アルツハイマー型認知症

英

dementia of Alzheimer type, DAT

同

アルツハイマー型痴呆、アルツハイマー病型認知症

関

アルツハイマー病、認知症

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アルツハイマー型認知症 : 約 1,140,000 件
アルツハイマー病型認知症 : 約 40,000 件

• アルツハイマー病(AD)と同じ症状を呈する。しかしADと違って高齢発症する違いがある。

• アルツハイマー型認知症

• アルツハイマー病
• アルツハイマー型老年認知症 SDAT

参考

• 1.

http://kirari3.com/study/pdf/20101212.pdf

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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2016/02/11 11:39:08」(JST)

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Alzheimer's disease
通常の老人の脳（左）とアルツハイマー型認知症患者の脳（右）。アルツハイマー型認知症では大脳皮質、海馬の萎縮、および脳室の拡大が見られるようになる。
分類及び外部参照情報
ICD-10	G30, F00
ICD-9	331.0, 290.1
OMIM	104300
DiseasesDB	490
MedlinePlus	000760
eMedicine	neuro/13
Patient UK	アルツハイマー型認知症
MeSH	D000544
GeneReviews	NBK1161

アルツハイマー病（アルツハイマーびょう、Alzheimer's disease、AD）は、認知機能低下、人格の変化を主な症状とする認知症の一種であり、認知症の60-70%を占める。 日本では、認知症のうちでも脳血管性認知症、レビー小体病と並んで最も多いタイプである。以前はアルツハイマー型認知症（アルツハイマーがたにんちしょう、Dementia of Alzheimer's type、DAT、Alzheimer's dementia、AD）とも呼ばれていた。

症状は進行する認知障害（記憶障害、見当識障害、学習障害、注意障害、空間認知機能や問題解決能力の障害など）であり、生活に支障が出てくる。重症度が増し、高度になると摂食や着替え、意思疎通などもできなくなり最終的には寝たきりになる。 階段状に進行する（すなわち、ある時点を境にはっきりと症状が悪化する）脳血管性認知症と異なり、徐々に進行する点が特徴的。症状経過の途中で、被害妄想や幻覚（とくに幻視）が出現する場合もある。暴言・暴力・徘徊・不潔行為などの問題行動（いわゆるBPSD）が見られることもあり、介護上大きな困難を伴うため、医療機関受診の最大の契機となる。

現在のところ、進行を止めたり、回復する治療法は存在していない。運動プログラムは日常生活動作を維持し、アウトカムを改善するという利益がある。罹患した人は、徐々に介護支援が必要となり、それは介護者にとって社会的、精神的、肉体的、経済的なプレッシャーとなっている

全世界の患者数は210 - 350万人ほど（2010年）。大部分は65歳以上に発病するが、4-5%ほどは若年性アルツハイマー病 (Early-onset Alzheimer's disease) としてそれ以前に発病する。65歳以上人口の約6%が罹患しており、2010年では認知症によって48.6万人が死亡している。先進国において、ADは最も金銭的コストが高い疾患となっている。

歴史

世界で最初にアルツハイマー病と確認された患者のアウグステ・データー

アロイス・アルツハイマー

「アルツハイマー病」の名は、最初の症例報告を行ったドイツの精神科医アロイス・アルツハイマーに由来している。アルツハイマーは、「レビー小体型認知症」にその名を残すフレデリック・レビーとともにミュンヘン大学で、ドイツ精神医学の大家エミール・クレペリンの指導のもと研究活動に従事していた。アルツハイマーは、1901年に嫉妬妄想などを主訴としてはじめてアルツハイマーの元を訪れた、世界で最初に確認された患者アウグステ・データー（女性） (Auguste Deter) に関する症例を、1906年にテュービンゲンのドイツ南西医学会で発表した。発症時アウグステ・データーは46歳であった。アウグステ・データーは56歳で死亡した。また、翌年『精神医学およ法精神医学に関する総合雑誌』に論文を発表した。当時は認知症のほとんどは梅毒によると考えられていたが、初老期に発症し、進行性に記憶障害と妄想を主徴とする認知症を呈し、剖検の結果病理学的に老人斑と神経原線維変化を認めた病気をアルツハイマー病 (AD) として分離した。その後、この症例はクレペリンの著述になる精神医学の教科書で大きく取り上げられ、「アルツハイマー病」として広く知られるようになった。最初の症例が40代後半 - 50代前半と若年発症であったことから（アルツハイマーによる初診時51歳）、アルツハイマー病は初老期の認知症として、よくある老年期 (senile) 認知症とは区別されていたが、1960年代に盛んに行われた臨床病理学的研究から、同一のものであるとの結論に至った。アウグステ・データーは2012年にプレセニリン1（PSEN1、γセクレターゼ）変異の保因者であったことが判明した。文部科学省科学技術政策研究所によれば、2030年までにアルツハイマー病の進行を阻止する技術が開発されるとしている。

疫学

2004年の100,000人あたりのアルツハイマー病及びその他の痴呆の障害調整生命年 (DALY)

  no data

  ≤ 50

  50–70

  70–90

  90–110

  110–130

  130–150

  150–170

  170–190

  190–210

  210–230

  230–250

  ≥ 250

発症率

世界中の23の研究を基にしたメタ分析によると、アルツハイマー病の年間発症率は、90歳まで指数関数的に増加する。マサチューセッツ州ボストン東部での調査では、年間発症率は、0.6%（65 - 69歳）、1.0%（70 - 74歳）、2.0%（75 - 79歳）、3.3%（80 - 84歳）、8.4%（85歳 -）となっている。

FADの頻度は全アルツハイマー病のうち数%程度である。

家族集積性

「家族性アルツハイマー病」(FAD) では、原因遺伝子としては4種類が知られており、21番染色体のアミロイド前駆体蛋白 (APP) 遺伝子、14番染色体のプレセニリン1遺伝子、1番染色体のプレセニリン2遺伝子、19番染色体のアポリポ蛋白E遺伝子のいずれかが変異を起こすとFADが発症する。4種類のFADはいずれも常染色体優性遺伝、つまり片方の親がFADであれば子供は性別に関係なく2分の1の確率でFADに罹患するというものである。そうでない大部分のアルツハイマー病にも、遺伝的要因は少し影響する。親族にアルツハイマー病の患者がいる場合、多少罹患のリスクが上昇するといわれている。特に50 - 54歳に本症を発症した身内がいる場合、本症を早期発症する危険は約20倍に上るというデータがある。

APP遺伝子の変異

家族性アルツハイマー型認知症の10%弱を占めるのがAPP遺伝子のアミノ酸置換を伴うミスセンス点変異である。APP遺伝子の点変異が認められる部位はγセレクターぜで切断されるγ切断部近傍の変異（ロンドン型）やβセクレターゼで切断されるβ切断部近傍の変異（スウェーデン型）などが知られている。Aβ内部のアミノ酸配列に影響をあたえる変異はアミロイドアンギオパチーを起こしやすくなる。またAPP遺伝子量または発現量の量的効果によってもアルツハイマー病は起こりえる。この病態にダウン症も含まれる。

発症の因子

年齢・家族歴・ApoEe4などの遺伝子型・高血圧・糖尿病・喫煙・高脂血症・クラミジア肺炎球菌への感染・ある種の生活習慣などが本症の危険因子となる。たとえば、アルツハイマー病罹患リスクは、糖尿病患者では1.3 - 1.8倍に、特にApoEe4アリルが伴う糖尿病の場合は、5.5倍に増加すると報告されている。本症を含む認知症の発症危険因子の詳細は、認知症#危険因子を参照。

