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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2015/02/09 14:59:56」(JST)

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カルシウム拮抗剤（カルシウムきっこうざい、英: calcium channel blocker, CCB）とは、血管の平滑筋にあるカルシウムチャネルの機能を拮抗（阻害）し、血管拡張作用を示す薬剤のこと。適用症例として主に高血圧、狭心症があげられる。

1 概要
2 作用機序
3 主な副作用
4 分類
- 4.1 ジヒドロピリジン系
- 4.2 ベンゾチアゼピン系
- 4.3 フェニルアルキルアミン系
- 4.4 その他
5 相互作用
- 5.1 食品
- 5.2 薬剤
6 現在市販されている商品
7 脚注
8 参考文献
9 関連項目
10 外部リンク

概要

カルシウム拮抗剤は、カルシウムを拮抗させる薬剤ではなく細胞膜上のカルシウムチャネルに結合し、細胞内へのカルシウムイオン流入を阻害する薬剤である。「カルシウム拮抗剤」という名称は本来適当でなく「カルシウムチャネル拮抗剤」「カルシウムイオン流入抑制薬」とするべきものであるが、日本においては「カルシウム拮抗剤」の名称が一般的となっている（開発当時は作用機序がわからず、Caイオンによる血管や心筋収縮を用量依存的に抑制し、見掛け上はカルシウムに拮抗した作用であったため「カルシウム拮抗薬」と記載された）。ただ、この一般的な名称のために一部でカルシウムの吸収が阻害される薬剤であるとの誤解がある。

カルシウム拮抗剤は構造上大きく3つに分類される。血管選択制の高いジヒドロピリジン系は、主に高血圧に用いられ高血圧治療の第一選択薬とされ幅広い患者に使用されている。ベンゾチアゼピン系は血管拡張作用は緩徐で比較的弱いが、心拍数抑制作用があり、更には冠スパズム抑制作用が強いことから狭心症の第一選択使用され。フェニルアルキルアミン系には刺激生成・伝導系(洞結節・房室結節)の抑制作用が高いことからPSVT（発作性上室性頻拍）や心房細動などの頻脈性不整脈に使用されることが多い。なお、催奇形性の可能性が報告されており、妊婦・妊娠の可能性のある患者には禁忌である。

作用機序

カルシウムチャネルはL,T,N,Pなどの多数のサブタイプが知られているが、現在市販されているカルシウム拮抗剤は主にL型カルシウムチャネルを介したカルシウム流入の阻止を行うことでその薬理活性を得ていると考えられている。

作用の違いはL型カルシウムチャネルへの結合部位が異なるためと考えられている。血管への作用は、血管平滑筋細胞へのCaイオン流入抑制に伴う血管の収縮抑制作用であり、平滑筋細胞のある動脈が静脈よりも収縮抑制が強い。また、同じ動脈血管でも末梢血管動脈よりも冠動脈での拡張作用が高い。ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗剤は、腎臓では輸入細動脈の拡張を行うため、糸球体内圧を上昇させる可能性があり、腎硬化症の進展予防としてはACE阻害薬に劣ると考えられている。心臓では洞房結節の興奮頻度の減少や房室結節の伝導抑制が効果があることが知られているが、ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗剤は、血管選択制が高く臨床用量での効果は殆ど期待できず、血管拡張作用に伴う圧受容体反射に伴い心拍数上昇が見られることがある。なお、バルプロ酸（デパケン）はT型カルシウムチャネルに作用する抗てんかん薬である。

主な副作用

血管拡張による：顔面紅潮、頭痛、熱感（ほてり）、下肢浮腫（むくみ）
過度の降圧による：低血圧（めまい）
心刺激生成（洞結節）・伝導系（房室結節）の抑制による：徐脈、房室ブロック（ベラパミル、ジルチアゼム）
原因不明：歯肉腫脹

