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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2016/08/11 08:29:14」(JST)

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リオシグアト（Riociguat、商品名：アデムパス、開発コード：BAY 63-2521）は可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）刺激薬の一つである。肺高血圧（PH）の2タイプ（慢性血栓塞栓性肺高血圧症（CTEPH）と肺動脈性肺高血圧症（PAH））に対する治験が実施された。リオシグアトは実用化された最初のsGC刺激薬である^[1]。

1 禁忌
2 副作用
3 相互作用
4 作用機序
5 薬物動態
6 開発の経緯
- 6.1 発見
- 6.2 第I相臨床試験
- 6.3 第II相臨床試験
- 6.4 第III相臨床試験
  - 6.4.1 CHEST試験
  - 6.4.2 PATENT試験
- 6.5 その他の臨床試験
  - 6.5.1 骨代謝に関する試験
  - 6.5.2 シルデナフィルとの相互作用試験
7 関連項目
8 外部サイト
9 参考資料

禁忌

リオシグアトは胎児に有毒であるので、妊婦への投与は禁忌である^[2]。又、重度の肝機能障害（Child-Pugh分類C）の有る患者、重度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス15mL/min未満）の有る患者、透析中の患者、硝酸剤や一酸化窒素（NO）供与剤（ニトログリセリン、亜硝酸アミル、硝酸イソソルビド、ニコランジル等）、ホスホジエステラーゼ（PDE）5阻害剤、アゾール系抗真菌剤（イトラコナゾール、ボリコナゾール）、HIVプロテアーゼ阻害剤（リトナビル、ロピナビル・リトナビル、インジナビル、アタザナビル、サキナビル）を投与中の患者には其々禁忌とされている^[3]。

副作用

臨床試験で観察された重篤な副作用は、出血、低血圧、頭痛、消化管障害である^[2]。

添付文書に記載されている重大な副作用は、喀血と肺出血である^[3]。

相互作用

硝酸薬及びホスホジエステラーゼ阻害薬は、リオシグアトの血圧低下作用を増強する為、併用は禁忌とされている。リオシグアトの血中濃度は喫煙や強力なCYP3A4阻害薬で低下し、強力なシトクロム酵素誘導薬で上昇する^[2]^[3]。

作用機序

健常人の場合、一酸化窒素（NO）は血管平滑筋細胞でシグナル物質として作用し、血管拡張を齎す。NOは可溶性グアニル酸シクラーゼに結合し、次のシグナル物質である環状GMP（cGMP）の合成を促進する。sGCは大きなαサブユニットとヘムを含む小さなβサブユニットからなるヘテロ二量体である。合成されたcGMPはcGMP依存性蛋白質キナーゼ（英語版）（プロテインキナーゼG）を活性化し、細胞質内のカルシウム濃度を調整する。これに因りアクチン-ミオシン系の収縮性（英語版）が変化し、血管が拡張する。PAHの患者の場合、血管内皮細胞のNO合成酵素が減少しており、内皮細胞の血管拡張性が低下している。NOは肺平滑筋細胞の増殖を抑制し、血小板凝集に拮抗するので、PAH発症の鍵になっている^[4]。NO及びヘム非依存性のsGC活性化薬であるシナシグアト（英語版）等とは対照的に、リオシグアトはNO非依存的にsGC活性を刺激し^[5]、同時に抗凝固活性、抗増殖活性、血管拡張活性に於いてはNOと相乗的に作用する^[6]^[7]。

薬物動態

リオシグアトは0.1〜100mmol/Lの濃度で濃度依存的にsGCを刺激し、活性を最大73倍にする。加えて、ジエチルアミン/NO（NOの供給剤）と相乗的に作用して in vitro で活性を最大112倍に高める^[8]。第I相臨床試験では、リオシグアトは速やかに体内に吸収され、0.5〜1.5時間で最大血中濃度に達した^[9]。血中半減期は5〜10時間であった^[9]。血中濃度は患者に依り大きく異なり、臨床使用に際しては患者毎に用量を調整する必要が有ると思われた。

