Wikipedia preview

出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2012/12/08 05:50:11」(JST)

wiki ja

凝固系（血液凝固因子）とは出血を止めるために生体が血液を凝固させる一連の分子の作用系であり、そうして固まった血栓を溶かして分解するのが線溶系（線維素溶解系）である。多くの病態においてこの二つは密接に関係しているため、本稿では二つをまとめて述べる。

1 前駆的な止血の機序
- 1.1 血管因子
- 1.2 血小板因子
2 血漿の凝固系
- 2.1 開始期（外因性経路）
- 2.2 　（内因性経路）
- 2.3 増幅期
- 2.4 伝播期
- 2.5 各々の凝固因子
- 2.6 凝固阻止物質
3 線溶系
- 3.1 線溶阻止物質
- 3.2 線溶系の異常
4 参考文献
5 関連項目
6 外部リンク

前駆的な止血の機序

血管因子

末梢の血管が収縮したり、周囲へ漏れた血液が血管を圧迫することで出血を止める。前者の反応には血小板から放出されるセロトニンやトロンボキサンA2が関わっている。またプロスタグランジンE2が局所の神経を敏感にして痛み信号を中枢神経系に送り、患部への注意を喚起する。中枢神経系は生体外の状況を勘案し、末梢の瑣末な損傷を放置してでもその状況から「闘争か逃走か」をすることが肝要と判断すればノルアドレナリンを分泌して更に末梢血管を収縮させると同時に，エンドルフィンで痛み信号を遮断して外的状況を「闘争か逃走か」によって打開することを選ぶ。

血小板因子

傷害を受けた組織の細胞はフォン・ウィルブランド因子を分泌する。
フォン・ウィルブランド因子は血小板表面に結合する。
損傷部位のコラーゲンとトロンビンが血小板を活性化し、ホスホリパーゼCが活性化される。
ホスホリパーゼCはホスファチジルイノシトール二リン酸（PIP2）を分解してイノシトール三リン酸（IP3）とする、IP3はセカンドメッセンジャーとして小胞体からCa⁺⁺の遊離を促す、
血小板は損傷部位に凝集する、またトロンボキサンA2、第V因子、アデノシン二リン酸（ADP）を放出し、周囲の血小板を活性化する。

血漿の凝固系

開始期（外因性経路）

血液凝固カスケード（英語版Wikipediaより）

細胞が傷害を受けると、組織因子が第VIIa因子（第VII因子が活性化したもの）と結合する。
第VIIa因子は第IX因子を活性化して第IXa因子とする。
第IXa因子は第X因子を活性化して第Xa因子とする。

　（内因性経路）

血液が負に帯電した固体（例えば、岩石や砂）に触れると、プレカリクレインと高分子量キニノゲンが第XII因子を活性化し、第XIIa因子とする。
第XIIa因子は第XI因子を活性化して第XIa因子とする。
第XIa因子は第IX因子を活性化して第IXa因子とする。

増幅期

トロンビンは第XI因子を活性化して第XIa因子とする。第XIa因子は第IX因子を活性化して第IXa因子とする。
また、トロンビン自体も第V因子と第VIII因子を活性化させてそれぞれ第Va因子、第VIIIa因子とする。
さらにトロンビンは血小板を活性化して、第XIa因子、第Va因子、第VIIIa因子を血小板表面に結合させる。

伝播期

血小板表面に結合した第VIIIa因子と第IXa因子は第X因子を活性化して血小板表面に結合させる。
血小板表面に結合した第Xa因子と第XIa因子はプロトロンビンを次々とトロンビンに変化させる。
大量のトロンビンが血漿中のフィブリノーゲンを分解してフィブリンモノマーにする。フィブリンモノマーは第XIII因子によって架橋されてフィブリンポリマーとなり、他の血球を巻き込んで血餅（かさぶた）となる。

各々の凝固因子

個々の凝固因子には通常の自然科学の慣例（発見者が名を付ける）ではなく発見順のローマ数字が使われている。これは、次々に新しい因子が発見され、しかも後になってそれは同じ因子の別の形態だと言うことが判明したためである。後者の理由により、いくつかの欠番がある。ただし、最初の4つはローマ数字による呼び方は余り使われない。