分類

ジヒドロピリジン系

ニフェジピン（アダラートなど）やニカルジピン（ペルジピンなど）やアムロジピン（アムロジンやノルバスク）が含まれる分類である。ジヒドロピリジン系はL型カルシウムチャネルのN部位（NifedipinのN）に結合する。血管拡張作用、降圧作用が強く、心筋への作用がほとんどない。高血圧や狭心症でよく用いられる。陰性変力作用や抗不整脈作用は殆どないと考えられている。ニフェジピンは作用発現が早すぎて、心拍数の上昇が認められることがあったが、アダラートLなどは徐放剤とすることでその問題点を克服している。

アダラートカプセルは徐放剤ではないため高血圧緊急症における迅速な降圧の際に用いられ、20分程度で降圧効果を得ることができるのでしばしば使用されたが、現在では使用は推奨されていない。

ニカルジピンは安定した点滴静注が可能であるため、病棟では好まれる。ペルジピンの1アンプルは10 mg/10 mLである。原液のまま使用するのではなく、必ず添付文書どおり希釈して使用する。維持量が2～10γであるため、体重が50 Kgならば1γは原液で3 mL/hrに相当する。原液2 mL/hrから開始しスケーリング対応で2～20 mL/hrの範囲で維持することが多い。副作用に頻脈性不整脈があるため心不全を合併している場合は0.5γである1.5 mL/hrという低用量からスタートするのが無難である。また、脳出血急性期で止血が完成していない患者は、使用禁忌である。

以下の、現在までに発売されたジヒドロピリジン系薬剤一覧のように、一般名の末尾に、必ず”ジピン”が付く。

アムロジピン（アムロジンやノルバスク）
ニフェジピン（アダラート）
ニカルジピン（ペルジピン） - 注射剤型がある
ベニジピン（コニール）
バルニジピン（ヒポカ）
ニトレンジピン（バイロテンシン）
ニソルジピン（バイミカード）
アゼルニジピン（カルブロック）
マニジピン（カルスロット）
エフォニジピン（ランデル）
シルニジピン（アテレック、シナロング）
アラニジピン（サプレスタ）
フェロジピン
ニモジピン
クレビジピン
ラシジピン
レルカニジピン

ベンゾチアゼピン系

ジルチアゼム（ヘルベッサーなど）が含まれる。ジルチアゼムはL型カルシウムチャネルのD部位（diltiazemのD）に結合する。ジヒドロピリジン系の結合するN部位やベラパミルが結合するV（verapamilのV）部位とは異なっており、このことが作用の違いにつながっている。なお、ジヒドロピリジンとはお互いの薬剤の結合を増加するのに対してベラパミルとは結合を阻害する。

心臓にも血管にも作用する。ただ、降圧作用はマイルドで正常血圧は下げ無いため、正常血圧の狭心症には第一選択である。冠スパズム性の狭心症で早朝に狭心症発作のある場合は、夕食後もしくは就眠前に100～200mg経口投与する。高血圧ではマイルドな降圧、徐脈作用を期待する場合や狭心症や心筋虚血が疑われる患者に1日100～200mgを経口投与する。

ヘルベッサー注射剤には10mg,50mg,250mgの3剤型がある。房室伝道の抑制、徐脈の作用はベラパミルが主に使用されており余り用いられず、静注（持続点滴）を行うのは高血圧性緊急症と不安定狭心症の時が多い。

PSVTなどの頻脈性不整脈には10mg含有製剤を5%ブドウ糖液10mLに溶解し3分間で靜注する。不安定狭心症や高血圧緊急症には持続静脈内投与され、高血圧性緊急症では5～15γで不安定狭心症では1～5γで維持される。使用方法は50mg剤型3Aを5%ブドウ糖液100mlで溶解させると1.5 mg/mLとなる。体重が50 kgの場合は1γが3 mg/hrとなるため2 mL/hrで投与すると1γ投与となる。

ベンゾチアゼピン系とマイナートランキライザーのベンゾジアゼピン系は名称が似ているがまったく異なることに注意。

フェニルアルキルアミン系

ベラパミル（ワソラン）などが含まれる。ベラパミルはL型カルシウムチャネルのV部位に結合する。ジルチアゼムが結合するD部位とは重なっているため併用すると効果が落ちる原因となる。心臓にも血管にも作用するがジルチアゼムと比べて圧倒的に心臓への作用が強い。