開発の経緯

発見

最初の一酸化窒素非依存性・ヘム依存性sGC刺激薬は、1978年に報告されたベンジルインダゾール誘導体のYC-1であった^[10]。20年後、YC-1がsGC活性を増加させ、NOとの相乗効果を示す事が明らかになった。しかし、YC-1の血管拡張作用は比較的弱く、又副作用を有していた。その為血管拡張作用が強く選択性の高いインダゾール誘導体の探索が始まり、BAY 41-2272及びBAY 41-8543が発見された^[11]。両者は実験動物モデルで全身の動脈血の酸素飽和度を向上させた。薬理学的特性や薬物動態パラメータの改善を目的として約1,000の類縁化合物が調査され、リオシグアトの発見に結びついた^[5]^[12]。リオシグアトはマウス及びラットの病態モデルで肺高血圧症に対する有効性を示し、肺高血圧症に因る右室肥大（英語版）及び血管リモデリング（英語版）を改善した。

幾つかの臨床試験が実施され、リオシグアトの多様な作用について検討された。その内の一部は2015年3月現在も継続中である^[13]。

第I相臨床試験

最初の臨床試験の一つは、安全性プロファイル、薬物動態パラメータ、薬力学的特性を明らかにする為に実施された。58名の健常男性に対してリオシグアト0.25〜5mg又は偽薬がランダムに単回経口投与（溶液又は速崩錠）された。リオシグアトの用量は段階的に増量され、2.5mg迄は良好な忍容性を示した^[9]。

第II相臨床試験

4名のPAH患者による概念実証試験がユストゥス・リービッヒ大学ギーセン肺センターで実施され、安全性、忍容性、薬物動態パラメータ、有効性について報告された^[6]。リオシグアトは良好な忍容性を示し、有効性と作用の持続時間の面でNOを上回った。

非盲検第II相臨床試験が75名の成人患者（CTEPH42名、PAH33名。何れもWHOクラスII又はIII）で実施され、安全性、忍容性、血行動態への作用、患者の運動能力に対する作用等が評価された。リオシグアトは12週間に亘り1日3回投与され、用量は1.0mg×3回/日から始めて2週間毎に増量（最大2.5mg×3回/日）された。安全性プロファイルは良好であり、運動能力並びに肺血管抵抗や心駆出、肺動脈圧等の血行動態が有意に改善した^[14]。

加えて、間質性肺炎に因る肺高血圧（PH-ILD）に対する第II相臨床試験が実施された。試験結果は2013年に報告された^[15]^[16]。

第III相臨床試験

リオシグアトの多施設共同第III相臨床試験は、無作為化偽薬対照盲検化臨床試験（CHEST-1及びPATENT-1）並びにその非盲検長期投与試験（CHEST-2及びPATENT-2）である。試験はNIHにより登録管理され、その詳細はClinicalTrials.gov（英語版）で報告された^[13]。

CHEST試験

CHEST試験（Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension sGC-Stimulator Trial）は、CTEPH患者を対象とした偽薬対照無作為化比較試験であり、リオシグアトの有効性および安全性を検証する試験である^[1]。投与開始後16週が過ぎた時点で、リオシグアトの有効性が6-MWD（6分間歩行距離）で評価された^[17]。CHEST-1試験を完遂した患者は長期投与試験CHEST-2に登録された^[18]。CHEST-1試験には261名の患者が登録された。投与開始16週後の6-MWDの差は46m（グラフからは偽群：約-5m、リ群：約39m）であり、有意差が有った（P<0.001）^[19]他、肺血管抵抗（偽群：23dyn·秒·cm^-5増加、リ群：246dyn·秒·cm^-5減少）、ヒト脳性ナトリウム利尿ペプチド前駆体N端フラグメント（NT-proBNP）濃度、WHO肺高血圧症機能分類も有意に改善した。

CHEST-2試験には237名の患者が登録された。中間解析では投与期間1年間での安全性はCHEST-1と同等であり、新たな重要な副作用はない^[20]。CHEST-1試験で見られた有効性は、1年間の投与継続後も変わらず、6-MWDは+51±62mであった。WHO分類も47％の患者で改善し、50％の患者で安定化（非悪化）した。

