会社名

ヴィーブ、塩野義、グラクソ・スミスクライン

成分

ドルテグラビル

薬効分類

抗ウイルス剤

薬効

HIV感染症

UpToDate Contents

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1. HIV抗レトロウイルス療法に関する臨床試験：インテグラーゼ阻害剤 clinical trials of hiv antiretroviral therapy integrase inhibitors
2. HIV感染関連の認知機能障害：マネージメント hiv associated neurocognitive disorders management
3. インテグラーゼ阻害剤の薬理学 pharmacology of integrase inhibitors
4. 未治療HIV感染患者のための抗レトロウイルス療法の選択 selecting antiretroviral regimens for the treatment naive hiv infected patient
5. HIV薬剤耐性検査の解釈についての手引 primer on interpretation of hiv drug resistance testing

Japanese Journal

診断と治療のTopics 新薬紹介 : ドルテグラビルの臨床評価

HIV感染症とAIDSの治療 6(1), 19-24, 2015
NAID 40020499556

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グラフ 8 テビケイトリーメクタグ：『新規抗HIV薬テビケイテビケイ錠 50mg テビケイ中身.jpg 風が強い一日となった。少し感染細胞から産生されるHIV-1 ViiV Healthcare announces U.S. approval of ｜薬剤リスト｜テビケイ／DTG

Japan Pharmaceutical Reference

薬効分類名

HIVインテグラーゼ阻害剤

販売名

テビケイ錠50mg

組成

成分・含量

1錠中にドルテグラビルナトリウム52.6mg（ドルテグラビルとして50mg）含有する。

添加物

D-マンニトール、結晶セルロース、ポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、酸化チタン、マクロゴール、タルク、黄色酸化鉄

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

効能または効果

HIV感染症

本剤による治療にあたっては、患者の治療歴及び可能な場合には薬剤耐性検査（遺伝子型解析あるいは表現型解析）を参考にすること。

通常、成人には以下の用法・用量で経口投与する。本剤は、食事の有無にかかわらず投与できる。投与に際しては、必ず他の抗HIV薬と併用すること。

未治療患者、インテグラーゼ阻害薬以外の抗HIV薬による治療経験のある患者

ドルテグラビルとして50mgを1日1回経口投与する。

インテグラーゼ阻害薬に対する耐性を有する患者

ドルテグラビルとして50mgを1日2回経口投与する。
なお、12歳以上及び体重40kg以上の未治療、インテグラーゼ阻害薬以外の抗HIV薬による治療経験がある小児患者には、ドルテグラビルとして50mgを1日1回経口投与できる。
本剤による治療は、抗HIV療法に十分な経験を持つ医師のもとで開始すること。

慎重投与

B型又はC型肝炎ウイルス感染患者[肝機能の悪化（トランスアミナーゼ上昇又は増悪）のおそれがある。（「重要な基本的注意」の項参照）]

重大な副作用

薬剤性過敏症症候群

（1%未満）^注1）

初期症状として発疹、発熱がみられ、さらに肝機能障害、リンパ節腫脹、好酸球増多等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれることがあるので、観察を十分に行い、このような症状があらわれた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。なお、投与中止後も発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること。

薬効薬理

作用機序

ドルテグラビルはレトロウイルスの複製に必要な酵素であるHIVインテグラーゼの活性部位と結合し、DNAへの組込みの際のHIV-DNA鎖のトランスファーを阻害することにより、HIVインテグラーゼを阻害する。