生活習慣上の危険因子

• 食習慣：魚（EPA・DHAなどの脂肪酸）の摂取、野菜果物（ビタミンE・ビタミンC・βカロテンなど）の摂取、赤ワイン（ポリフェノール）の摂取などが本症の発症を抑えることが分かっている。1日に1回以上魚を食べている人に比べ、ほとんど魚を食べない人は本症の危険が約5倍であるというデータがある。米国の加齢研究所は「精製された炭水化物（例えば白い砂糖）は問題を起こす可能性がある」と述べている。また、「パプア・ニューギニアのキタバ島では、イモ、ココナッツ、魚を食べるが、空腹時のインスリン濃度は低く、認知症は見られない」とする報告がある。
• 運動習慣：有酸素運動で高血圧やコレステロールのレベルが下がり、脳血流量も増すため発症の危険が減少する。ある研究では、普通の歩行速度を超える運動強度で週3回以上運動している者は、全く運動しない者と比べて、発症の危険が半分になっていた。
• 知的生活習慣：テレビ・ラジオの視聴、トランプ・チェスなどのゲームをする、文章を読む、楽器の演奏、ダンスなどをよく行う人は、本症の発症の危険が減少するという研究がある。
• たばこ：自らタバコを吸う（能動喫煙）だけではなく、非喫煙者であってもタバコから出る有毒物質（受動喫煙）の影響を受け発症率が高まる。

喫煙に関する議論

喫煙が本症の危険因子か否かについては、これまで議論があった。喫煙を含むニコチンの摂取がニコチン性アセチルコリン受容体よりドパミン神経系に作用し、アルツハイマー型認知症の発症を減少させるという説もあったが、後に、この説を唱える研究団体がたばこ産業から資金を受け取っていた事実が暴露された。

この説は、喫煙自体が他の疾病リスクを高める性質があるほか、複数の大規模なコホート研究・症例対照研究などによって、現在では否定されている。19の疫学研究のメタ分析では、喫煙により本症の発症のリスクが1.79倍に有意に上昇するという結果が得られている。

睡眠不足との関連

アルツハイマー病の原因として、脳内でのアミロイドベータ (Aβ) の蓄積が考えられているが、アメリカワシントン大学などの研究チームが、2009年に行ったマウスを使った実験で、次の結果を明らかにした。

• 睡眠中Aβが減少し、起床中に蓄積する。
• 睡眠時間の短いマウスはAβの蓄積が進行し、不眠症改善薬を与えると改善した。

臨床像

アルツハイマー病のステージ

加齢による記憶障害だが、ADではない

• ときどき物事を忘れる
• 物を間違えた場所に置く
• ちょっとした短期記憶の喪失
• 詳細について覚えていない

初期AD

• もの忘れのエピソードを覚えていない
• 家族や友人の名前を忘れる
• ごく親しい友人や人間関係の変化だけにしか気づかない
• 屋外の慣れ親しんだ状況で混乱する

中期AD

• 最近知った情報を思い出すのがとても困難
• 多々の状況で混乱する
• 睡眠問題
• 現在いる場所が分からない

後期AD

• 思考能力の劣化
• 会話の問題
• 同じ会話を繰り返す
• 暴力的、不安、パラノイド

典型的なアルツハイマー型認知症では初期は内側側頭葉病変に対応して近時記憶障害（HDS-RやMMSEでは遅延再生障害）、時間の見当識障害で発症する。病識は初期から低下し、取り繕いなどもみられる。中期になると側頭頭頂葉連合野や前頭連合野が障害され高次機能障害や実行機能障害が出現する。よく認められるのが健忘失語（語健忘、失名辞）である。名詞が出てこないため「あれ、それ」といった代名詞ばかりの会話や関連のない話題の繰り返しなどが多くなる。話も回りくどくなる。失行（時計描画試験で平面図形が描けない構成失行や、着衣失行の他、リモコンを使えない、お湯をわかせない、ATMを使えない）、失認（視空間失認で迷子になる、血縁関係を間違える、左右を間違える）といった症状も認められるようになる。実行機能障害（献立を考えて必要な食材 を買い複数の料理を作る、電話で用件を聞きメモをとって課題を実行する、お金を振込むなど）によって仕事や社会生活、家事を円滑に遂行できなくなり自立困難となり、要介護となっていく。周囲への無関心さが目立ち、昼夜逆転、被害妄想（もの盗られ妄想）、不穏、尚早、徘徊といったBPSDも伴うことが多くなる。BPSDは環境要因の影響を受けることが多い。末期になり広範な大脳皮質が障害されると判断力は高度に低下し、人格は変化し、コミュニケーションも不良となりやがて失外套症候群となっていく。また時にてんかんを合併する。非典型例ではlogopenic型原発性進行性失語など原発性進行性失語や後部皮質萎縮の臨床経過で病理診断がアルツハイマー病になるものもある。

前述のようにアルツハイマー病の病気の進行は大きく3段階に分かれる。根本的治療法のない病気なので下記のように慢性進行性の経過をとる。

第1期

記銘力低下で始まり、学習障害、失見当識、感情の動揺が認められるが、人格は保たれ、ニコニコしており愛想はよい。

第2期

記憶、記銘力のはっきりとした障害に加えて高次機能障害が目立つ時期で、病理学的な異常が前頭葉に顕著なことを反映して視空間失認や地誌的見当識障害が見られる。この時期には、外出すると家に帰れなくなることが多い。更に周囲に無頓着となったり徘徊や夜間せん妄もみとめられる。特に初老期発症例では、感覚失語、構成失行、観念失行、観念運動失行、着衣失行などの高次機能障害も稀ではない。

第3期

前頭葉症状、小刻み歩行や前傾姿勢などの運動障害もみられ、最終的には失外套症候群に至る。

症状

アルツハイマー型認知症では病変の進行が海馬を含む側頭葉内側部に始まり、次第に側頭頭頂連合野や前頭連合野に及んでいく。この病変の進行にしたがって様々な症状が認められる。見当識障害、記憶障害、頭頂連合野に関連する症状（構成失行、着衣失行、視空間失認）、言語障害などの中核症状とBPSDが知られている。取り繕いを示すHead turning signはアルツハイマー型認知症を示唆する徴候である。

見当識障害

アルツハイマー型認知症の見当識障害は時間、場所、人物の順番で障害されていく。時間の見当識障害は記憶障害が軽度のうちから認められる。病変が頭頂連合野に及ぶと、頭頂連合野は視空間認知機能に関わることから、空間認識が悪くなり場所の見当識障害が認められるようになる。病変が側頭連合野に及ぶと人物の失見当識が起こる。大まかには軽症は時間の見当識障害、中等症は場所の見当識障害、重症は人物の見当識障害が認められる。

記憶障害

アルツハイマー型認知症では記憶障害のうち特に、エピソード記憶が障害されやすい。エピソード記憶には海馬と嗅内皮質が重要である。嗅内皮質は海馬と大脳新皮質を橋渡しする役目があり、記憶は海馬から嗅内皮質を通って大脳皮質に蓄えられていく。しかしアルツハイマー型認知症では早期から嗅内皮質が障害されるため、記憶を大脳皮質に蓄えることができなくなる。また帯状回後部や楔前部はエピソード記憶の再生に重要な部位であり、この領域の障害によって思い出すことが困難になる。このためアルツハイマー型認知症では記憶の記銘と想起の両方が障害される。エピソード記憶の中でも最近の記憶である近時記憶の障害が先に現れることになる。症状としては「予定をすっぽかしてしまう」、「昨日食べた食事を思い出せない」、「思い出すのに時間がかかるようになった」といった症状が先に現れる。