PATENT試験

PATENT試験（Pulmonary Arterial Hypertension sGC-Stimulator Trial）は、PAH患者を対象とした無作為化偽薬対照試験である^[1]。12週間の治療後、患者の運動能力が6-MWDの変化量で評価された^[21]。PATENT-1試験を完遂した患者は長期投与試験PATENT-2に登録された^[22]。443名の症候性PAH患者がPATENT-1試験に登録され、リオシグアト又は偽薬を投与された。リオシグアトの投与量は患者毎に最適化された（最大2.5mg×3回/日）。投与12週後の6-MWD変化量（調整後）はリ群：平均+30m、偽群：平均-6mで、有意差が有った（P<0.001）^[23]。肺血管抵抗及びNT-proBNPも有意に改善した。

PATENT-2試験には396名の患者が登録された。投与期間は1年間である。中間解析では安全性プロファイルはPATENT-1試験と同等で、喀血及び肺出血が見られた^[24]。投与開始1年後の6-MWD変化量は51±74mであり、WHO分類も33％の患者で改善し、61％の患者で安定化した。

その他の臨床試験

骨代謝に関する試験

リオシグアト2.5mg速崩錠を1日3回×14日間投与する第I相偽薬対照無作為化臨床試験が実施され、骨代謝に対する有効性が模索された^[25]。2009年12月にデータ収集が完了するとされていたが、2015年3月現在、結果は公表されていない。

シルデナフィルとの相互作用試験

シルデナフィル（20mg×3回/日）服用中のPAH患者に0.5mg又は1mgのリオシグアトを投与した際の肺及び全身の血液動態を観察する非無作為化試験が実施された^[26]が、結果は論文化・学会発表されていない。

外部サイト

アデムパス製品情報サイト

参考資料

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^ Hossein-Ardeschir Ghofrani, Nazzareno Galiè, Friedrich Grimminger, et al. (2013-07-25). “Riociguat for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension”. N Engl J Med 369: 330-340. doi:10.1056/NEJMoa1209655. PMID 23883378 2015年3月23日閲覧。.
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^ 臨床試験番号 NCT00680654 研究名 "Interaction Study in Patients With Pulmonary Hypertension and Stable Treatment of Sildenafil 20 mg TID" - ClinicalTrials.gov

UpToDate Contents

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1. 慢性血栓塞栓性肺高血圧症：内科的治療 chronic thromboembolic pulmonary hypertension medical treatment
2. 成人における肺高血圧症の治療 treatment of pulmonary hypertension in adults
3. 鎌状赤血球症に伴う肺高血圧症 pulmonary hypertension associated with sickle cell disease
4. 全身性硬化症（強皮症）における肺血管疾患：治療 pulmonary vascular disease in systemic sclerosis scleroderma treatment
5. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）関連肺動脈性高血圧症 pulmonary arterial hypertension associated with human immunodeficiency virus

Japanese Journal

教育講演呼吸と循環の接点 : 肺高血圧症 (第112回(2015年) 日本内科学会講演会イノベーションで拓く内科学)

巽浩一郎
日本内科学会雑誌 104(9), 1944-1952, 2015-09-10
NAID 40020595643

静脈疾患の治療(第5回)慢性血栓塞栓性肺高血圧症の診断と治療

川上崇史
Thrombosis medicine 5(2), 181-184, 2015-06
NAID 40020499081

注目の新薬リオシグアト(アデムパス)

波多野将
診断と治療 103(4), 533-537, 2015-04
NAID 40020425846

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Japan Pharmaceutical Reference

薬効分類名

可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）刺激剤

販売名

アデムパス錠0.5mg

組成

成分・含量

1錠中，リオシグアト0.5mg含有

添加物

結晶セルロース，クロスポビドン，ヒプロメロース，乳糖水和物，ラウリル硫酸ナトリウム，ステアリン酸マグネシウム，ヒドロキシプロピルセルロース，プロピレングリコール，酸化チタン

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
妊婦又は妊娠している可能性のある女性［「妊婦，産婦，授乳婦等への投与」の項参照］
重度の肝機能障害（Child-Pugh分類C）のある患者［使用経験がなく，本剤の血中濃度が著しく上昇するおそれがある．］
重度の腎機能障害（クレアチニン・クリアランス15mL/min未満）のある又は透析中の患者［使用経験がなく，本剤の血中濃度が著しく上昇するおそれがある．］
硝酸剤又は一酸化窒素（NO）供与剤（ニトログリセリン，亜硝酸アミル，硝酸イソソルビド等）を投与中の患者［「相互作用」の項参照］
ホスホジエステラーゼ（PDE）5阻害剤を投与中の患者［症候性低血圧を起こすことがある．（「相互作用」の項参照）］
アゾール系抗真菌剤（イトラコナゾール，ボリコナゾール），HIVプロテアーゼ阻害剤（リトナビル，インジナビル，アタザナビル，サキナビル）を投与中の患者［本剤の血中濃度が著しく上昇するおそれがある．（「相互作用」の項参照）］