心房細動、心房粗動のレートコントロールやPSVTの停止に用いられる。降圧効果もみられるため、PSVTの停止では血圧のモニタリングが重要である。PSVTではワソラン5 mgを5%ブドウ糖液で10 mLとし、4 mL (2 mg) の静注を行い、血圧、心電図を見ながら2分後とに2 mL (1 mg) ずつ追加していく。総量は10 mgを超えないようにする。また右脚ブロック、左軸偏位型心室性頻拍はベラパミル感受性特発性心室頻拍と言われベラパミルが著効する。

その他

ベプリジル（ベプリコール）などがある。これはマルチチャネル遮断薬であり抗不整脈薬として用いられることがある。

相互作用

食品

カルシウム拮抗薬には服用中に特定の食品を摂食した場合、薬剤の作用がより強く現れる現象（相互作用）が知られている^[1]。この現象は（解毒酵素）として機能するCYP3A4で代謝される薬剤で多く報告されている。相互作用の原因として、前述のCYP3A4以外に、腸粘膜上皮細胞に見られる低分子排泄ポンプ機構を果汁液中のフラボノイド類が阻害することによって相互作用を起こしている可能性も示唆する報告がある^[2]。体内では、「薬の分解が抑えられ薬剤の血中濃度が上昇することにより、血圧が低下し過ぎる」と言う現象が起きる。このため、CYP3A4活性阻害作用を持つフラノクマリン類を多く含むグレープフルーツジュース、ザボン、ボンタン、ナツミカンなどとの飲みあわせは一般的に行うべきではない。同じ柑橘類でも温州みかん、オレンジジュースでは相互作用は起きない。但し、肝初回通過効果の影響が小さいアムロジピンなど一部の薬剤では、グレープフルーツジュースによるCYP3A4活性阻害作用の影響が比較的少ないことが知られている。

薬剤

カナダの研究者により、マクロライド系抗生物質のエリスロマイシン、クラリスロマイシンとの併用で血中濃度が高まり、グレープフルーツ果汁と同様に低血圧や危険なレベルのショックを引き起こす可能性が指摘されている^[3]^[4]。

現在市販されている商品

アムロジン（（大日本住友製薬）・ノルバスク（ファイザー:一般名ベシル酸アムロジピン
コニール（協和発酵キリン）
ヘルベッサー・R（田辺三菱製薬:一般名ジルチアゼム塩酸塩）
アダラート・L・CR （バイエル薬品:一般名:ニフェジピン）
ワソラン（エーザイ：一般名:ベラパミル塩酸塩）
カルブロック（第一三共）
アテレック（持田製薬）
カルスロット（武田薬品工業）
ランデル（ゼリア新薬工業、塩野義製薬）
バイロテンシン（田辺三菱製薬:一般名ニトレンジピン）

脚注

^ 植沢芳広 (2008). "グレープフルーツジュース-薬物間相互作用のQSAR解析". 日本化学会情報化学部会誌 26: 114. NAID 130000091003. JOI:JST.JSTAGE/cicsj/26.114.
^ 高長ひとみ, 大西綾子, 内田淳子, 山田志穂, 松尾浩民, 森元聡, 正山征洋, 澤田康文 (1998). "薬物の消化管吸収におけるP糖タンパク質の機能に及ぼすグレープフルーツジュースなどの効果". 薬物動態 13 (No.supplement): 110–111. doi:10.2133/dmpk.13.supplement_110. NAID 10007629682.
^ Wright AJ, Gomes T, Mamdani MM, Horn JR, Juurlink DN (2011). "The risk of hypotension following co-prescription of macrolide antibiotics and calcium-channel blockers". CMAJ 183 (3). doi:10.1503/cmaj.100702. PMC 3042440. PMID 21242274. Unknown parameter |apges= ignored (help)
^ いきいき健康　NIKKEI NET (2011年1月27日). “一部の抗生物質とカルシウム拮抗薬の併用は低血圧をもたらす”. 2011年3月8日閲覧。

参考文献

榊原守, 田口淳一『循環器内科ゴールデンハンドブック』南江堂、2008年、改訂第2版。ISBN 9784524243860。
村川裕二『循環器治療薬ファイル』メディカルサイエンスインターナショナル、2003年。ISBN 978-4895922951。
平則夫 (1989). "カルシウム拮抗薬の作用機序". 薬物動態 4 (3): 247–247. doi:10.2133/dmpk.4.247.
山中教造, 鈴木真, 宗蓮司朗, 石河醇一 (1991). "新規Ca拮抗薬Amlodipine besilateの降圧作用". 日本薬理学雑誌 97 (2): 115–126. doi:10.1254/fpj.97.2_115.

