出典: meddic

英

cholesterol biosynthesis, biosynthesis of cholesterol

関

コレステロール

• コレステロールは酢酸を原料として合成される。

acetyl-CoA→hydroxymethyl-glutaryl coenzyme A(HMG-CoA)－(HMG-CoA reductase)→mebaronate→･･･→コレステロール

和文文献

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★リンクテーブル★

先読み	「cholesterol biosynthesis」
リンク元	「HMG-CoA還元酵素阻害薬」「ヒドロキシメチルグルタリルCoA」「biosynthesis of cholesterol」
関連記事	「コレステロール」「合成」「生合成」「ステロール」「レス」

「cholesterol biosynthesis」

　　[★]

• コレステロール生合成、コレステロール合成

「HMG-CoA還元酵素阻害薬」

　　[★]

英

HMG-CoA reductase inhibitor

同

ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムA還元酵素阻害薬 hydroxymethylglutaryl-CoA reductase inhibitor。スタチン statin

関

高脂血症治療薬、高脂血症、コレステロールの生合成。HMG-CoA還元酵素 HMG-CoA reductase

特徴

• 強力なコレステロール低下作用

アトルバスタチンの場合

血清TC低下率30%

血清LDL-C低下率41%

血清TG低下作用

TG250-350mg/dl　380

TG350-450mg/dl　470

• 安全性が高い(プラバスタチンのみ)

プラバスタチンは水溶性。(⇔脂溶性だとどこでも入っていく→全身性に作用する)

プラバスタチンの輸送担体は肝臓にしかない→臓器選択性↑→安全性↑

CYP3A4との相互作用がない

種類

• プラバスタチン pravastatin
• シンバスタチン simvastatin
• フルバスタチン fluvastatin
• セリバスタチン cerivastatin
• アトルバスタチン atrorvastatin

CYP 代謝による 分類	薬物	商品名	性質1)		CYP代謝 2)	代謝物の活性 3)	排泄形態 3)	bioavailability (%) 3)	尿中排泄 (%) 2)	半減期 (hr) 2)
			定性	定量(LogP)
非代謝型	プラバスタチン	メバロチン	水溶性	-0.47	ほとんどなし	ー	未変化体	18	20	1ー2
	ロスバスタチン	クレストール	水溶性			ー 5)	未変化体 5)	29	10 5)	15～19 5)
	ピタバスタチン	リバロ	脂溶性	1.49		ー	未変化体	60	＜2	11
代謝型	フルバスタチン	ローコール	脂溶性	1.73	CYP2C9	なし	代謝物	10-35	＜6	1.2
	シンバスタチン	リポバス	脂溶性	4.4	CYP3A4	あり	代謝物	＜5	13	1ー2
	アトルバスタチン	リピトール	脂溶性	1.53	CYP3A4	あり	(データ無し)	12	2	14
1)Prog Med, 18:957-962,1998. 2)Heart, 85:259-264,2001. 3)PHarmacol Ther, 80:1-34 改変 4)興和(株)社内資料 5)添付文書

作用機序

• HMG-CoA reductaseを競合阻害→肝内コレステロール産生↓→肝LDL受容体発現↑→血中LDL↓

HMG-CoA reductaseはHMG-CoAからmevalonate産生を触媒

副作用

• 1. 横紋筋融解症

原因：メバロン酸合成↓→CoQ↓→ミトコンドリア機能異常。Cl^-の細胞膜透過性の変化

• 2. CYPを介する薬物相互作用

CYP	代謝されるスタチン	代謝される薬物	強く阻害する薬物
CYP2C9	フルバスタチン	ワーファリン ジクロフェナク フェニトイン	サルファ剤 ST合剤
CYP3A4	シンバスタチン セリバスタチン アトルバスタチン	ニフェジピン シクロスポリン ジルチアゼム など多数	エリスロマイシン シメチジン イトラコナゾール ベラパミル

薬物相互作用によりCYP3A4の働きが阻害されると、横紋筋融解症の引き金となりうる

• 3. 肝障害

脂溶性HMG-CoA還元酵素阻害薬は重篤な肝障害を起こす

• 4. CK上昇

This was suggested by a study showing greater increases in post-marathon CK levels in individuals receiving statins; older runners receiving statins exhibited more susceptibility to CK elevations than younger runners. These elevations in CK were, however, mild and subclinical, which suggests that trained individuals need not discontinue statin therapy prior to a race.(uptodate)

軽度であれば(マラソンの)習熟者はレース前にスタチンを中止をする必要がないことを示唆する。

禁忌

• 妊婦

「ヒドロキシメチルグルタリルCoA」

　　[★]