効能または効果

外科的治療不適応又は外科的治療後に残存・再発した慢性血栓塞栓性肺高血圧症

本剤の使用にあたっては，最新の慢性血栓塞栓性肺高血圧症に対する治療ガイドラインを参考に投与の要否を検討すること．

用量調節期

通常，成人にはリオシグアトとして1回1.0mg1日3回経口投与から開始する．2週間継続して収縮期血圧が95mmHg以上で低血圧症状を示さない場合には，2週間間隔で1回用量を0.5mgずつ増量するが，最高用量は1回2.5mg1日3回までとする．収縮期血圧が95mmHg未満でも低血圧症状を示さない場合は，現行の用量を維持するが，低血圧症状を示す場合には，1回用量を0.5mgずつ減量する．

用量維持期

用量調節期に決定した用量を維持する．用量維持期においても，最高用量は1回2.5mg1日3回までとし，低血圧症状を示すなど，忍容性がない場合には，1回用量を0.5mgずつ減量する．
患者の状態に応じて1回1.0mg1日3回より低用量からの開始も考慮すること．［「慎重投与」，「相互作用」の項参照］
投与間隔は約6〜8時間間隔とすることが望ましい．ただし，1回の服用を忘れた場合には，次回の服用時刻に1回用量を服用させる．
3日間以上投与が中断した場合，再開時には，開始時の用量を考慮し，「用法・用量」に従い用量調節を行う．

慎重投与

抗凝固療法中の患者［気道出血が起こる可能性が高くなる．（「重要な基本的注意」の項参照）］
軽度又は中等度の肝機能障害（Child-Pugh分類A又はB）のある患者［血中濃度が上昇するので，用量調節期においては患者の状態を観察しながら慎重に投与すること．（「薬物動態」の項参照）］
腎機能障害（クレアチニン・クリアランス15〜80mL/min未満）のある患者［血中濃度が上昇するので，用量調節期においては患者の状態を観察しながら慎重に投与するとともに，1回1.0mg1日3回より低用量からの開始も考慮すること．（「薬物動態」の項参照）］
投与前の収縮期血圧が95mmHg未満の患者［使用経験がなく，過度の血圧低下が起こるおそれがある．本剤の投与に際しては，患者における治療上のリスク・ベネフィットを考慮して慎重に判断すること．本剤を投与する場合は，用量調節期において患者の状態を観察しながら慎重に投与すること．］
高齢者［「高齢者への投与」の項参照］

重大な副作用

喀血（0.2％），肺出血（頻度不明）

重度の喀血又は肺出血があらわれることがあるので，本剤投与中は観察を十分に行い，異常が認められた場合には投与を中止するなど，適切な処置を行うこと．［「重要な基本的注意」の項参照］

薬効薬理

作用機序

内因性一酸化窒素（NO）に対する可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）の感受性を高める作用とNO非依存的に直接sGCを刺激する作用の2つの機序を介し，環状グアノシン一リン酸（cGMP）の産生を促進する^19）．

肺高血圧症モデルに対する作用

低酸素誘発肺高血圧症マウスモデル及びモノクロタリン誘発肺高血圧症ラットモデルにおいて，経口投与で右室収縮期圧の上昇，右室肥大及び肺血管リモデリングを抑制した^19）．

有効成分に関する理化学的知見

一般名

リオシグアト（Riociguat）JAN
（riociguat）INN

化学名

Methyl N-（4,6-diamino-2-｛1-［（2-fluorophenyl）methyl］-1H-pyrazolo［3,4-b］pyridin-3-ylpyrimidin-5-yl）-N-methylcarbamate

分子式

C₂₀H₁₉FN₈O₂

分子量

422.42

性状

本品は白色〜帯黄色の粉末である．
本品はN,N-ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドに溶けやすく，アセトニトリル又はエタノール（99.5）に極めて溶けにくく，水にほとんど溶けない．