外部リンク

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UpToDate Contents

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1. 収縮機能障害による心不全におけるカルシウム拮抗剤 calcium channel blockers in heart failure due to systolic dysfunction
2. 安定狭心症のマネージメントにおけるカルシウム拮抗剤 calcium channel blockers in the management of stable angina pectoris
3. 裂肛：内科的および外科的マネージメント anal fissure medical and surgical management
4. 不整脈治療におけるカルシウムチャネル遮断剤拮抗剤 calcium channel blockers in the treatment of cardiac arrhythmias
5. 心房粗動における心拍数コントロール control of ventricular rate in atrial flutter

Japanese Journal

キラルテクノロジーによる医薬品ヘルベッサーの製法開発 (特集キラルテクノロジーの最新技術)

吉岡龍藏
ファインケミカル 31(5), 58-75, 2002-03-15
NAID 40004681870

降圧剤 : ヘルベッサー/塩酸ジルチアゼム(日本で生まれた医薬品)

橋山富樹
化学と教育 47(11), 736-738, 1999-11-20
NAID 110001830466

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Japan Pharmaceutical Reference

薬効分類名

Ca拮抗剤

販売名

ヘルベッサー錠30

組成

成分・含量（1錠中）

日局　ジルチアゼム塩酸塩　30mg

添加物

硬化油、ステアリン酸マグネシウム、乳糖水和物、マクロゴール6000

禁忌

重篤なうっ血性心不全の患者〔心不全症状を悪化させるおそれがある。〕
2度以上の房室ブロック、洞不全症候群（持続性の洞性徐脈（50拍/分未満）、洞停止、洞房ブロック等）のある患者〔本剤の心刺激生成抑制作用、心伝導抑制作用が過度にあらわれるおそれがある。〕
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人〔「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照〕

効能または効果

○狭心症、異型狭心症
○本態性高血圧症（軽症〜中等症）

○狭心症、異型狭心症

通常、成人にはジルチアゼム塩酸塩として1回30mgを1日3回経口投与する。効果不十分な場合には、1回60mgを1日3回まで増量することができる。

○本態性高血圧症（軽症〜中等症）

通常、成人にはジルチアゼム塩酸塩として1回30〜60mgを1日3回経口投与する。

なお、年齢、症状により適宜増減する。

慎重投与

うっ血性心不全の患者〔心不全症状を悪化させるおそれがある。〕
高度の徐脈（50拍/分未満）又は1度の房室ブロックのある患者〔本剤の心刺激生成抑制作用、心伝導抑制作用が過度にあらわれるおそれがある。〕
過度に血圧の低い患者〔血圧を更に低下させるおそれがある。〕
重篤な肝・腎機能障害のある患者〔薬物の代謝、排泄が遅延し、作用が増強するおそれがある。〕

重大な副作用

（まれに：0.1％未満、副詞なし：自発報告につき頻度不明）
まれに完全房室ブロック、高度徐脈（初期症状：徐脈、めまい、ふらつき等）等があらわれることがあるので、異常が認められた場合には投与を中止し、アトロピン硫酸塩水和物、イソプレナリン等の投与や必要に応じて心臓ペーシング等の適切な処置を行うこと。
うっ血性心不全があらわれることがあるので、異常が認められた場合には投与を中止し、強心剤の投与等の適切な処置を行うこと。
皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、中毒性表皮壊死症（Lyell症候群）、紅皮症（剥脱性皮膚炎）、急性汎発性発疹性膿疱症があらわれることがあるので、紅斑、水疱、膿疱、そう痒、発熱、粘膜疹等があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
AST（GOT）、ALT（GPT）、γ-GTPの上昇等を伴う肝機能障害や黄疸があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