フィブリノーゲン・フィブリン（第I因子）
プロトロンビン・トロンビン（第II因子）
組織因子（第III因子、トロンボプラスチン）
カルシウムイオン（第IV因子）
第V因子（プロアクセレリン）：第1染色体長腕（1q23）にマップされたF5遺伝子によってコードされる分子量33000のタンパク質で、肝臓で発現し血流に放出される。第506残基がアルギニンからグルタミンへと変異した多型を（その多型が多いオランダの街の名前から）第V因子ライデン変異(Factor V Leiden)と言い、静脈血栓塞栓症の増加がみられる。黒人・黄色人種ではまれである。また、この遺伝子は常染色体劣性遺伝のため欠損症はまれである。
第VI因子は欠番である。
第VII因子（プロコンペルチン）
第VIII因子：X染色体長腕末端（Xq28）にマップされたF8遺伝子[1]によりコードされる分子量約3万のタンパク質。血漿中では、フォン・ウィルブランド因子と複合体を形成して存在する。この欠損により血友病Aを罹患する。
第IX因子（クリスマス因子）：X染色体長腕末端近く（第VIII因子に隣接するXq27領域）にマップされたF9遺伝子[2]によりコードされる分子量約55000～60000の糖タンパク質。この欠損により血友病Bを罹患する。
- 上図のように、第VIII因子または第IX因子を介する反応以外はそれをバイパスする反応経路があるが、第VIII因子および第IX因子には無い。それゆえ血友病AおよびBは先天性の凝固障害でも特に重篤な物となる。またX染色体上にマップされており、染色体の末端にも近いことから、他の凝固障害に比べて罹患率が高く、新規に発生する突然変異も無視できない頻度で存在する。
第X因子（スチュアート・ブラウアー因子）第13染色体長腕末端近く（第VII因子に隣接する13q34領域）にマップされたF10遺伝子[3]によりコードされる分子量約35000の糖タンパク質で、主に肝でビタミンK依存的に合成され血流に放出される。
第XI因子（血漿トロンボプラスチン前駆物質）第4染色体長腕末端近く（4q35領域）にマップされたF11遺伝子[4]によりコードされる80kDaのタンパク質で，S-S結合した二量体を形成し、さらに高分子量キニノゲンと1:1で結合している。
第XII因子（ハーゲマン因子）
第XIII因子：フィブリンの安定化。
プレカリクレイン

高分子キニノゲン（Fitzgerald因子）

凝固阻止物質

アンチトロンビンIII（AT3）：分子量65000のタンパク質で、肝および血管内皮細胞で発現して血流中に放出される。第Xa因子やトロンビンの作用を阻害する。アロステリック部位へのヘパリンの結合により活性が1000倍にもなる。
ヘパリン：多糖類であり、アンチトロンビンIIIを活性化させる。また低分子量ヘパリンはフォン・ウィルブランド因子の活性をも低下させ、血小板との反応を抑制する。
プロテインC:トロンビンにより分解され活性化プロテインC(Activated Protein C; APC)となり、補酵素であるプロテインSと結合する。活性型第V因子や活性型第VIII因子に結合し抑制する。
プロテインS:活性型プロテインC(APC)の補酵素であり、APCと結合し抗凝固作用を示す。

エチレンジアミン四酢酸（EDTA）・クエン酸は血漿中の遊離Ca⁺⁺イオンをキレート化することでトロンビンの形成を阻止する。EDTAはヒトの体内では合成されない。
アスピリン：トロンボキサンA2の生合成を阻害することで抗凝固作用を発揮する。同じくヒトの体内では合成されない。
ワルファリン

線溶系

凝固した血餅は生体にとっては異物であり、組織の修復とともに除去されねばならない。このために存在するのが線溶系である。

血漿中のプラスミノゲンが組織型プラスミノゲン活性化因子（t-PA）もしくはウロキナーゼ（u-PA）によって活性化され、プラスミンになる。
プラスミンは凝固したフィブリンを分解し、D-ダイマーその他の分解産物に変化させる。

線溶阻止物質

プラスミノゲン活性化阻止物質
α₁アンチトリプシン：第14染色体長腕末端（14q32）にマップされたSERPINA1遺伝子によりコードされる分子量約51000の糖タンパク質で、活性化されたプラスミンの作用を阻害する。この欠損によりCOPD（慢性閉塞性肺疾患）を発病する確率が上がることが知られているが、機序は不明である。
α₂アンチプラスミン：第17染色体短腕末端（17p13）にマップされたSERPINF1とSERPINF2遺伝子によりコードされる分子量59000の糖タンパクで、肝で合成され血流に放出される。血漿電気泳動ではα２グロブリンに属し、線溶阻止に果たす役割は上記のα₁アンチトリプシンよりも大きい。
トロンビン活性化性線溶阻止物質

