミチグリニドカルシウム水和物及びボグリボースの併用による治療が適切と判断される場合に限る。
- 糖尿病の診断が確立した患者に対してのみ適用を考慮すること。糖尿病以外にも耐糖能異常・尿糖陽性等，糖尿病類似の症状（腎性糖尿，甲状腺機能異常等）を有する疾患があることに留意すること。
- 本剤を2型糖尿病治療の第一選択薬として用いないこと。
- 原則として，既にミチグリニドカルシウム水和物として1回10mg，1日3回及びボグリボースとして1回0.2mg，1日3回を併用し状態が安定している場合，あるいはミチグリニドカルシウム水和物として1回10mg，1日3回又はボグリボースとして1回0.2mg，1日3回の単剤の治療により効果不十分な場合に，本剤の使用を検討すること。
- ミチグリニドカルシウム水和物の治療により効果不十分な場合の本剤使用に関する臨床試験を実施しておらず，有効性及び安全性に関する成績は限られている。
- 本剤投与中において，本剤の投与がミチグリニドカルシウム水和物及びボグリボースの各単剤の併用よりも適切であるか慎重に判断すること。
- 通常，成人には1回1錠（ミチグリニドカルシウム水和物／ボグリボースとして10mg/0.2mg）を1日3回毎食直前に経口投与する。
- ミチグリニドカルシウム水和物は，食後投与では速やかな吸収が得られず効果が減弱する。効果的に食後の血糖上昇を抑制するため，本剤の投与は毎食直前（5分以内）とすること。また，ミチグリニドカルシウム水和物は投与後速やかに薬効を発現するため，食前30分投与では食前15分に血中インスリン値が上昇し食事開始時の血糖値が低下することが報告されており，食事開始前に低血糖を誘発する可能性がある。
慎重投与
- 肝機能障害のある患者［肝臓はミチグリニドカルシウム水和物の主代謝臓器の1つであるため，低血糖を起こすおそれがある。また，肝機能障害のある患者においては肝機能障害を悪化させるおそれがある。肝機能障害のある患者は代謝状態が変化することがあるため血糖管理状況が大きく変化するおそれがある。重篤な肝硬変例で，高アンモニア血症が増悪し意識障害を伴うことがある。］
- 腎機能障害のある患者［ミチグリニドカルシウム水和物は慢性腎不全患者において，血漿中薬物未変化体濃度の消失半減期の延長が報告されていることから，低血糖を起こすおそれがある（「薬物動態」の項参照）。また，腎機能障害のある患者は代謝状態が変化することがあるため血糖管理状況が大きく変化するおそれがある。］
- 次に掲げる患者又は状態
- 虚血性心疾患のある患者［ミチグリニドカルシウム水和物の投与中に心筋梗塞を発症した患者が報告されている。（「副作用」の項参照）］
- 開腹手術の既往又は腸閉塞の既往のある患者［ボグリボースは腸内ガス等の増加により腸閉塞が発現しやすい。］
- 消化・吸収障害を伴った慢性腸疾患の患者［ボグリボースの作用により病態が悪化することがある。］
- ロエムヘルド症候群，重度のヘルニア，大腸の狭窄・潰瘍等の患者［ボグリボースは腸内ガス等の増加により症状が悪化することがある。］
- 脳下垂体機能不全又は副腎機能不全のある患者［低血糖を起こすおそれがある。］
- 下痢，嘔吐等の胃腸障害のある患者［低血糖を起こすおそれがある。］
- 栄養不良状態，飢餓状態，食事摂取量の不足又は衰弱状態［低血糖を起こすおそれがある。］
- 激しい筋肉運動［低血糖を起こすおそれがある。］
- 過度のアルコール摂取者［低血糖を起こすおそれがある。］
- 高齢者［一般に高齢者では生理機能が低下している。（「高齢者への投与」の項参照）］
- 他の糖尿病用薬を投与中の患者［低血糖が起こることがある。（「重大な副作用」の項参照）］
重大な副作用
心筋梗塞
頻度不明
- 心筋梗塞の発症が報告されているので，投与に際しては観察を十分に行い，異常が認められた場合には投与を中止し，適切な処置を行うこと。
低血糖
頻度不明
- 低血糖症状（眩暈，空腹感，振戦，脱力感，冷汗，意識消失等）があらわれることがある。低血糖症状が認められた場合には，ショ糖ではなくブドウ糖，又は十分量のブドウ糖を含む清涼飲料水等を投与すること。
腸閉塞
頻度不明
- 腹部膨満，鼓腸，放屁増加等があらわれ，腸内ガス等の増加により，腸閉塞があらわれることがあるので，観察を十分に行い，持続する腹痛，嘔吐等の症状があらわれた場合には投与を中止し，適切な処置を行うこと。
劇症肝炎，肝機能障害，黄疸
いずれも頻度不明
- 劇症肝炎，AST（GOT），ALT（GPT）の上昇等を伴う重篤な肝機能障害，黄疸があらわれることがあるので，観察を十分に行い，異常が認められた場合には投与を中止し，適切な処置を行うこと。
意識障害
頻度不明
- 重篤な肝硬変例に投与した場合，便秘等を契機として高アンモニア血症が増悪し，意識障害を伴うことがあるので，排便状況等を十分に観察し，異常が認められた場合には直ちに投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