頭頂連合野に関連する症状

頭頂連合野は視空間認知や言語といった重要な機能に関わっている。このため頭頂連合野に病変が広がると空間認知が障害され、図形が正しく模写できない、服を正しく着ることができない、空間を正しく認識できないとった失行や失認が認められるようになる。

BPSD

物盗られ妄想、不穏、徘徊などがBPSDとして知られている。

分類

アルツハイマー病は発症年齢で65歳を境に早発型 (Early-onset Alzheimer's disease) と晩期発症型（65歳以降）とに大別される。早発型のうち18歳から39歳のものを若年期認知症、40歳から64歳のものを初老期認知症という。

早発型アルツハイマー病は常染色体優性遺伝を示す家族性アルツハイマー病（Familial AD、FAD）である。原因となる点変異は第21染色体上のアミロイド前駆体蛋白質 (APP) 遺伝子、第14染色体上のプレセニリン1遺伝子 (PSEN1) および第1染色体上のプレセニリン2遺伝子 (PSEN2) に見出されている。家族性アルツハイマー病で最も多いのはPSEN1遺伝子の変異である。プレセニリンはγセクレターゼ複合体の主要構成成分である。家族性アルツハイマー病はアルツハイマー病のおおむね1%以下と推定されており、大部分のアルツハイマー病は晩期発症型で家族歴のない孤発例のアルツハイマー病である。晩発型アルツハイマー病では第19染色体のアポリポ蛋白質E (APOE) の多型であるε4対立遺伝子が発症を促進する危険因子になることが確認されている。

病理

アミロイドβ。リボンモデル。

アルツハイマー病における基本的病理変化はAlois Alzhaimer自身により1911年の論文において詳しく記載されている。アルツハイマー病脳病変の特徴として神経細胞の変性消失とそれに伴う大脳萎縮、老人斑の多発、神経原線維変化（neurofibrillary tangle：NFT）の多発の3つがあげられる。1980年代に老人斑がアミロイドβ蛋白（Aβ）の凝集蓄積であること、NFTが微小管結合タンパクのひとつであるタウが凝集線維化したものであることが明らかになった。FADの原因となるアミロイド前駆体蛋白遺伝子変異、プレセニリン遺伝子変異のいずれもAβの産生亢進を誘導することが判明している。アルツハイマー型認知症の生化学も参照。

老人斑

老人斑は鍍銀染色で濃染する径数十 - 100μmほどの斑状の構造物である。細胞外に存在する。アルツハイマー病では大脳皮質に大量の老人斑が出現する。老人斑はAβの凝集蓄積により形成されるが、ある程度以上の大きさと密度をもつ蓄積の場合、老人斑内とその周囲にある神経突起の変性が生じる。変形神経突起の半数以上においてNFTとそう痒のタウの凝集蓄積が生じている。Aβの蓄積は斑状構造、綿屑のようなもの、まばらな蓄積など様々な形態をとる。Aβは分子量約4kDの小さな蛋白質で38 - 43個のアミノ酸からなり、695 - 770個のアミノ酸からなる1回膜貫通型のアミロイド前駆蛋白 (APP) からプロテアーゼにより切りだされて産出される。複数の分子種が知られており、それらの分子種は性質の違いからC末端が短いAβ40と長いAβ42に大別される。Aβの産出自体は生理的な現象である。Aβ40は水に溶けやすく、凝集、蓄積を生じにくいのに対してAβ42は凝集傾向が強い。老人斑形成の過程においてはAβ42の沈着が先行し、後の段階でそれに巻き込まれるようにAβ40も沈着すると考えられる。老人斑ではAβの蓄積と変性神経突起形成に加えてグリア細胞の反応が生じている。老人斑の中心部には活性化ミクログリアが集簇をなし、周辺部には活性化アストロサイトが老人斑を取り囲むように存在する。老人斑は慢性炎症性変化と考えられている。アストロサイトはミクログリアと同様にAβの除去や炎症性因子の産出、それに老人斑という慢性炎症性病変を周囲の脳組織から隔離する機能を果たしていると推測される。

アミロイド沈着は基本的にアミロイド密度が高い核（または芯）をもつ典型的老人斑 (typical or classic plaque) と密度の低いびまん性老人斑 (diffuse plaque) の2つのタイプがあることが知られている。

神経原線維変化 (NFT)

神経原線維変化（neurofibrillary tangle、NFT）は神経細胞の細胞体に生じる繊維状の凝集体で、その微細構造は長径10nmのフィラメントが2本ずつらせん状のペアを作った線維の集合体であり、規則的なくびれ構造をもつ。らせん状のペアを作った線維を対らせん線維（paired helical filament、PHF）という。PHFはタウが重合してβシート構造を形成することによって生じる。PHFを構成するタウは通常のタウと異なり過剰にリン酸化を受けている。PHFは細胞質内にありながらプロテアーゼ耐性である。主要構成蛋白であるタウは神経細胞軸索における微小管の安定化に関わる因子である。タウのC末端には微小管の結合部位がありリピート配列がある。ADでは3Rと4Rの両方のアイソフォームからなる。NFTは鍍銀染色陽性でありガリアスブラーク染色が用いられることが多い。タウの凝集や蓄積の過程で分子構造が変化するため免疫染色ではエピトープが消失することもあるので注意が必要である。

アミロイドアンギオパチー

アルツハイマー病では脳実質に出現する老人斑に加えて、脳血管壁にコンゴーレッド陽性になるアミロイドが沈着する脳血管アミロイドーシス（脳アミロイドアンギオパチー、CAA）を併発する率が高い。これが脳出血を起こす原因となっている。特に家族性アルツハイマー病でAPP遺伝子内にAβの内部配列に変異が起こると脳アミロイドアンギオパチーを多発するケースが多い。血管アミロイドは中膜と外膜の間の基底膜にまばらに沈着し、進行的に全周性に沈着がみられ平滑筋細胞の消失をもたらす。

アルツハイマー型認知症病理の時系列

病理の時系列解析は主にダウン症患者由来の剖検脳を用いた検討で明らかになった。ダウン症患者ではアルツハイマー病の病理変化が30代ころから出現し年齢を重ねると共に進行する。アミロイドの沈着は30代から始まり、40歳以降で神経原線維変化が出現する。また神経原線維変化がある場合は必ず老人斑を伴うことが明らかになった。ダウン症は第21染色体トリソミーであるため第21染色体に存在するAPP遺伝子が通常の1.5倍存在する。その結果APPのmRNAも通常人よりおおく早発認知症になると考えられている。

合併病変

ADに本質的な病変は神経細胞消失、老人斑、NFTである。しかし偶然の合併で考えられる以上にレビー小体、TDP-43など他の疾患に特徴的な病変を合併し、臨床像に影響を与える。病理機序の一部は共通していると考えられる。なお病理診断でレビー小体型認知症とADが合併した場合はADらしさの高低を優先して判断することになっている。

病変の拡がりと病理診断

NIA-AAの病理診断の基準では大脳新皮質の老人斑の密度をCERADの基準で、NFTをBraak and Braak基準（大脳皮質の分布の評価）で評価する。またAβの大脳皮質から基底核、脳幹、小脳へ広がる過程をThalらの基準で評価する。これらの評価をABCスコアで評価し、合併病変も合わせて評価する。

