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17th President of the United States; was elected vice president and succeeded Lincoln when Lincoln was assassinated; was impeached but acquitted by one vote (1808-1875) (同)Andrew Johnson, President Johnson, President Andrew Johnson
36th President of the United States; was elected vice president and succeeded Kennedy when Kennedy was assassinated (1908-1973) (同)Lyndon Johnson, Lyndon Baines Johnson, LBJ, President Johnson, President Lyndon Johnson
English writer and lexicographer (1709-1784) (同)Samuel Johnson, Dr. Johnson
United States artist and proponent of pop art (born in 1930) (同)Jasper Johns

UpToDate Contents

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1. 抱合型高ビリルビン血症関連の遺伝性疾患 inherited disorders associated with conjugated hyperbilirubinemia
2. 肝酵素および肝機能検査値の異常が認められた患者に対するアプローチ approach to the patient with abnormal liver biochemical and function tests
3. 既存の慢性肝疾患を有する女性における妊娠 pregnancy in women with pre existing chronic liver disease
4. 黄疸または無症候性高ビリルビン血症患者に対する診断的アプローチ diagnostic approach to the patient with jaundice or asymptomatic hyperbilirubinemia
5. 黄疸または無症候性高ビリルビン血症の分類および原因 classification and causes of jaundice or asymptomatic hyperbilirubinemia

Japanese Journal

ポルフィリン生合成とヘム代謝におけるヒトABCトランスポーターの役割

田村藍,安然,大西裕子 [他],石川智久
日本薬理学雑誌 : FOLIA PHARMACOLOGICA JAPONICA 130(4), 270-274, 2007-10-01
… 床的研究結果から，ヒトABCトランスポーター遺伝子の異常によって様々な疾患が引き起こされることが判明した．例えば，ABCC2（cMOAT/MRP2）の遺伝子変異はビリルビン抱合体の輸送障害を起こしDubin-Johnson症候群を引き起こす．さらに最近の研究によって，ヒトABCトランスポーターのうちABCB6，ABCG2，ABCC1，ABCC2がポルフィリン生合成やヘム代謝に密接に関与していることが明らかになった．ヒトABCトラン …
NAID 10020167460

上下顎同時移動術を適応した重度骨格性下顎前突症の1例--Dubin-Johnson症候群の周術期管理に関する考察を含めて

小林聡,安井君子,真野樹子 [他]
明海歯科医学 36(2), 205-216, 2007-00-00
NAID 40015658262

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★リンクテーブル★

国試過去問	「108G016」「088D020」「107A007」「110I009」「113D012」「109E035」「086B065」「082B008」
リンク元	「ブロムスルファレイン試験」「ジルベール症候群」「クリグラー・ナジャー症候群」「ローター症候群」「デュビン・ジョンソン症候群」
関連記事	「症候群」「群」「Johnson症候群」「症候」

「108G016」

　　[★]

血液検査項目とその検査結果が高値となる病態の組合せで誤っているのはどれか。

a　K-―――――――――――溶血性貧血
b　総蛋白 ―――――――――多発性骨髄腫
c　アルブミン ―――――――非代償性肝硬変
d　総コレステロール ――――甲状腺機能低下症
e　直接ビリルビン ――――― Dubin-Johnson症候群

[正答]

※国試ナビ4※　［108G015］←［国試_108］→［108G017］

「088D020」

　　[★]

28歳の男性。4年前、軽度の黄疸を指摘されたが、その他肝機能は正常と言われ放置していた。最近、再び皮膚の黄癬に気づき、精密検査のため来院した。赤血球412万、Hb 12.5 g/dL, 白血球 5,400。血清生化学所見：総ビリルビン4.2mg/dl、間接ビリルビン3.8mg/dl、AST 36単位、ALT 34単位、ALP 230単位(正常260以下)。低カロリー食試験によって血清ビリルビン値は2倍以上に上昇した
考えられるのはどれか

「107A007」

　　[★]

症候群と病態・疾患の組合せで正しいのはどれか。

a　Boerhaave症候群－好酸球性胃腸炎
b　Dubin-Johnson症候群－消化管ポリポーシス
c　Gardner症候群－ GIST(gastrointestinal stromal tumor)
d　Gilbert症候群－ビリルビン代謝異常
e　Zollinger-Ellison症候群－膵合流異常症・胆管合流異常症