線溶系の異常

そもそも侵襲を受けていない血管壁でも血栓の形成と線溶は絶えず繰り返されており、このバランスが崩れると様々な疾患を引き起こす。

多発外傷や敗血症によるエンドトキシンなどは、身体各部で凝固因子を消費し、ついには凝固因子の枯渇に至る。すると線溶系が亢進して止血が出来なくなる。これが播種性血管内凝固症候群（DIC）である。DICの治療にはヘパリンを用いるが、AT3が枯渇している場合は効果がないのでAT3も同時に投与する。また凝固因子の多く（第II、VII、IX、XI、XIII因子）はセリンプロテアーゼが進化した物であるから、セリンプロテアーゼ阻害薬であるメシル酸ナファモスタットやメシル酸ガベキサートを投与する。

参考文献

Ferguson JJ. et al. "Safe use of platelet GP IIb/IIIa inhibitors." Eur Heart J. 19 Suppl D:D40-51.;1998 Apr Entrez PubMed

外部リンク

日本血栓止血学会

この「凝固・線溶系」は、医学に関連した書きかけ項目です。この記事を加筆・訂正などしてくださる協力者を求めています（プロジェクト:医学／Portal:医学と医療）。

UpToDate Contents

全文を閲覧するには購読必要です。 To read the full text you will need to subscribe.

1. 止血の概要 overview of hemostasis
2. 肝臓の合成能の検査（アルブミン、凝固因子、プロトロンビン時間など） tests of the livers biosynthetic capacity eg albumin coagulation factors prothrombin time
3. 凝固検査の臨床使用 clinical use of coagulation tests
4. 血漿分画製剤および組換えDNA産生凝固因子 plasma derivatives and recombinant dna produced coagulation factors
5. 遺伝子組換え第VIIa凝固因子の治療使用 therapeutic uses of recombinant coagulation factor viia

Japanese Journal

新鮮凍結血漿輸血の実際 (特集外科医に必要な輸血の知識)

西舘敏彦,沖田憲司,奥谷浩一 [他]
外科治療 104(3), 249-255, 2011-03
NAID 40018727456

食道癌術後に第VIII凝固因子インヒビターによる後天性血友病を発症した1例

川崎健太郎,大澤正人,小林巌,中山俊二,金治新悟,仁和浩貴,大野伯和,藤野泰宏,富永正寛,中村毅
日本消化器外科学会雑誌 43(9), 893-899, 2010-09-01
… 出血は持続,71POD血管造影にて塞栓術を行った.しかし,貧血は進行,第VIII凝固因子活性が1%以下と判明したため全身疾患を疑い転院となった.精査の結果,第VIII凝固因子インヒビターによる後天性血友病であり,第VII凝固因子製剤によるBy-pass療法とステロイドで軽快した.消化器癌術後の凝固因子インヒビターによる出血はまれな疾患であるが,重篤な結果を招くこと …
NAID 110007701018

Related Pictures

★リンクテーブル★

国試過去問	「101A023」「104F011」「101B037」「104C007」
リンク元	「クリオプレシピテート」「二次止血障害」「ビタミンK依存性凝固因子」「一次止血障害」「フィブロガミン」
拡張検索	「血液凝固因子」「ループス抗凝固因子」「血液凝固因子抗体迂回活性複合体」「活性凝固因子」
関連記事	「子」「因子」「凝固」

「101A023」

　　[★]

25歳の男性。突然の左下肢全体の腫脹と疼痛とを主訴に来院した。昨夜、飲酒後に就寝したところ、明け方に痛みのため覚醒し、次第に左下肢が腫大してきた。体温36.5℃。下肢に明らかな感染巣を認めない。左下肢は腫脹し、一部暗赤色の発赤を認める。
最も考えられる病態はどれか。

a. 特発性浮腫
b. リンパ流障害
c. 深部静脈血栓症
d. 血小板減少に伴う出血
e. 凝固因子異常に伴う出血

[正答]

※国試ナビ4※　［101A022］←［国試_101］→［101A024］

「104F011」

　　[★]