原因

孤発性AD (SAD) と家族性AD (FAD) 双方の病理変化は極めて類似していることからほぼ同一の過程を経ると考えられている。ADの病態発症機構に関する研究は1990年代に相次いで同定された家族性AD原因遺伝子であるAPPとプレセレニリン (PS)、および家族性タウオパチー原因遺伝子変異である微小管結合タンパクであるタウの研究によって目覚ましい進展をとげた。アルツハイマー病の病態発症機構としてはAβの産出の上昇、あるいは分解不全によるAβ蓄積を開始点とするアミロイドカスケード仮説が最も支持されている。

アミロイドカスケード仮説

アミロイドカスケード仮説は以下のプロセスからなる。

1. Aβ蓄積（老人斑形成）
2. タウ凝集・蓄積（NFT形成）
3. 神経変性（神経細胞死）

APPは各種プロテアーゼによる切断を受けることで各種のAβ分子種を産出する。主要なAβの分子種としてはアミノ酸数の違いによりAβ40とAβ42が存在しAβ42は高い凝集性から病原性がより強い。PSはAPPの切断プロテアーゼとして知られるγセクレターゼの構成サブユニットである。FAD原因遺伝子変異の実に70%でPS遺伝子に認められている。タウは前頭側頭葉型認知症の原因遺伝子としてしられ、変異型タウの過剰発現 (Tg) マウスはAβ蓄積なしに神経変性を起こす。そのためタウの凝集・蓄積のみでも神経変性は起こりえる。Aβ蓄積の下流ではタウ非依存的な神経変性を惹起する経路も想定される。代表例が、Aβの低分子構造物であるAβオリゴマーが神経細胞内で毒性を示すというオリゴマー仮説である。

上記のプロセスで神経変性にいたるという仮説である。重要な点はAβ蓄積を上流と考えたことである。AD脳ではAβとタウの両方の蓄積を認めることから、どちらが先に起こる現象であるのか、どちらが病態の中心にあるかという議論があった。正常高齢者の病理学的な検討から、Aβの蓄積は認めるが神経原線維変化を認めない症例があること、逆に神経原線維変化を認め老人斑を認めない症例はなかったこと、家族性ADの家系からAβ産生に関係するAPP、PSEN1、PSEN2の変異が見つかったことから、Aβが上流であると考えられるようになった。当初は高度に重合した不溶性の線維型Aβが神経細胞死を起こし認知機能低下を起こすと考えられてきた。しかしアルツハイマー病剖検脳でAβ量や老人斑の増加率と認知症状の重症度が相関しない、老人斑の出現部位と神経細胞の脱落部位が一致しないという問題点があった。

オリゴマー仮説

2002年walshらがダイマーもしくはトリマー型Aβオリゴマーがlong-term potentiation(LTP)を低下させるという報告をした。この報告後Aβオリゴマーの毒性を示した研究が相次ぎ、Aβオリゴマーが毒性発揮の中心的役割を担うと考えられるようになった。Aβオリゴマーはその大きさにより各種分子種に分類されており、どのオリゴマーがアルツハイマー病の病因となるかは未だ議論がある。Aβの毒性が作用する主要な標的はシナプス後部と考えられている。シナプス後部でAβの毒性を仲介する受容体としては、プリオン蛋白、α7-ニコチン受容体、代謝型グルタミン酸受容体、NMDA型グルタミン酸受容体があげられている。 アルツハイマー病剖検脳で生化学的に測定された可溶性Aβの量がシナプス密度と逆相関し、認知機能障害の程度とよく相関する。そのため神経細胞の変性・脱落よりも先にAβオリゴマーによるシナプスの機能低下がおこると考えられるようになった。Aβオリゴマーは当初は老人斑形成過程の中間体と考えられていたが、老人斑にならないAβオリゴマーも存在する。

タウを主軸とした仮説

タウがアミロイドカスケード仮説の中で占める位置に関しては未だ確立しておらず、タウがADの主役であるのか、Aβの毒性を仲介するのか、単なる随伴症状であるのかはわかっていない。タウの樹状突起における機能とAβの毒性を仲介する作用より、樹状突起におけるAβとタウの病理を結びつけるタウを主軸とした仮説も提唱されている。神経細胞の脱落や認知症症状とNFTの分布には相関関係がある。独立行政法人放射線医学総合研究所は2013年9月19日、脳内に蓄積したタウタンパク質に対して選択的に結合する薬剤であるPBB3(Pyridinyl-Butadienyl-Benzothiazole)と、脳内に蓄積したアミロイドベータ(Aβ)に選択的に結合するピッツバーグ化合物B(PIB:Pittsburgh Compound-B)と、陽電子断層撮影法 (PET:Positron Emission Tomography) を使用して、タウタンパク質やアミロイドベータ(Aβ)が脳内に蓄積して神経細胞を壊死させて、認知症による認知機能・脳機能の低下させることを、初期から終末期までの脳の部位別にタウタンパク質やアミロイドベータ(Aβ)の蓄積や進行状態を、画像で可視化して診断する方法を実用化したと発表した。

その他の原因の仮説

アセチルコリン仮説

1970年代の仮説である。アルツハイマー病では前脳基底部のマイネルト基底核から大脳皮質、そして中隔核やブローカの対角帯核から海馬体に投射するコリン作動性神経細胞の変性・脱落が大量に起こる。その結果、大脳皮質・海馬への入力が強く障害されるためアセチルコリン量が顕著に低下する。この現象はアミロイドカスケード仮説の下流になる。

感染症原因仮説

神経生物学関連誌「Neurobiology of Aging」4月号掲載の研究では、一般的な呼吸器細菌のクラミジア・ニューモニエ (Chlamydia pneumoniae) とアミロイド斑との関連性が、非遺伝性アルツハイマー病患者の脳で確認された。

加齢に伴う慢性疾患研究を目的とした米フィラデルフィア大学整骨医学センターの研究者らが、アルツハイマー病のヒトの脳から同細菌を分離し、アミロイド斑素因のないマウスの鼻腔に噴霧したところ、アミロイド斑の沈積が進行し、部分的なアルツハイマー病のモデルが生じた。この研究は、クラミジア・ニューモニエがアルツハイマー病患者の脳の90%に存在するという過去の知見に基づくもので、研究立案者のBrian Balin氏は、同細菌がアルツハイマー病を引き起こすことを指摘している。

また、単純ヘルペスウイルスを持っていると、アルツハイマー病になるリスクが2倍になるとする報告がある。

アルミニウム原因仮説

アルミニウムイオンの摂取がアルツハイマー病の原因のひとつであるという説がある。この説は、第二次世界大戦後、グアム島を統治した米軍が老人の認知症の率が異常に高いことに気がつき、地下水の検査をしたところアルミニウムイオンが非常に多いことがわかったことによる。雨水と他島からの給水によってその率が激減したこと、また紀伊半島のある地域でのアルツハイマー患者が突出して多かったのが上水道の完備により解決したことがその根拠とされている。後者も地下水中のアルミニウムイオンが非常に多かったことが示されている。もっともこれらの調査例は、地域の人口動態などの裏付けがない（家族の集積性や崩壊過程などを考慮しない）単純比較であり、学会や多くの学識経験者が支持している研究成果ではないことに注意する必要がある。

日本におけるアルミニウム原因説の広がりは、1996年3月15日に毎日新聞朝刊により報道されたことによる。記事では、1976年にカナダのある病理学者がアルツハイマー患者の脳から健常者の数十倍の濃度のアルミニウムを検出した例や、脳に達しないという見方が大勢であったアルミニウムイオンが血液脳関門を突破することが明らかになったことなどを紹介している。この記事は、1面ではなく家庭面のベタ記事扱いであったが大きな反響を呼び、後に読売新聞、朝日新聞なども同様の記事を掲載した。これら報道により、既に海外では下火となっていたアルミニウム原因説が、日本では次第に有力視されるようになった。消費者の一部には、アルミニウムを含む薬剤でろ過する上水道水や、一般的に調理で用いられるアルミ鍋に対して拒絶する動きが起こり、高価な鍋セットや浄水器を販売する悪徳商法も盛んになるなどの余波も生じた。