薬効薬理
血糖上昇抑制作用
- 健康成人男性を対象として，本剤と標準製剤（ミチグリニドカルシウム水和物10mg及びボグリボース0.2mgの併用投与）をクロスオーバー法によりショ糖負荷直前に経口投与したときの血漿中グルコース濃度を測定した結果，本剤投与時と標準製剤投与時の血糖上昇抑制効果は同等であった3）。
図 健康成人男性におけるショ糖負荷後の血漿中グルコース濃度（平均値＋標準偏差）
- ニコチンアミド前処置ストレプトゾトシン誘発2型糖尿病ラットにミチグリニドカルシウム水和物とボグリボースを経口併用投与すると，液体飼料経口負荷後の血糖上昇が抑制され，負荷後の血漿中グルコース濃度―時間曲線下面積値は相加的に低下した（in vivo）17）。
作用機序
ミチグリニドカルシウム水和物
- 膵β細胞のスルホニル尿素受容体への結合を介して，ATP感受性K+チャネル（KATPチャネル）電流を阻害することにより，インスリンの分泌を促進する（in vitro）18，19，20）。
ボグリボース
- ブタ小腸由来マルターゼとスクラーゼに対してアカルボースよりそれぞれ約20倍及び30倍強い阻害作用を示し，ラット小腸由来マルターゼ及びスクラーゼ阻害活性はそれぞれアカルボースの約270倍及び190倍である（in vitro）。一方，ブタ及びラット膵α-アミラーゼに対する阻害作用はアカルボースの約1/3000であり，β-グルコシダーゼに対しては阻害活性を示さない（in vitro）21）。
- ラット小腸由来のスクラーゼ‐イソマルターゼの複合体の二糖類水解酵素に対する阻害様式は競合拮抗的である（in vitro）21）。
有効成分に関する理化学的知見
ミチグリニドカルシウム水和物
一般名
- ミチグリニドカルシウム水和物（Mitiglinide Calcium Hydrate) (JAN)
化学名
- (+)-Monocalcium bis[(2S,3a,7a-cis)-α-benzylhexahydro-γ-oxo-2-isoindolinebutyrate]dihydrate
分子式
分子量
性状
- ミチグリニドカルシウム水和物は白色の粉末である。メタノール又はエタノール（99.5）に溶けやすく，水に溶けにくく，アセトニトリルに極めて溶けにくい。
ボグリボース
一般名
化学名
- 3,4-Dideoxy-4-[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethylamino]-2-C-(hydroxymethyl)-D-epi-inositol
分子式
分子量
性状
- ボグリボースは白色の結晶又は結晶性の粉末である。水に極めて溶けやすく，酢酸（100）に溶けやすく，メタノールに溶けにくく，エタノール（99.5）に極めて溶けにくい。0.1mol/L塩酸試液に溶ける。
★リンクテーブル★
[★]
- 英
- mitiglinide
- 化
- ミチグリニドカルシウム mitiglinide calcium、ミチグリニドカルシウム水和物 mitiglinide calcium hydrate
- 商
- グルファスト、グルベス配合
- 関
- 糖尿病治療薬、グリニド系薬
- 糖尿病用剤
適応
- 2型DMにおける食後血糖の改善：食事療法＋運動療法±α-GI・ジアゾリジン系薬で改善しない場合
禁忌
- 重症ケトーシス、糖尿病性昏睡、または前昏睡、1型糖尿病、重症感染症、手術前後、重篤な外傷、妊婦
添付文書
- http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/3969008F1029_2_09/3969008F1029_2_09?view=body
[★]
ミチグリニドカルシウム水和物(ミチグリニド)、ボグリボース
[★]
- 関
- mitiglinide、mitiglinide calcium
[★]
- 英
- calcium
- 関
- カルシウムイオン、リン
- calcium channel blockers, calcium channels
基準値
- 血清総Ca 8.6-10.1 mg/dl(臨床検査法提要第32版)
- 8.6-10.2 mg/dL (QB) だいたい 9.4 ± 0.8
- 血清Caイオン 1.15-1.30 mmmol/l(臨床検査法提要第32版), 4.6-5.1 mg/dl
血液ガス
- 血液ガスでは (mEq/l)で出されるが 4倍すれば (mg/dl)に変換できる 原子量が約40ゆえ
溶解度積
| リン酸カルシウム
|
366x10-6
|
（30℃）
|
| リン酸カルシウム
|
0.35x10-6
|
（38℃）
|
| 炭酸カルシウム
|
0.0087x10-6
|
（25℃）
|
| 酒石酸カルシウム
|
0.0077x10-6
|
（25℃）
|
| シュウ酸カルシウム
