UpToDate Contents
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- 1. 非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤の薬理学 pharmacology of non nucleoside reverse transcriptase inhibitors
- 2. HIV抗レトロウイルス療法に関する臨床試験：非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤 clinical trials of hiv antiretroviral therapy non nucleoside reverse transcriptase inhibitors
- 3. 治療経験のある薬剤耐性HIV感染患者における抗レトロウイルス療法の選択 selection of antiretroviral therapy for the treatment experienced patient with drug resistant hiv infection
- 4. 抗レトロウイルス療法の潜在的副作用に関するHIV感染患者を対象としたカウンセリング counseling hiv infected patients regarding potential side effects of antiretroviral therapy
- 5. HIV薬剤耐性検査の解釈についての手引 primer on interpretation of hiv drug resistance testing
Japanese Journal
- 抗ウイルス薬 抗HIV薬 (新薬展望2010) -- (治療における最近の新薬の位置付け〈薬効別〉--新薬の広場)
- 五十嵐 敏明,塚本 仁,中村 敏明 [他]
- 医薬ジャ-ナル 46(S1), 124-133, 2010-00-00
- NAID 40016983112
- 非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬エトラビリン(インテレンス^【○!R】錠100mg)の薬理学的特徴および臨床試験成績
- 岩田 理子,藤井 秀二,吉田 慎哉 [他],原田 寧
- 日本薬理学雑誌 134(4), 225-231, 2009-10-01
- エトラビリン（ETR）は，ジアリルピリミジン骨格を母核とする新規の非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬（NNRTI）で，野生型ヒト免疫不全ウイルス（HIV）および既存のNNRTI耐性株に対し強力な抗ウイルス活性を示す．ETRは柔軟な立体構造を持ち，NNRTIが結合する逆転写酵素内の疎水ポケットで複数の配置を取るため，耐性変異によるポケット内の構造の変化に対しても対応が可能となり，NNRTI耐性株への感 …
- NAID 10025741801
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- 販売名 インテレンス錠100mg 成分・含量（1錠中） エトラビリン100mg 添加物 ヒプロメロース、乳糖水和物、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸 色・剤形 白色～微黄白色の錠剤
- インテレンスとは。効果、副作用、使用上の注意。HIV感染症の治療に使われる抗ウイルス剤です。 サニルブジン製剤、サキナビル製剤、ジダノシン製剤、ジドブジン製剤、ネビラピン製剤、メシル酸デラビルジン製剤、メシル酸 ...
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Japan Pharmaceutical Reference
薬効分類名
- 抗ウイルス化学療法剤
販売名
インテレンス錠100mg
組成
成分・含量（1錠中）
- エトラビリン100mg
添加物
- ヒプロメロース、乳糖水和物、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸
禁忌
- 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
効能または効果
- HIV-1感染症
- 本剤の効能・効果は、3クラスの抗HIV薬［ヌクレオシド/ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤（NRTI）、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（NNRTI）、プロテアーゼ阻害剤（PI）］の各々で1剤以上に耐性が証明されている治療経験患者を対象に実施された試験結果に基づいており、以下の点に注意すること。
- 本剤は、NNRTIを含む他の抗HIV薬に耐性が認められる場合等に使用すること。
- NNRTI及びNRTIを含む併用療法によりウイルス学的効果不十分となった患者には、本剤とNRTIのみの併用はしないこと。［「臨床成績」の項参照］
- 本剤による治療にあたっては、患者の治療歴及び可能な場合には薬剤耐性検査（遺伝子型解析あるいは表現型解析）を参考にすること。
- 抗HIV薬による治療経験のない成人HIV感染症及び小児HIV感染症に対しては、本剤投与による有効性及び安全性は確立していない。
- 通常、成人にはエトラビリンとして1回200mgを1日2回食後に経口投与する。投与に際しては、必ず他の抗HIV薬と併用すること。
- 本剤による治療は、抗HIV療法に十分な経験を持つ医師のもとで開始すること。
- ヒト免疫不全ウイルス（HIV）は、感染初期から多種多様な変異株を生じ、薬剤耐性を発現しやすいことが知られているので、本剤は他の抗HIV薬と併用すること。
- 本剤と他の抗HIV薬との併用療法において、因果関係が特定できない重篤な副作用が発現し、治療の継続が困難であると判断された場合には、本剤若しくは併用している他の抗HIV薬の一部を減量又は休薬するのではなく、原則として本剤及び併用している他の抗HIV薬の投与をすべて一旦中止すること。
慎重投与
- 高齢者［「高齢者への投与」の項参照］
重大な副作用
重篤な皮膚障害