業界団体である日本アルミニウム協会などはもとより、アメリカ食品医薬品局も、アルミニウムとアルツハイマーの関係を否定している。学会などで発表される事例も、日本人の手によるものの他はわずかである。現在では、アルツハイマーの発症原因のほとんどが、遺伝子そのものの変異や外的要因（前出の疫学を参照）など複数の要素と考えられている。

インスリン分解酵素仮説

インスリンの分泌を増やす糖質中心の食習慣、運動不足、内臓脂肪過多がアルツハイマー病の原因となるアミロイドベータの分解を妨げているとしている。アミロイドベータも分解する能力のあるインスリン分解酵素が糖質中心の食生活習慣によって血中のインスリンに集中的に作用するため、脳でのインスリン分解酵素の濃度が低下し、アミロイドベータの分解に手が回らずに蓄積されてしまうとしている。

2型糖尿病にならない食生活習慣が肝要だとも説明されている。

過剰な砂糖摂取があると、脂肪肝が生じ、肝臓と骨格筋にインスリン抵抗性が生じる。膵臓はインスリン分泌を増やすが、追いつかなくなり、2型糖尿病となる。高インスリン血症は、各種の臓器障害を来たす。インスリンは、血液脳関門BBBを越えて脳内に入って、神経細胞を障害し、記憶障害を悪化させる。

Aβの代謝

詳細は「アルツハイマー病の生化学」を参照

Aβは脳内で恒常的に産出される生理的ペプチドである。脳内では主に神経細胞が産出している。遺伝性アルツハイマー病と異なり孤発性アルツハイマー病ではAβ産出の増加が老人斑の主要原因ではないと考えられている。アミロイド沈着は分解系の低下や排出系の低下による間質液でのAβ濃度の増加が原因と考えられている。

Aβの産出

Aβ前駆蛋白（APP、Amyloid-β precursor protein）はAβの前駆体となる膜貫通型糖蛋白質である。脊椎動物に広く存在し、ショウジョウバエ (appl) や線虫(apl-1)にもホモログが見出されている。相同蛋白質にAPLP1（APP様蛋白質1）、APLP2がありファミリーを構成しているがAβ配列があるのはAPPのみである。生理機能で最もよく言及されるのが、神経保護・神経突起伸長・シナプス形成促進・細胞増殖などのいわゆるneurotrophic作用や細胞接着作用、シナプス小胞の軸索輸送機能である。AβはAPPの部分断片でありβセクレターゼ (BACE1)、およびγセクレターゼによる連続した切断により産出・分泌される。脳内におけるAβ産出はBACE1発現量が最も高い神経細胞が主に担い、その産出量は神経活動に依存している。

APPからAβ産出および蓄積に至る細胞内メカニズムに関しては次のように理解されている。神経細胞内の小胞体で産出されていたAPPはゴルジ体を経て分泌顆粒に取り込まれた後、細胞表面に現れる。この際大部分のAPPはαセクレターゼ（ADAM9、10、17）によるα切断をうけてAβ産出が回避される（Aβ非産出経路）。他方、一部のAPPはエンドサイトーシスによって細胞内へ再取り込みされエンドソームあるいはトランスゴルジにおいてβセクレターゼ (BACE1) によるβ切断、さらにγセクレターゼによるγ切断を受けてAβが産出される。

Aβの分解

Aβを分解する酵素としては多くのものが知られている。ネプリライシン、エンドセリン変換酵素、インスリン分解酵素、マトリックスメタロプロテアーゼ、アンジオテンシン変換酵素1、組織型プラスミノーゲンアクチベーター、ウロキナーゼ、プラスミンなどが知られている。その中で最も効率よくAβ42を分解するのはネプリライシンである。ネプリライシンは膜貫通タンパク質でありメタロペプチダーゼである。海馬のプレシナプスに多く存在する膜タンパク質でありシナプス間隙でAβを分解している。ネプリライシンノックアウトマウスでは脳内のAβ濃度が増加する。加齢によりネプリライシン発現量は低下することが知られている。ソマトスタチンがネプリライシン活性を増強する調節因子として知られている。

線維型Aβの分解

アミロイド沈着初期の非認知症患者脳ではびまん性老人斑 (diffuse plaque) とアストロサイトの共在性がみられ、アルツハイマー病患者脳や、非認知症患者脳でもアミロイド沈着が進行した時期には芯をもった典型的老人斑 (dense-core plaque) とミクログリアの共在が高頻度で観察される。このような傍証とともに、アストロサイトやミクログリアが線維型Aβを取り込んで分解することがよく知られている。線維型Aβの細胞内取り込みはスカベンジャー受容体（変性LDL受容体クラスA、クラスBⅠ型）、CD36、RAGE (receptor for advanced-glycosylation endproducts) や低密度リポ蛋白質受容体関連蛋白質（LRP、low density lipoprotein receptor-related protein）を介することはわかっている。

Aβの血中排出システム

Aβには脳実質内の分解に加えて、血中や脳脊髄液への排出システムが関与している。神経細胞で産出されたAβは約12時間後にCSFへ分泌され、24時間後にはBBBを介して血液へ排出される。排出されたAβは可溶性LRP1など結合蛋白質に結合する。最終的には網内系細胞などによって処理され、肝臓、腎臓から排出される。BBBを介するAβの脳実質から血液中の排出過程は脳実質から内皮細胞内への取り込みと、内皮細胞内から血液中へのくみ出しの2つの過程から成り立つ。脳実質から内皮細胞内への取り込みにはLRP1やLRP2が関わり、内皮細胞内から血液中へのくみ出しにはABCB1などP糖蛋白が関わっている。特にLRP1が主要なトランスポーターと考えられている。LRP1はフリーのAβもApoE2やApoE3、α2マクログロブリンに結合したAβも取り込むことができる。LRP1によるAβbの取り込みはApoE4が阻害する。アルツハイマー病患者では血管内皮細胞のLRP1の発現が低下しており、さらにLRP1が酸化しておりAβ排出能が低下していると考えられている。2000年代のマウスの研究では細胞外のAβの実に75%がBBBを介する系で血中に排出され、10%ほどがBCSFBを介してCSFに排出されると考えられていた。2015年現在ではglymphatic systemやmeningeal lymphatic vesselsなどが40%ほどの排出を担っており、BBBからの排出は60%程度ではないかと言われている。

検査

アルツハイマー病患者（左）と一般人（右）の脳のPiB-PETスキャン画像。アルツハイマー病患者はアミロイドβの沈着量が多い。

神経心理学的検査

長谷川式認知症スケールやMMSEが認知機能のスクリーニング検査として有名である。スクリーニング検査以外に前頭葉機能を評価するFABやTMTなどが行われることがある。また頭頂葉機能として自宅の間取りを描く、側頭葉機能として失語症の検査が行われることもある。

長谷川式認知症スケール

詳細は「長谷川式認知症スケール」を参照

三宅式記銘力検査

Category fluency スコア

1分間にできるだけ多くの動物名を挙げてもらい、その数をカウントする。13個未満ではアルツハイマー型認知症が疑われる(感度91%, 特異度 81%)。日本では十二支があるため、十二支を用いないように前もって指示する。