★リンクテーブル★

リンク元

「アデムパス」

リオシグアト
IUPAC命名法による物質名
	IUPAC名 Methyl N-[4,6-Diamino-2-[1-[(2-fluorophenyl)methyl]-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-pyrimidinyl]-N-methyl-carbaminate
臨床データ
Drugs.com	entry
胎児危険度分類	AU: X; US: X; ;
法的規制	AU: 処方箋薬(S4); US: ℞-only;
投与方法	oral
薬物動態データ
半減期	5–10 h
識別
CAS番号; (MeSH)	625115-55-1
ATCコード	C02KX05
ChemSpider	9479719
UNII	RU3FE2Y4XI
ChEBI	CHEBI:76018en:Template:ebicite
化学的データ
化学式	C20H19FN8O2
分子量	422.415 g/mol
	SMILES c14ncccc4c(-c(nc2N)nc(N)c2N(C)C(=O)OC)nn1Cc3ccccc3F ;
	InChI InChI=1S/C20H19FN8O2/c1-28(20(30)31-2)15-16(22)25-18(26-17(15)23)14-12-7-5-9-24-19(12)29(27-14)10-11-6-3-4-8-13(11)21/h3-9H,10H2,1-2H3,(H4,22,23,25,26) ; Key:WXXSNCNJFUAIDG-UHFFFAOYSA-N ;

　　[★]

会社名

バイエル

成分

リオシグアト

薬効分類

他の循環器官用薬

薬効

外科的治療不適応又は外科的治療後に残存・再発した慢性血栓塞栓性肺高血圧症

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[17] 臨床試験番号 NCT00855465 研究名 "A Study to Evaluate Efficacy and Safety of Oral BAY63-2521 in Patients With CTEPH" - ClinicalTrials.gov

[18] 臨床試験番号 NCT00910429 研究名 "BAY63-2521 - Long-term Extension Study in Patients With Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension" - ClinicalTrials.gov

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[22] 臨床試験番号 NCT00863681 研究名 "BAY63-2521:Long-term Extension Study in Patients With Pulmonary Arterial Hypertension" - ClinicalTrials.gov

[23] Hossein-Ardeschir Ghofrani, Nazzareno Galiè, Friedrich Grimminger, et al. (2013-07-25). “Riociguat for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension”. N Engl J Med 369: 330-340. doi:10.1056/NEJMoa1209655. PMID 23883378 2015年3月23日閲覧。.

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[25] 臨床試験番号 NCT00855660 研究名 "Effect of Riociguat on Bone Metabolism" - ClinicalTrials.gov

[26] 臨床試験番号 NCT00680654 研究名 "Interaction Study in Patients With Pulmonary Hypertension and Stable Treatment of Sildenafil 20 mg TID" - ClinicalTrials.gov

IUPAC命名法による物質名


IUPAC名 Methyl N-[4,6-Diamino-2-[1-[(2-fluorophenyl)methyl]-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-pyrimidinyl]-N-methyl-carbaminate
臨床データ
Drugs.com	entry
胎児危険度分類	AU: X US: X
法的規制	AU: 処方箋薬(S4) US: ℞-only
投与方法	oral
薬物動態データ
半減期	5–10 h
識別
CAS番号 (MeSH)	625115-55-1
ATCコード	C02KX05
ChemSpider	9479719
UNII	RU3FE2Y4XI
ChEBI	CHEBI:76018en:Template:ebicite
化学的データ
化学式	C₂₀H₁₉FN₈O₂
分子量	422.415 g/mol
SMILES c14ncccc4c(-c(nc2N)nc(N)c2N(C)C(=O)OC)nn1Cc3ccccc3F
InChI InChI=1S/C20H19FN8O2/c1-28(20(30)31-2)15-16(22)25-18(26-17(15)23)14-12-7-5-9-24-19(12)29(27-14)10-11-6-3-4-8-13(11)21/h3-9H,10H2,1-2H3,(H4,22,23,25,26) Key:WXXSNCNJFUAIDG-UHFFFAOYSA-N

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目次

禁忌

副作用

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作用機序

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薬効分類名

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組成

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禁忌

効能または効果

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用量維持期

慎重投与

重大な副作用

喀血（0.2％），肺出血（頻度不明）

薬効薬理

作用機序

肺高血圧症モデルに対する作用

有効成分に関する理化学的知見

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分子量

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