[正答]

※国試ナビ4※　［107A006］←［国試_107］→［107A008］

「110I009」

　　[★]

新生児期、乳児期に高間接型ビリルビン血症をきたす疾患はどれか。

[正答]

※国試ナビ4※　［110I008］←［国試_110］→［110I010］

「113D012」

　　[★]

新生児期に光線療法の対象となる黄疸を生じるのはどれか。

[正答]

※国試ナビ4※　［113D011］←［国試_113］→［113D013］

「109E035」

　　[★]

間接ビリルビン優位の黄疸を呈するのはどれか。2つ選べ。

[正答]

※国試ナビ4※　［109E034］←［国試_109］→［109E036］

「086B065」

　　[★]

核黄疸の原因となりうるのはどれ

a. (1)(2)(3)
b. (1)(2)(5)
c. (1)(4)(5)
d. (2)(3)(4)
e. (3)(4)(5)

「082B008」

　　[★]

BSP試験とICG試験がともに異常を示すのはどれ

「ブロムスルファレイン試験」

　　[★]

英: bromsulphalein test, bromsulphalein excretion test
同: (国)BSP試験 BSP test
関: ICG試験

概念

肝機能検査の一つであり、肝の異物排泄機能検査である。
色素の血中消失率(fractional disappearance rate)と血中停滞率(retention rate)を算出する。
ブロムスルファレインはショックなどの副作用があるため、インドシアニングリーンに取って代わられている。
それでも、デュビン・ジョンソン症候群の診断には有用である。

生理、動態

BSPは血中で血漿蛋白質と結合し、70-80%は肝臓に接種され、グルタチオン抱合を受け、胆汁中に大部分が排泄される。(LAB.1356)
約2%は腎臓から排泄され、その他は網内系で分解される。(LAB.1356)
BSP試験は注射後、30分、または45分後の血中停滞率をみるのが一般的。(LAB.1356)

副作用・合併症

BSPの静注時に血管痛、嘔気、胸痛、めまいなどを来すことがある。
まれにショック症状をきたすことがある。

方法=

体重に応じた量のBSP液を静脈注射。30分後/45分後に対側から採血し、血清を分離。

判定

血中停滞率

基準値

LAB.1356

30分値：0-5%：正常
45分値：0-2%：正常

45分値の法が用いられる。

LAB.1356

5%以上、肝障害
15%まで、軽度肝障害
15%以上、高度肝障害

5-15%(中等度上昇)

検査値の本参考

[高頻度]慢性肝炎(非活動期)
[可能性]Dubin-Johnson症候群

15%以上(高度上昇)

検査値の本参考

[高頻度]慢性肝炎(活動期)、肝硬変
[可能性]Rotor症候群

疾患との関連

デュビン・ジョンソン症候群

デュビン・ジョンソン症候群の診断に有用な検査である。
(おそらく)30, 45, 60, 90, 120分後の採血を行う。
45分前まではブロムスルファレインの血中濃度は低下傾向にあるが、45分以降血中濃度が再上昇していく。
この所見はデュビン・ジョンソン症候群に特徴的な所見とされている

ローター症候群

著明な異常値

まとめ

	ICG試験		BSP試験	その他
	血中消失率 (K)	15分血中停滞率 (R15)	血中停滞率 45分値	その他
健常者	0.168-0.206	0-10%	正常
ジルベール症候群	正常⁽¹⁾
デュビン・ジョンソン症候群	正常～軽度異常⁽²⁾		低下後再上昇
ローター症候群		＞70% 70-80⁽³⁾	異常値 45-50%⁽³⁾	黄疸
ICG排泄異常症		＞70%		肝機能検査正常
慢性肝炎	0.1-0.15	10-30%
肝硬変	0.077	＞30%, 平均35%

肝臓での処理	代謝されない		グルタチオン抱合

(1) 正常のことが多い(QB.B-267)、正常か時に中等度の異常(LAB.1358)
(2)(QB.B-267)、正常(LAB.1358)

注意

肝細胞での処理がビリルビンと競合するので、血中ビリルビンが3-5mg/dlの場合、検査の意義はない。

「ジルベール症候群」

　　[★]