時計描画試験 (Clock drawing test)

患者に紙を渡し、10時10分を示す時計を書いてもらう。高次視覚認知障害の検出能に優れ特異度が高い。しかし近時記憶や見当識については評価できない。

キツネの逆組み合わせ(Reverse Fox Test)

キツネの影絵を両手で作り、左右の手を上下逆にして、左右それぞれの人差し指と小指が接するように指示する。アルツハイマー病では31.9%が行えたのに対し、健常者では94.4%が行えた。この検査などの手指構成は頭頂葉機能を鋭敏に反映する。

画像検査

画像検査としては形態評価を行うCT・MRIと機能評価を行うPET・SPECTがある。X線-CT・MRIでは、脳血管性のものとの鑑別に有用であり、側脳室の拡大・脳溝の拡大・シルビウス裂の拡大などの大脳の萎縮が見られるようになる。特に海馬は、他部位と比較して早期から萎縮が目立つ。PET・SPECTでは、脳血流・グルコース消費量・酸素消費量が側頭葉・頭頂葉で比較的強く低下するのが特徴とされる。一般にF-FDG-PETと脳血流SPECTが行われる。

アルツハイマー型認知症診断に関わる部位

側頭葉内側部、帯状回後部、楔前部、頭頂連合野がアルツハイマー型認知症の画像診断では重要である。鑑別診断のためには中脳被蓋部や迂回回が重要となる。

側頭葉内側（海馬領域）

アルツハイマー型認知症では海馬、海馬傍回、扁桃などにより構成される側頭葉内側部での神経細胞脱落が他の脳部位に先んじて起き、病気の進行とともに加速する。海馬は側頭葉の内側に位置し、エピソード記憶と意味記憶から構成される陳述的記憶の形成に必要不可欠である。海馬は新たに獲得した記憶を徐々に大脳皮質に移行し記憶を保持する、保持された記憶を検索するといった機能があり、海馬傍回とともに機能すると考えられている。扁桃体は情動に大きく関与する領域で感情記憶に関与する。側頭葉内側部構造の中でも、海馬傍回の最前部に位置する嗅内皮質はNFTが強く、最初に神経細胞脱落が起こり萎縮がみられる部位である。嗅内皮質は腹側のブロードマン28野と背側の34野に相当するがその体積は両側で正常でも2ml程度で皮質厚は正常でも4mmあり画像診断で萎縮を評価するのは困難である。嗅内皮質に遅れて海馬でも萎縮がおこる。海馬は正常で両側で8ml程度あり、また二次的に側脳室下角の拡大を伴うため画像診断で評価可能である。

帯状回後部と楔前部

帯状回後部（posterior cingulate cortex）と楔前部（けつぜんぶ、または、せつぜんぶ、precuneus）はアルツハイマー型認知症の早期で糖代謝および血流低下が落ちる部位として注目された領域である。帯状回後部はfMRIでは安静時に活動が活発な「デフォルト・モード・ネットワーク」の主要な構成要素である。また帯状回後部はエピソード記憶の再生や将来の予定を立てるときなどに非常に活発に活動することが知られている。また注意機能にも関係する。アルツハイマー型認知症では初期からエピソード記憶の再生や展望記憶が障害されることが知られており帯状回後部の血流低下と一致している。楔前部は頭頂葉の内側にあり、帯状回後部と隣接する。楔前部はエピソード記憶の再生や視空間認知に重要な役割をはたすことが知られている。後頭葉は内側からみると楔形をしている。そのため後頭葉内側の別名が楔部であり、その前にあるため楔前部という。

頭頂連合野

頭頂連合野は頭頂葉のうち、一次感覚野を除いた領域である。頭頂連合野は大きく分けて上頭頂小葉（superior parietal lobule）、下頭頂小葉（inferior parietal lobule）に分けられる。上頭頂小葉と下頭頂小葉を分けている脳溝が頭頂間溝(intraparietal sulcus)である。下頭頂連合野はさらに縁上回（supramarginal gyrus）と角回（angular gyrus）に分けられる。上頭頂小葉は空間見当識に大きく関わっており、上頭頂小葉の損傷は半側空間無視や触覚失認を引き起こす。縁上回はブロードマン40野と重なるところが多く、ウェルニッケ野も縁上回に含まれる。縁上回は言語機能と深く関わっており、縁上回が損傷を受けると感覚失語を示す。角回は言語（文章を読み、書き、そして理解するといった複雑な言語機能）、計算、空間認識、注意に関連する。角回が損傷をうけるとゲルストマン症候群（失書、失算、手指失認、左右失認）を呈する。頭頂間溝は上頭頂小葉と下頭頂小葉をわけているだけではなく様々な機能があると考えられている。主な機能は目を動かして、目的の場所に手を伸ばすなど感覚と運動の協調などである。頭頂連合野はもともと加齢で萎縮をきたしやすい領域であるが、アルツハイマー型認知症やレビー小体型認知症ではさらに萎縮をしやすい。

中脳被蓋部

矢状断では中脳は中脳水道によって2つの部位に分かれて見える。中脳水道より背側の部分は上丘と下丘からなる部位であるが、鍋の蓋のようにみえることから中脳蓋（tectum）と呼ばれる。中脳水道より腹側の部分は鍋の胴体で蓋をされる部分であることから中脳被蓋（tegamentum）と呼ばれる。この中脳被蓋には黒質や腹側被蓋野といったドパミンの経路に重要な領域が含まれている。進行性核上性麻痺では中脳被蓋が萎縮する結果ハミングバードサインが出現する。

迂回回

迂回回は側頭葉内側前方で海馬傍回の吻側に位置する。嗜銀顆粒性認知症では同部位の萎縮が特徴とされている。

アルツハイマー型認知症診断の画像診断

頭部MRI

頭部MRIでは脳萎縮の評価が可能である。特にVSRADを用いて軽度の側頭葉内側部の選択的な萎縮を評価することができる。VSRADでは嗅内皮質、扁桃、海馬を含む側頭葉内側部に標的関心領域を設定し、4つの指標を産出している。これらは萎縮度、萎縮領域の割合、全脳の萎縮領域の割合、萎縮比である。萎縮度が高いほど脳萎縮が重篤であり、萎縮度が0ならば萎縮はなく、1以上になるとアルツハイマー型認知症の可能性が出てくる。萎縮比が高いほどアルツハイマー型認知症に特異的になる。

脳血流評価

IMPシンチグラフィーでは3D-SSPでECDシンチグラフィーはeZISで統計解析されることが多い。帯状回後部と楔前部はアルツハイマー型認知症で最初に血流・代謝が低下する部位である。またまた大脳皮質連合野のうち頭頂連合野である縁上回と角回からなる下頭頂小葉はアルツハイマー型認知症の初期から血流・代謝が低下する領域である。軽度の左右差がよく認められるがどちらが優位とはいえない。進行しても側性は保たれ、頭頂連合野から側頭連合野さらには前頭連合野にも血流・代謝低下が出現する。アルツハイマー型認知症で血流・代謝低下が起こらない保持領域が知られている。それは中心溝周囲の一次感覚野、一次運動野、後頭部内側部の一次視覚野、側頭葉上部の一次聴覚野、基底核、視床、小脳などである。eZISでは3つの項目が計算されるそれは血流低下の程度（severity）、血流低下の割合（extent）、血流低下の比(ratio)である。