- 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）（0.01%未満）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（0.1%未満）、多形紅斑（0.5%未満）及び全身症状を伴う発疹を特徴とする過敏反応（頻度不明）が報告されているので、観察を十分に行い、重度の発疹及び発熱、リンパ節腫脹、肝機能障害、好酸球増加を伴う発疹等があらわれた場合には、本剤の投与を直ちに中止し、適切な処置を行うこと。
肝炎
0.2％
- 肝炎があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
腎不全（1.8％）、急性腎不全（0.5％）
- 腎不全、急性腎不全があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
横紋筋融解症
頻度不明
- 筋肉痛、脱力感、CK（CPK）上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。また、横紋筋融解症による急性腎不全の発症に注意すること。
薬効薬理
作用機序44）〜46）
- エトラビリンはヒト免疫不全ウイルス・タイプ1（HIV-1）に対するNNRTIである。エトラビリンは逆転写酵素（RT）と直接結合し、DNAポリメラーゼの触媒部位を失活させることでRNA依存性及びDNA依存性のDNAポリメラーゼ作用を阻害する。エトラビリンは少なくとも2つの異なる立体配座でRTと結合する。エトラビリンはねじれやすく、複数の立体配座をとることが可能であり、また、構造がコンパクトであることから結合ポケット内での大幅な再配置及び再配向が可能である。エトラビリンはヒトDNAポリメラーゼα、β及びγを阻害しない。
抗ウイルス作用47）〜51）
- エトラビリンは、T細胞株、ヒト末梢血単核球細胞、ヒト単球/マクロファージに急性感染させた野生型HIV-1の実験室株及び臨床分離株に対して活性を示し、そのEC50値は0.9〜5.5nM（0.4〜2.4ng/mL）である。エトラビリンは、HIV-1の広範なグループM分離株（サブタイプA、B、C、D、E、F、G）及びグループO初代分離株に対してin vitroで抗ウイルス活性を示し、EC50値は0.7〜21.7nMである。これらEC50値は、細胞毒性濃度である15〜>100μMより十分に低かった。HIV-1に対するエトラビリンのEC50値は、ヒト血清存在下で5.8倍上昇した。
エトラビリンはPI（アンプレナビル、アタザナビル、ダルナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、tipranavir及びサキナビル）、N（t）RTI（ザルシタビン、ジダノシン、サニルブジン、アバカビル及びテノホビル）、NNRTI（エファビレンツ、デラビルジン及びネビラピン）及び融合阻害剤（enfuvirtide）と相加作用を、NRTI（ジドブジン、ラミブジン及びエムトリシタビン）と相乗作用を示した。エトラビリンは検討した抗レトロウイルス剤との間に拮抗作用を示さなかった。
薬剤耐性52）〜54）
- エトラビリンは、逆転写酵素に単一のNNRTI耐性関連アミノ酸変異（出現頻度の最も高いK103N及びY181C変異を含む）を導入した65種類のHIV-1株のうち、56株に対して抗ウイルス活性を示した。最も顕著な低下を認めた変異はY181I［表現型耐性の指標であるEC50値の比fold change（FC）=13］及びY181V（FC=17）であった。複数のN（t）RTI及び/又はPI耐性関連変異を有する24種類のHIV-1株に対するエトラビリンの抗ウイルス作用は、野生型HIV-1株に対する活性と同程度であった。
エトラビリン耐性株は、異なる起源及びサブタイプの野生型HIV-1に加え、NNRTI耐性HIV-1株より分離した。エトラビリンに対する感受性の低下には、通常、逆転写酵素内に複数の変異の出現を要し、そのうちL100I、E138K、E138G、V179I、Y181C及びM230Iが高頻度で認められた。
DUET-1/DUET-2試験において、本剤を含む併用療法でウイルス学的に治療効果不十分となった患者によくみられた変異はV179F、V179I、Y181C、Y181Iであるが、これらは他の複数のNNRTI耐性関連変異と共に出現することが多かった。HIV-1感染患者を対象として実施した試験で本剤を服用した患者に最もよく出現した変異は、L100I、E138G、V179F、V179I、Y181C、H221Yであった。ウイルス学的効果不十分であった患者由来の分離株の10％未満で、エトラビリン投与により出現した他のNNRTI耐性関連変異は、K101E、K103N、V106I/M、V108I、Y188L、V189I、G190S/C及びR356Kであった。エトラビリン投与により発現したNNRTI変異はエトラビリン感受性の低下に関与し、エトラビリンFC値は参考値から40倍、ベースライン時から6倍に上昇した。
交叉耐性52）、55）
- NNRTI耐性関連アミノ酸変異を導入した65種類のHIV-1株のうち、3株でエトラビリンとエファビレンツの間に交叉耐性を示したが、残りの株においてエトラビリン及びエファビレンツへの感受性がそれぞれ低下する変異は異なっていた。
デラビルジン、エファビレンツ及びネビラピンに耐性を有する6171株の臨床分離株の83％に対し、エトラビリンのEC50値は10nMより低かった。DUET-1/DUET-2試験ではベースライン時に分離された細胞株の35％にエトラビリンに対する感受性低下（FC>3）がみられ、同様に分離株の61％、71％及び79％にデラビルジン、エファビレンツ、ネビラピンに対する感受性低下がみられた。エトラビリンを含む併用治療にて治療効果不十分となった患者から分離された細胞株に対し、デラビルジン、エファビレンツ若しくはネビラピンとの交叉耐性が生じることが予想された。
有効成分に関する理化学的知見
性状
- 白色〜微黄褐色の粉末
溶解性
- N,N-ジメチルホルムアミドに溶けやすく、アセトンにやや溶けにくく、メタノール、エタノール（99.5）及びジエチルエーテルに溶けにくく、水にほとんど溶けない。
融点
- 約259℃（分解）
分配係数
- LogP>5（1-オクタノール/pH7緩衝液）