英

hydroxymethylglutaryl-CoA, HMG-CoA

同

3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルCoA　3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA

関

HMG-CoA還元酵素阻害薬、コレステロールの生合成

==参考

• 1.

http://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%83%92%E3%83%89%E3%83%AD%E3%82%AD%E3%82%B7%E3%83%A1%E3%83%81%E3%83%AB%E3%82%B0%E3%83%AB%E3%82%BF%E3%83%AA%E3%83%ABCoA

「biosynthesis of cholesterol」

　　[★] コレステロールの生合成

「コレステロール」

　　[★]

英

cholesterol

同

コレステリン cholesterin

関

lipoprotein

• コレステロールは多くの場合、長鎖脂肪酸のコレステロールエステルとして食品に多く含まれる (SP.739)

分子式

• C27H46O = 386.66

吸収

• 小腸から放出された脂質とコレステロールはアポ蛋白とカイロミクロンを形成する。
• カイロミクロンは血液循環に入り、循環中にカイロミクロンレムナント chylomicron remnantとなる。

カイロミクロンに含まれる脂質は、血管内皮に存在するリポ蛋白リパーゼ(LPL)により分解されて脂肪酸を遊離し、コレステロールの比が高いカイロミクロンレムナントとなる。

• 肝臓はカイロミクロンレムナントを取り込む

生合成

• コレステロールは酢酸を原料として合成される。

acetyl-CoA→hydroxymethyl-glutaryl coenzyme A(HMG-CoA)－(HMG-CoA reductase)→mebaronate→･･･→コレステロール

→コレステロールの生合成

体内循環

• 肝臓は血液循環にVLDLを放出する

血液循環中のVLDLの脂質は、、血管内皮に存在するリポ蛋白リパーゼ(LPL)により分解されて脂肪酸を遊離し、コレステロールの比が高いIDL、LDLとなる。

組織からはコレステロール比型が高いHDLが放出され、そのまま肝臓に取り込まれるか、IDLにコレステロールを渡すことでコレステロールの逆輸送を行っている(内因性の抗動脈硬化作用)。

• 肝臓は血液循環からHDL, IDL, VDLを受容体を介して取り込む

排泄

• 肝臓でコレステロールは胆汁酸に変換され、胆汁として排出される

see HBC.236

Lipoprotein	Source	Diameter (nm)	Density (g/mL)	Composition		Main Lipid Components	Apolipoproteins
				Protein	Lipid
				(%)	(%)
Chylomicrons	Intestine	90～100	< 0.95	1～2	98.99	Triacylglycerol	A-I, A-II, A-IV,1 B-48, C-I, C-II, C-III, E
Chylomicron remnants	Chylomicrons	45～150	< 1.006	6～8	92.94	Triacylglycerol, phospholipids, cholesterol	B-48, E
VLDL	Liver (intestine)	30～90	0.95～1.006	7～10	90～93	Triacylglycerol	B-100, C-I, C-II, C-III
IDL	VLDL	25～35	1.006～1.019	11	89	Triacylglycerol, cholesterol	B-100, E
LDL	VLDL	20～25	1.019～1.063	21	79	Cholesterol	B-100
HDL1	Liver, intestine, VLDL, chylomicrons	20～25	1.019.1.063	32	68	Phospholipids, cholesterol	A-I, A-II, A-IV, C-I, C-II, C-III, D,2 E
HDL2		10～20	1.063～1.125	33	67
HDL3		5～10	1.125～1.210	57	43
Preβ-HDL3		< 5	> 1.210				A-I
Albumin/free fatty	Adipose acids tissue		> 1.281	99	1	Free fatty acids

基準値

• 総コレステロール　：＜220 mg/dl
• HDLコレステロール：≧40 mg/dl
• LDLコレステロール：＜140 mg/dl

脂質異常症→　血清：Total-CHO≧220 mg/dl。LDL-C≧140 mg/dl。TG≧150 mg/dl。HDL-C＜40 mg/dl

参考

• 1.

[display]http://rockymuku.sakura.ne.jp/naibunnpitunaika/koresutero-runotanninokannzann.pdf

「合成」

　　[★]

英

synthesis、syntheses、construction、elaboration、synthesize、synthetic

関

建設、構成、合成的、作成、生成、同化、同化作用、総合的

「生合成」

　　[★]

英

biosynthesis、biosyntheses、biogenesis、biosynthetic、biogenetic

関

生物発生、バイオジェネシス、生物発生的

「ステロール」

　　[★]

英

sterol

同

ステリン sterin

関

「レス」

　　[★]

英

loess

関

黄土

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