アミロイドPET

アミロイドPETでは帯状回後部から楔前部、頭頂葉、前頭前野などの大脳皮質および線条体に高い集積を示す。アミロイドPETでは重症度は評価できない。

検体検査

診断指標となる検体検査（バイオーマーカー）として、髄液中のアミロイドベータ(Aβ)42の低下や、タウ蛋白の増加等を測定する方法がある。その他も現在様々な検査が研究中である。MRIでアミロイドベータを検出する技術が開発されている。

鑑別診断

症状は脳の変化に伴って生じるが、必ずしも並行して進行することはない。同様の症状を呈しうるものに、甲状腺機能低下症、高カルシウム血症、ビタミンB₁₂欠乏症、ニコチン酸欠乏症、神経梅毒などがある。

臨床診断

臨床経過とバイオマーカーで診断される。従来のアルツハイマー型認知症の臨床診断はNINCDS-ADRADA基準に基づいて行われた。Probable ADの診断感度が81%であり、特異度は70%であった。2011年に米国のNational Institute on Aging(NIA)とアルツハイマー協会 (AA) により新たな認知症とアルツハイマー病の診断基準が提案された。NIA/AA診断基準の特記すべき点はpreclinical AD、MCI due to AD、AD dementiaと3段階の病期分類を行った点が今までの診断基準と大きく異なる点である。

予防

現在の所、ADの予防に効果を示すという明確な証拠は存在していない。

2013年、東京工科大学応用生物学部の研究グループ（鈴木郁助教、生体成分計測（後藤正男）研究室）らにより、アルツハイマー病の予防にチモキノンが有効性を示すことが発見された。同研究グループでは、アルツハイマー病に関係すると考えられている部分の二次元脳回路モデルを作成し、チモキノンとアミロイドベータを同時投与した。その結果、アミロイドベータの単体投与時よりも細胞死を抑制する効果が発見された。また、アミロイドベータの細胞毒性を抑え、シナプスの活動低下を減少させることも発見された。以上のことから、研究グループではチモキノンにアルツハイマー病予防効果があると結論づけた。

治療

薬物療法

アルツハイマー病に対しては近年治療薬の開発によって薬物治療が主に行われるようになってきたが、現在のところ根本的治療薬は見つかっていない。

現在開発中の薬

現在開発研究段階ではあるが根本治療薬として以下が臨床研究中である。

• Aβ（アミロイドベータ）ワクチン療法
• 抗Aβモノクローナル抗体療法

現在発売中の薬

現在使用されているアルツハイマー病の治療薬は大きく分けて2種類に分かれる。

• コリンエステラーゼ阻害薬

  主にマイネルト基底核から投射される脳内の神経伝達物質であるアセチルコリンの活性がアルツハイマー型認知症では低下していることが分かっている。そのため、その分解を促進するコリンエステラーゼを阻害するコリンエステラーゼ阻害薬が各国で承認を受け治療に使用されている。投与しても最初の6か月間にて状態が安定・改善しない患者については、投与を続けても利益を得られる可能性は低い。現在日本では以下の3種類の薬剤が利用できる。

• ドネペジル（Donepezil アリセプト®：Aricept®）

  現在重症のアルツハイマー病で使用できるのはドネペジルのみである。用量は1日あたり3-10mg（海外では23mg/日の用法もある）である。コリンエステラーゼ阻害薬に共通して最も多い副作用である消化管症状（吐き気・嘔吐・下痢）のため3mgから開始することが推奨されている。その他よく見られる副作用としては徐脈などが見られる。ドネペジルの効果についてはMMSEで1-2点程度であり劇的な改善が認められないものの、使用開始時に効果がなかった患者でも12ヶ月後に認知機能の低下が抑えられたとする報告があり、一定期間進行を遅らせることができると考えられている。

• ガランタミン（Galantamine レミニール®：Reminyl®）
• リバスチグミン（Rivastigmine リバスタッチパッチ® イクセロンパッチ®）

  分子量が小さいため経皮吸収が可能であり、飲み薬ではなく貼り薬として使用することが出来る。このため比較的消化管への副作用が少ない。アセチルコリンエステラーゼだけでなくブチリルコリンエステラーゼも阻害するため、従来のコリンエステラーゼ阻害薬よりも効果が高いとの報告がある。

• NMDA阻害薬

• メマンチン（Memantine メマリー®：Memary®）

  現在のところ軽症のアルツハイマー病に対して適応が通っていないものの、海外の研究でドネペジルとメマンチンを併用した群では自宅からナーシングホームへの入所率がドネペジル単独使用または薬剤非使用群に対し優位に低下することが分かっている。メマンチンで最も多い副作用はめまいである。

周辺症状治療薬

「認知症#薬物でのBPSD管理」も参照

アルツハイマー病では、不眠、易怒性、幻覚、妄想などの「周辺症状 (BPSD)」と呼ばれる症状に対して、適宜対症的な睡眠導入剤、抗精神病薬、抗てんかん薬、抗うつ薬などの投与が有効な場合があるが、正しい利用に努め、これらに対し薬物介入を第一選択肢とすべきではない。軽中等度のBPSDであるならば有害事象および死亡リスクが増加するため抗精神病薬を処方してはならない。

また、易怒性・切迫感・焦燥感のあるものには、加味温胆湯が有効であるという報告あったり、妄想、徘徊、暴力などの抑制に抑肝散が効能があることが報告されている。

心理社会的介入

散歩などによる昼夜リズムの改善（光療法）、なじみのある写真や記念品をそばに置き安心感を与える回想法や、昔のテレビ番組を見るテレビ回想法など、薬物以外の介入が不眠や不安などに有効な場合もある。介護保険やデイケアなど社会資源の利用も有用である。

アルツハイマーを扱った作品

「Category:アルツハイマー病を題材とした作品」も参照

Webコンテンツ

• e-movie「バアちゃんの世界」（認知症 病院紹介―笑顔とこころでつながる医療 リバスタッチ.jp 小野薬品工業）

小説

• 恍惚の人
• 介護入門 - モブ・ノリオ著。第131回芥川賞受賞作。
• 半落ち - 主人公の妻がアルツハイマー病

映画

• 花いちもんめ - 千秋実主演。
• 明日の記憶 - 2004年刊の荻原浩の小説を原作とした、2006年の日本映画。渡辺謙が原作を読み感銘を受け、作者に直接連絡を取って映画化を自ら企画した事でも知られる。有能ながらもある日突然、若年性アルツハイマー認知症を発症するサラリーマンを渡辺が主演した。
• 私の頭の中の消しゴム

テレビドラマ

• 老いたる父と - 千秋実主演。
• あの海を忘れない
• Pure Soul〜君が僕を忘れても〜
• 任侠ヘルパー
• ビューティフルレイン
• 純と愛

漫画

• 天 天和通りの快男児 - 福本伸行作。

脚注

参考文献

• 世界保健機関、(翻訳)融道男、小見山実、大久保善朗、中根允文、岡崎祐士 『ICD‐10精神および行動の障害:臨床記述と診断ガイドライン』 医学書院、2005年、新訂版。ISBN 978-4-260-00133-5。、世界保健機関 (1992) (pdf). The ICD-10 Classification of Mental and Behavioural Disorders : Clinical descriptions and diagnostic guidelines (blue book). World Health Organization. http://www.who.int/classifications/icd/en/bluebook.pdf. 
• 英国国立医療技術評価機構 (2006-11). CG42 - Dementia: Supporting people with dementia and their carers in health and social care (Report). http://www.nice.org.uk/guidance/cg42. 
• 王立オーストラリア総合医学会 (2006-03), Medical care of older persons in residential aged care facilities (silver book), The Royal Australian College of General Practitioners, ISBN 0-86906-212-3, http://www.racgp.org.au/your-practice/guidelines/silverbook/  - 老人の在宅および施設ケアガイドライン
• 田平武 『アルツハイマー病（最新医学別冊 新しい診断と治療のABC 22 神経3）』 最新医学社、2014年8月。NCID BB16380987。
• 岩田修永, 西道隆臣 『アルツハイマー病の謎を解く』 中外医学社、2010年5月。ISBN 978-4-498-12870-5。
• 松田博史, 朝田隆 『こう読む認知症原因診断のための脳画像 : 内科系と脳外科の診断流儀』 ぱーそん書房、2015年10月。ISBN 978-4-907-09526-0。