英: Gilbert syndrome, Gilbert's syndrome
同: Gilbert症候群; ジルベール病 Gilbert病 Gilbert's disease Gilbert disease; グルクロニルトランスフェラーゼ欠損症II型、アリアス型高ビリルビン血症
関: 黄疸、高ビリルビン血症、体質性黄疸、クリグラー・ナジャー症候群; 家族性非溶血性黄疸 familial non-haemolytic hyperbilirubinemia

疫学

体質性黄疸の中で最多
発症頻度は日本では約5%ないし2-7%　　8%(HIM.1930)
男女比は1.5:1～>7:1 (HIM.1930)

病因

2q37.1に座乗するUGT1A1遺伝子が関連。
翻訳産物のUDP-グルクロノシルトランスフェラーゼ(UDP-glucuronosyltransferase ,UDPGT)の活性低下による。　　→　　他の遺伝子が関与しているだの、クリグラー・ナジャー症候群の疾患スペクトラムの延長線にあるんじゃねえのとか所説有り。

遺伝

常染色体優性遺伝

病態

間接ビリルビンが軽度増加するが通常無症状である。増悪因子の存在により黄疸が増悪するが、原因の除去により軽快。

症状

無症状が多い、あっても軽い黄疸。感染、ストレス、絶食、過労時に増悪するが、原因の除去により軽快。

検査

血清ビリルビン：3mg/dlないし5mg/dlであり、動揺性黄疸を呈する。
低カロリー食試験：400kcal/day , 2days -> 総?ビリルビンが2倍以上に増加
肝酵素：正常
ICG試験：正常
BSP試験：正常

=Gilberts syndromeでは以下の場合にビリルビン産生が増加して間接ビリルビンが上昇する

空腹、溶血、発熱性疾患(intercurrent febrile illnesses)の併発、労作、ストレス、月経

診断

肝生検組織におけるUDPGTの活性低下、低カロリー食試験で陽性、フェノバルビタール投与における黄疸の軽快など

治療

無治療でも予後は良好で、治療の必要なし。
症状が気になればフェノバルビタール

体質性黄疸

IMD.875改変

体質性黄疸	遺伝形式*	ビリルビン型	ビリルビン値	予後
Crigler-Najjar症候群I型	常染色体劣性	間接型(非抱合)	21-31mg/dl	致死的
Crigler-Najjar症候群II型	常染色体劣性		8-18mg/dl	良好
Gilbert症候群	常染色体優性		<6mg/dl	きわめて良好
Dubin-Johnson症候群	常染色体劣性	直接型(抱合)	2-5(-25)mg/dl	きわめて良好
Rotor症候群	常染色体劣性	直接型(抱合)	2-5(-20)mg/dl	きわめて良好
*劣性か優性かについては例外あり

注意

ビリルビン-UDP-グルクロノシルトランスフェラーゼにより代謝(グルクロン酸抱合)される薬物の投与により、副作用が強く出現する ex.イリノテカン(CPT-11) (HIM.1930)

参考

1. http://omim.org/entry/143500 - OMIM

http://omim.org/entry/143500

「クリグラー・ナジャー症候群」

　　[★]

英: Crigler-Najjar syndrome
同: Crigler-Najjar症候群、クリグラー-ナジャー症候群
関: 黄疸

病因~

グルクロニルトランスフェラーゼの機能欠損。
原因遺伝子は2q37.1に座乗するUGT1A1遺伝子である。この遺伝子がコードするUDP-グルクロノシルトランスフェラーゼ(UDP-glucuronosyltransferase ,UDPGT)は間接ビリルビンにグルクロン酸抱合を行い直接ビリルビンに変換する。
I型ではUDP-グルクロノシルトランスフェラーゼが完全に機能欠損し、II型は活性が低下したものである。

遺伝形式

常染色体優性遺伝

病型

フェノバルビタール投与によりビリルビン濃度の変化により分類される。　　←　　フェノバルビタールによりUDP-グルクロノシルトランスフェラーゼの発現が誘導される、らしい。
I型：フェノバルビタール投与で変化なし。
I型：フェノバルビタール投与でビリルビン低下。