薬効薬理

ジルチアゼム塩酸塩は冠血管及び末梢血管等の血管平滑筋細胞へのCa^2＋流入を抑制することにより、血管を拡張し、心筋虚血改善作用及び降圧作用を示す。

心筋虚血に対する作用

心筋の酸素需給バランス改善作用

太い冠血管及び副血行路を拡張し、心筋虚血部への血流を増加させる（イヌ）。^12〜15）
冠動脈スパズムを抑制する（サル、ヒト）。^16,17）
末梢血管拡張に基づく後負荷軽減、及び心拍数減少により、心拍出量を減らさずに心筋酸素消費量を抑制する（イヌ）。^18）

心筋保護作用

心筋虚血時、細胞内へのCa^2＋過剰流入を抑制することにより、心機能・心筋エネルギー代謝を保持し梗塞巣の広がりを縮小する（ラット）。^19）

血圧に対する作用

正常血圧にはほとんど影響せず、高い血圧をゆっくり下げ（ラット、ヒト）^20〜22）、運動負荷による血圧の上昇を抑制する（ヒト）。^23）
脳、腎の血流量を減少させず、血圧を低下させる（イヌ、ヒト）。^24〜27）
血圧の低下とともに、心筋肥大、血管肥厚を抑制する（ラット）。^28）

心刺激生成及び心伝導系に及ぼす影響

洞結節の自発周期と房室結節内伝導（AH）時間をわずかに延長するが、ヒス-プルキンエ系伝導（HV）時間には影響しない（イヌ、ヒト）。^18,29,30）

有効成分に関する理化学的知見

○分子式

C₂₂H₂₆N₂O₄S・HCl

○分子量

450.98

○性状

・白色の結晶又は結晶性の粉末で、においはない。
・ギ酸に極めて溶けやすく、水、メタノール又はクロロホルムに溶けやすく、アセトニトリルにやや溶けにくく、無水酢酸又はエタノール（99.5）に溶けにくく、ジエチルエーテルにほとんど溶けない。
・旋光度〔α〕²⁰_D：＋115〜＋120°（乾燥後，0.20g，水，20mL，100mm）
・融点：210〜215℃（分解）

★リンクテーブル★

リンク元	「血管拡張剤」「ジルチアゼム」

「血管拡張剤」

　　[★]

英: vasodilator、vasodilatator
関: 血管拡張薬

商品

「ジルチアゼム」

　　[★]

英: diltiazem
化: 塩酸ジルチアゼムジルチアゼム塩酸塩 diltiazem hydrochloride
商: コロヘルサーR、コロヘルサー、セレスナット、ヘマレキート、ヘルベッサーR、ヘルベッサー、ミオカルジー、ヨウチアゼム、ルチアノン; Cardizen
関: ニフェジピン、ベラパミル; 血管拡張剤

カルシウム拮抗薬

Ca拮抗薬

[gp26_114-1] 植沢芳広 (2008). "グレープフルーツジュース-薬物間相互作用のQSAR解析". 日本化学会情報化学部会誌 26: 114. NAID 130000091003. JOI:JST.JSTAGE/cicsj/26.114.

[2] 高長ひとみ, 大西綾子, 内田淳子, 山田志穂, 松尾浩民, 森元聡, 正山征洋, 澤田康文 (1998). "薬物の消化管吸収におけるP糖タンパク質の機能に及ぼすグレープフルーツジュースなどの効果". 薬物動態 13 (No.supplement): 110–111. doi:10.2133/dmpk.13.supplement_110. NAID 10007629682.

[3] Wright AJ, Gomes T, Mamdani MM, Horn JR, Juurlink DN (2011). "The risk of hypotension following co-prescription of macrolide antibiotics and calcium-channel blockers". CMAJ 183 (3). doi:10.1503/cmaj.100702. PMC 3042440. PMID 21242274. Unknown parameter |apges= ignored (help)

[4] いきいき健康　NIKKEI NET (2011年1月27日). “一部の抗生物質とカルシウム拮抗薬の併用は低血圧をもたらす”. 2011年3月8日閲覧。

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