輸血で正しいのはどれか。

a　口頭での同意が必要である。
b　新鮮凍結血漿の適応は凝固因子の補充である.
c　白血球除去フィルターは輸血後GVHDを予防できる.
d　血小板数5万以下の場合は濃厚血小板輸血の適応である。
e　PCR法検査の導入以降、輸血後HIV感染症は認められていない。

[正答]

※国試ナビ4※　［104F010］←［国試_104］→［104F012］

「101B037」

　　[★]

白血球と機能の組合せで正しいのはどれか。2つ選べ。

a. 好中球－細菌の貪食
b. 好酸球－抗原の提示
c. 好塩基球－炎症物質の放出
d. 単球－寄生虫の傷害
e. リンパ球－凝固因子の産生

[正答]

※国試ナビ4※　［101B036］←［国試_101］→［101B038］

「104C007」

　　[★]

点状出血斑が見られるのはどれか。

[正答]

※国試ナビ4※　［104C006］←［国試_104］→［104C008］

「クリオプレシピテート」

　　[★]

英: cryoprecipitate
同: 寒冷沈降物、クリオ製剤
関: 凝固因子、輸血

凝固因子製剤、特にVIII因子を補うために用いられる。
新鮮血漿を-70℃以下で凍結後し、4℃で融解した後の沈殿分画から調製される。
成分：フィブリノーゲン、第VIII因子、第XIII因子、フォンウィルブランド因子
適応：血友病A、フォンウィルブランド病 (QB.G-199)

「二次止血障害」

　　[★]

英: impaired secondary hemostasis, impairment of secondary hemostasis
関: 血小板、凝固因子、二次止血、一次止血障害

部位：関節内出血。皮下、筋肉内などの深部出血　→　血腫となる
斑状出血：大型、単発

「ビタミンK依存性凝固因子」

　　[★]

英: vitamin K-dependent coagulation factor, vitamin K dependent blood coagulation factor
関: 凝固因子、γ-カルボキシグルタミン酸

「一次止血障害」

　　[★]

英: impaired primary hemostasis, impairment of primary hemostasis
関: 血小板、凝固因子、一次止血、二次止血障害

「フィブロガミン」

　　[★] 人血液凝固第XIII因子

関: 血液製剤類、第XIII因子、凝固因子

「血液凝固因子」

　　[★]

英: coagulation factor (Z), clotting factor, blood coagulation factor, blood coagulation factors
関: ビタミンK

血液凝固因子

表

PT.261

型	名称	同義語	分子量 (kDa)	血漿中濃度 (μg/ml)	半減期 (day)
内因系のプロ酵素	XII	Hageman因子	80	29	2
	プレカリクレイン	Fletcher因子	88	45
	XI	PTA	160	4	2.5
ビタミンK依存	VII	proconvertin	50	0.5	0.2
凝固プロ酵素	IX	Christmas因子	57	4	1
	X	Stuart因子	57	8	1.5
	II	プロトロンビン	70	150	3
補助因子	III	組織因子		0
	血小板ホスホリピド
	高分子量キニノゲン		120	70
	V	proaccelerin	330	7	1.5
	VIII	抗血友病因子			0.5
フィブリン堆積因子	I	フィブリノゲン	340	2500	4.5
	XIII	フィブリン安定因子	320	8	7
抑制物質	アンチトロンビンIII		58	150	2.5

標準血液病学 p.217

15種類ある

凝固因子	慣用語・同義語	ビタミンK依存	血液中半減期(hr)	産生器官	染色体座乗部位
I	fibrinogen		100-150	肝臓	4q26
II	prothronbin	○	50-80	肝臓	11p141-q12
III	tissue thromboplastin			体の各組織	1pter-p21
IV	calcium ion			肝臓
V	labile factor/proaccelerin		24	肝臓	1q21-q25
VII	stable factor/proconvertin	○	6	肝臓	13q34
VIII	antihemophilic factor		12	細網系?	xq28
IX	Christmas factor	○	24	肝臓	xq26.3-q27.2
X	Stuart factor	○	25-60	肝臓	13q34
XI	plasma thromboplastin antecedent		40-80	肝臓	4q35
XII	Hageman factor		50-70	肝臓	5q33-qter
XIII	fibrin stabilizing factor		150	肝臓	6p24-p21.3
prekallikrein	Fletcher factor		35	肝臓	4q35
hight molecular weight kininogen	Fitzgerold factor		150	肝臓	3q26-qter
von Willebrand factor			24	血管内皮血小板糸球体	12pter-p12