病態

間接ビリルビンが上昇。
I型

生後まもなく間接ビリルビン上昇により核黄疸に至る。
予後不良

II型

UDP-グルクロノシルトランスフェラーゼの活性は正常人の1/10以下であるが、予後良好。

治療

I型：光線療法、肝移植
II型：光線療法、フェノバルビタール、肝移植？

体質性黄疸 (IMD.875)

体質性黄疸	遺伝形式*	ビリルビン型	ビリルビン値	予後
Crigler-Najjar症候群I型	常染色体劣性	間接型(非抱合)	21-31mg/dl	致死的
Crigler-Najjar症候群II型	常染色体劣性		8-18mg/dl	良好
Gilbert症候群	常染色体優性		<6mg/dl	きわめて良好
Dubin-Johnson症候群	常染色体劣性	直接型(抱合)	2-5(-25)mg/dl	きわめて良好
Rotor症候群	常染色体劣性	直接型(抱合)	2-5(-20)mg/dl	きわめて良好
*劣性か優性かについては例外あり

参考

1. CRIGLER-NAJJAR SYNDROME - OMIM

http://omim.org/entry/218800

「ローター症候群」

　　[★]

英: Rotor syndrome RS
同: (国試)Rotor症候群、ローター型高ビリルビン血症 Rotor hyperbilirubinemia、Rotor型過ビリルビン血症
関: 黄疸、高直接ビリルビン血症

概念

軽度の直接ビリルビン血症を呈する疾患で体質黄疸の一つである。

検査

HIM.1913 参考1

間接ビリルビン：軽度高値
肝機能：正常
肝臓表面の外観：正常　　　⇔　　デュビン・ジョンソン症候群は黒色肝を呈する
ブロムスルファレイン試験：BPSの血中停滞率が異常に上昇(すなわち排泄が遅延)する　　→　　抱合化されたBPSを肝細胞内にとどめておく機構が障害を受けているという仮説が立てられている(HIM.1931)
コポルフィリンI：胆汁に多く含まれて排泄されるが、本疾患では体循環に逆流し尿中に排泄される　　　⇔　デュビン・ジョンソン症候群では尿中コポルフィリンI排泄は正常
経口胆嚢造影：胆嚢が造影される　　⇔　デュビン・ジョンソン症候群では造影されない

参考

1. [charged] Inherited disorders associated with conjugated hyperbilirubinemia - uptodate [1]

体質性黄疸 (IMD.875)

体質性黄疸	遺伝形式*	ビリルビン型	ビリルビン値	予後
Crigler-Najjar症候群I型	常染色体劣性	間接型(非抱合)	21-31mg/dl	致死的
Crigler-Najjar症候群II型	常染色体劣性		8-18mg/dl	良好
Gilbert症候群	常染色体優性		<6mg/dl	きわめて良好
Dubin-Johnson症候群	常染色体劣性	直接型(抱合)	2-5(-25)mg/dl	きわめて良好
Rotor症候群	常染色体劣性	直接型(抱合)	2-5(-20)mg/dl	きわめて良好
*劣性か優性かについては例外あり

「デュビン・ジョンソン症候群」

　　[★]

英: Dubin-Johnson syndrome, DJS
同: Dubin-Johnson症候群、デュービン・ジョンソン症候群; デュビン・スプリンツ症候群 Dubin-Sprinz syndrome

検査

(腹腔鏡などによる)肉眼所見：黒色肝
ブロムスルファレイン試験 BSP試験：45分前まではブロムスルファレインの血中濃度は低下傾向にあるが、45分以降血中濃度が再上昇していく。グルクロン酸抱合を受けたBSPであるとされる。　→　肝細胞にtrapされて抱合を受けるが、排泄できないのでleakしてきたのであろうか？？

体質性黄疸 (IMD.875)

体質性黄疸	遺伝形式*	ビリルビン型	ビリルビン値	予後
Crigler-Najjar症候群I型	常染色体劣性	間接型(非抱合)	21-31mg/dl	致死的
Crigler-Najjar症候群II型	常染色体劣性		8-18mg/dl	良好
Gilbert症候群	常染色体優性		<6mg/dl	きわめて良好
Dubin-Johnson症候群	常染色体劣性	直接型(抱合)	2-5(-25)mg/dl	きわめて良好
Rotor症候群	常染色体劣性	直接型(抱合)	2-5(-20)mg/dl	きわめて良好
*劣性か優性かについては例外あり