抗ウイルス作用（in vitro）

HIV-1 BaL株及びHIV-1 NL432株に感染させた末梢血単核球では、ウイルス増殖に対するドルテグラビルの抗ウイルス活性の50%阻害濃度（IC₅₀）は、それぞれ0.51nM、0.53nMであった。HIV-1 IIIB株に感染させたMT-4細胞にドルテグラビルを添加して4日又は5日培養した場合の抗ウイルス活性のIC₅₀は、それぞれ0.71nM、2.1nMであった。また、精製したHIV-1インテグラーゼと前処置した基質DNAを用いたストランドトランスファー生化学アッセイフォーマットでは、抗ウイルス活性のIC₅₀は、それぞれ2.7nM、12.6nMであった。
13種の臨床的に多様なサブタイプB分離株からのインテグラーゼ・コード領域を用いたウイルス・インテグラーゼ感染性分析法では、IC₅₀は0.52nMであり、高い抗ウイルス活性を示した。またドルテグラビルは実験株に匹敵する抗ウイルス作用を示した。24種のHIV-1臨床分離株［グループM（サブタイプA、B、C、D、E、F、G）とグループO］と3種のHIV-2臨床分離株からなるパネル株に対する末梢血単核球分析試験では、HIV-1株のIC₅₀は0.20nMであり、0.02〜2.14nMの範囲であった。一方、HIV-2株のIC₅₀は0.18nMであり、0.09〜0.61nMの範囲であった。

薬剤耐性

ラルテグラビル［Fold Change（FC）＞81］に対する遺伝子型及び表現型の耐性を有する30種の臨床分離株について、Monogram Biosciences社のPhenoSense分析を用いてドルテグラビル（FC＝1.5）に対する感受性を調べた。G140S＋Q148H分離株では、ドルテグラビルのFC値は3.75であり、G140S＋Q148R分離株では13.3、T97A＋Y143R分離株では1.05、N155H分離株では1.37であった。ラルテグラビルの投与経験のある患者から分離した705種のラルテグラビル耐性株について、Monogram Biosciences社のPhenoSense分析を用いて、ドルテグラビルに対する感受性を調べた。ドルテグラビルは、705種の臨床分離株の93.9%に対してFCが10未満であった。
抗HIV薬による治療経験があり、かつHIVインテグラーゼ阻害剤の投与経験のない患者を対象としたSAILING試験（ドルテグラビル投与群354例）において、投与48週後にウイルス学的な治療失敗例の17例中4例でHIVインテグラーゼ阻害剤に耐性が認められた。これら4例中2例に特有のR263Kインテグラーゼ変異が認められ、FCの最大値は1.93であった。もう1例には、多型のV151V/Iインテグラーゼ変異が認められFCの最大値は0.92であり、残り1例には試験前からインテグラーゼ変異の存在が認められており、既にインテグラーゼ阻害剤の投与経験があるか、又はインテグラーゼ耐性ウイルスに感染したものと推定された。
HIVインテグラーゼ阻害剤に耐性を有する患者を対象としたVIKING-3試験では、投与24週後までに183例中36例でウイルス学的な治療失敗が認められた。このうち31例については、試験開始時及びウイルス学的な治療失敗時の両時点で解析用耐性データがあり、31例中16例（52%）で投与に伴う変異が認められた。確認された治療下での変異又は混合変異はL74L/M（1例）、E92Q（2例）、T97A（8例）、E138K/A（7例）、G140S（2例）、Y143H（1例）、S147G（1例）、Q148H/K/R（4例）、N155H（1例）及びE157E/Q（1例）であった。また、治療下で変異の出現が認められた16例中14例において、試験開始時又はそれ以前からQ148の変異を有していた。

有効成分に関する理化学的知見

一般名

ドルテグラビルナトリウム
（Dolutegravir Sodium）

化学名

Monosodium （4R,12aS）-9-｛［（2,4-difluorophenyl）methyl］carbamoyl｝-4-methyl-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a-hexahydro-2H-pyrido［1',2'：4,5］pyrazino［2,1-b］［1,3］oxazin-7-olate

分子式

C₂₀H₁₈F₂N₃NaO₅

分子量

441.36

性状

白色〜淡黄白色の粉末。水に溶けにくく、エタノール（99.5）にほとんど溶けない。

融点

1型結晶は約350℃で溶融と同時に分解する。

分配係数

2.16±0.01（23℃）

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英: dolutegravir
商: テビケイ

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