|
0.00257x10-6
|
（25℃）
|
| オレイン酸カルシウム
|
0.000291x10-6
|
（25℃）
|
| パルチミン酸カルシウム
|
0.000000161x10-6
|
（23℃）
|
カルシウムの吸収(SP.744)
- ＋健康成人の1日あたりの食物Ca摂取0.6g
- ＋消化管分泌物と脱落上皮細胞のCa 0.6g
- －吸収されるCa 0.7g
- －そのまま排泄 0.5g
- 正味吸収されるCa 0.1g
カルシウムの吸収部位
カルシウム代謝の調節機構
副甲状腺ホルモン
- 1. 破骨細胞に作用してCa,Pが血中へ。
- 2. 腎の遠位尿細管に作用してCa再吸収の亢進、近位尿細管でのP再吸収の抑制。
- 3. 近位尿細管に作用して酵素を活性化し、1,25水酸化ビタミンD3の産生亢進。
1,25(OH)2D3
- 1. 空腸からのCaとPの吸収。
- 2. 骨形成促進。
- 3. 遠位尿細管でのＣａとPの再吸収促進。
- 4. 副甲状腺ホルモンの合成を抑制
尿細管における部位別カルシウム輸送
- 糸球体で濾過されるのはイオン化Caと陰イオン複合型Ca(蛋白結合型Caは濾過されない)
- 濾過されたカルシウムのうち95%が再吸収される。
- 近位尿細管：60-70%
- ヘンレループ：20-25%
- 遠位尿細管、集合管：10-15%
近位尿細管
- Na+依存的に再吸収。受動輸送80%、能動輸送20%
- 基底側のCa2+ ATPase, 3Na+-Ca2+逆輸送系
ヘンレループ
- 太いヘンレループ上行脚で
- 受動輸送：管腔内電位が正であるため
遠位尿細管～集合管
- 糸球体濾過量の10-15%が再吸収されている → 量としては少ないが能動的に吸収が行われる部位。
- 能動輸送：管腔内電位が負であるため。
- PTH、カルシトニンに調節されている
- チアジド系利尿薬により細胞内Na↓となるとCa再吸収↑となる！！！！ ← ループ利尿薬と違う点。よって高カルシウム血症が起こることがある。
接合尿細管
- 管腔側：Ca2+チャネル/非選択的カチオンチャネル
- 基底側：Na+-K+ ATPase, 3Na+-Ca2+交換系
尿細管におけるカルシウムの輸送の調節 SP.796
- Ca2+の尿中排泄量はNa+の尿中排泄量と比例。循環血漿量が増加するとCa2+排泄も増加
- Ca2+の尿中排泄量は血漿Ca2+濃度と比例する。
血清カルシウム濃度
- 血液中でCa2+は調節を受けて一定に保たれるが、蛋白と結合しているCaはアルブミンの量によって増減する。
- 血清アルブミン濃度 4 g/dl、血清Ca濃度 9mg/dl。補正Ca濃度 9mg/dl → 正常
- 血清アルブミン濃度 2 g/dl、血清Ca濃度 7mg/dl。 → 大変！！低カルシウム血症！！ → ホント？ ってことになる。アルブミンの量が減ってAlb-Caが減っただけで生理的に重要なCa2+は保たれているのではないか。 → こんな時に補正Ca濃度を用いるのである
- →補正Ca濃度 9mg/dl → 正常
- つまり、低アルブミン血症ではCa2+は保たれているにもかかわらず、血清Caは低値となりそのままでは評価できないために補正を行う。
- 補正Ca濃度(mg/dl)＝Ca実測値(mg/dl)＋(4－血清アルブミン濃度(g/dl)) ・・・Payneの式
- アルブミンのpIは7より小さく、アシデミアでは負に帯電しているアルブミンが減少、アルカレミアでは負に帯電しているアルブミンが増加する。すなわち、pHが下がるとアルブミンとくっつなくなったCaが増加するので、血液pH0.1の低下につきfreeイオン化Ca(Ca2+)は0.12mg/dl増加する？？？？？？？？？？？
循環血液量
血清Ca濃度
- 血清Ca濃度↑→PTH↓
- 生理活性のあるのはイオン化Ca(Ca2+)のみ
- 血清Ca濃度＝イオン化Ca(45%) + 蛋白結合型Ca(40%) + 陰イオン複合型Ca(15%)
- イオン化Caは一定に保たれる
pH
- アシドーシス :pHが小さくなると負電荷減少：蛋白のCa結合能↓、イオン化Ca↑
- アルカローシス:pHが大きくなると負電荷増加：蛋白Caの結合能↑、イオン化Ca↓→Ca欠乏(低カルシウム血症)
低蛋白血症
- 低蛋白血症の際、蛋白結合型Caは減少するが、イオン化Ca一定。
尿中カルシウム
血中カルシウムと尿中カルシウム
- 薬剤などの影響がなければ、血中カルシウムと尿中カルシウムは相関がありそうである → 副甲状腺ホルモン
血清カルシウムと心電図
元素
- 金属元素。周期表第2族アルカリ土類金属元素
- 原子番号：20
- 元素記号：Ca
- 原子量 40.078 g/mol
臨床関連
参考
- http://www.orth.or.jp/osteoporose/caseizai.html
[★]
- 英
- hydrate
- 関
- 水和、水分補給