関連項目

• アルツハイマー型認知症の生化学
• 認知症
  • パーキンソン病
  • ピック病
• VSRAD
• 光療法
• 回想法
• ウィリアム・ウテーメーレン

外部リンク

• 「Alzheimer Disease」 - Medpediaにある「アルツハイマー型認知症」についての項目。（英語）
• 認知症 （日本語） （厚生労働省みんなのメンタルヘルス）
• 日本認知症ケア学会 （日本語）
• 日本認知症コミュニケーション協議会 （日本語）
• アルツハイマー予防・改善の新薬開発「認知症の原因研究、予防薬の開発｜兵庫医科大学 西崎研究室」。
• アルツハイマー型認知症を動画で解説 - 認知症フォーラムドットコム（日本語）
• 大塚俊男「評価スケール」 （日本語） 『LINICIAN』No．486、1999年、47-53頁。
• アルツハイマー病 - 脳科学辞典 （日本語）
• アミロイドβタンパク質 - 脳科学辞典 （日本語） - アルツハイマー病患者脳に沈着し、主要な原因物質であると考えられているアミロイドβタンパク質に関する解説。
• ＮＨＫスペシャル　アルツハイマー病をくい止めろ！ - NHK名作選(動画・静止画) NHKアーカイブス

UpToDate Contents

全文を閲覧するには購読必要です。 To read the full text you will need to subscribe.

• 1. アルツハイマー病の臨床症状および診断 clinical manifestations and diagnosis of alzheimer disease
• 2. 認知症の治療 treatment of dementia
• 3. アルツハイマー病の遺伝学 genetics of alzheimer disease
• 4. 認知症治療におけるコリンエステラーゼ阻害剤 cholinesterase inhibitors in the treatment of dementia
• 5. 脳血管性認知症の病因、臨床症状、および診断 etiology clinical manifestations and diagnosis of vascular dementia

Japanese Journal

• プロンプト・フェイディング法を用いた 認知症患者に対する移乗動作練習

• 高知リハビリテーション学院紀要 = Journal of Kochi Rehabilitation Institute 19(1), 37-40, 2017-09-30
• NAID 120006349977

• 教育講演 アルツハイマー型認知症の最新の治療とケア (第114回(2017年)日本内科学会講演会 超世代の内科学 : GeneralityとSpecialtyの先へ)

• 日本内科学会雑誌 106(9), 1991-1995, 2017-09-10
• NAID 40021338128

• 認知症高齢女性の役割としての調理活動再獲得を目標とした作業療法実践

• 認知症ケア事例ジャーナル 10(2), 120-126, 2017-09
• NAID 40021342259

• 伝えたいこと,知ってほしいこと : 母の介護を通して(第2回)アルツハイマー型認知症と診断されて

• 認知症の最新医療 : 認知症医療の今を伝える専門誌 7(3), 166-168, 2017-07
• NAID 40021280138

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★リンクテーブル★

リンク元	「レビー小体型認知症」「アルツハイマー病」「ハチンスキー虚血スコア」「ピック病」「脳血管性認知症」
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「レビー小体型認知症」

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英

dementia with Lewy body, DLB、Lewy body dementia

同

レヴィ小体型痴呆 , レビー小体型痴呆, Lewy小体型痴呆、レビー小体型認知症, (国試)Lewy小体型認知症

関

レビー小体。びまん性レビー小体病, diffuse Lewy body disease、レビー小体病, Lewy小体病, Lewy body disease。parkinson disease with dementia, PDD

概念

• パーキンソン病と同じ疾患スペクトラム上にあると考えられている。(HBN.928)

疫学

• アルツハイマー型認知症、脳血管性認知症についで多い認知症。　←　第3位

病理

• 病理学的にはびまん性レビー小体病、移行型レビー小体病であることが多い。
• 大脳、脳幹に広範にレビー小体を認め、パーキンソン病と同様に黒質、青斑核、迷走神経背側核の神経細胞脱落が認められる。(HBN.928)

症状

• 認知機能：低下
• 幻視：
• パーキンソン症候群

検査

• CT, MRI：所見に乏しい
• MIBG心筋交感神経シンチグラフィ：取り込み低下　→　パーキンソン病と同じ所見
• 脳血流SPECT：後頭葉の血流低下 (保健適応外)
• PET：後頭葉の糖代謝低下 (保健適応外)

診断基準

uptodate.2 HBN.929

()内はDLBで見られる頻度

• 1. 必須

• 認知症(100%)

• 2. 中核項目(1つあてはまる場合は疑い例、2つ以上ならばほぼ確実)

• 動揺する認知機能(60-80%)
• 反復、具体的、かつ鮮明な幻視(50-75%)　←　Recurrent well-formed, detailed visual hallucinations
• パーキンソン症候群(80-90%)　←　Spontaneous features of parkinsonism(特に誘因のない)

• 3. 支持項目

• レム睡眠行動障害
• 抗精神病薬に対する著しい感受性の亢進
• SPECT、PETでの大脳基底核でのドパミントランスポーターの取り込み低下

(以下略)

治療

• コリンエステラーゼ阻害薬　→　認知機能に対して。　アルツハイマー病より著効する
• 抑肝散　→　精神症状に対して
• クエチアピン　→　幻視などの精神症状

参考

• 1. Pathologic correlates of dementia in individuals with Lewy body disease.

• Sonnen JA, Postupna N, Larson EB, Crane PK, Rose SE, Montine KS, Leverenz JB, Montine TJ.SourceDepartment of Pathology, University of Washington, Seattle, WA 98104, USA.
• Brain pathology (Zurich, Switzerland).Brain Pathol.2010 May;20(3):654-9.
• Cognitive impairment and dementia are more common in patients with Parkinson disease (PD) than age-matched controls and appear to become more frequent as PD progresses. However, estimates of dementia in patients with PD have varied widely, likely due in part to differences in case definition, case a
• PMID 20522091

• 2. wiki ja

http://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%83%AC%E3%83%93%E3%83%BC%E5%B0%8F%E4%BD%93%E5%9E%8B%E8%AA%8D%E7%9F%A5%E7%97%87

• 3. レビー小体型認知症研究会-DLBとは-

http://www.d-lewy.com/about.html

• 4. 認知症あれこれ（1）―レビー小体型認知症―

http://www.clinic-nishikawa.com/1_1.html

• 5. レビー小体型認知症

http://rockymuku.sakura.ne.jp/seisinnka/rebi-syoutaigataninntisyou.pdf

• 6. 英文 診断基準

http://www.lbda.org/node/470

• 7. Diagnosis and management of dementia with Lewy bodies: third report of the DLB Consortium.

• McKeith IG, Dickson DW, Lowe J, Emre M, O'Brien JT, Feldman H, Cummings J, Duda JE, Lippa C, Perry EK, Aarsland D, Arai H, Ballard CG, Boeve B, Burn DJ, Costa D, Del Ser T, Dubois B, Galasko D, Gauthier S, Goetz CG, Gomez-Tortosa E, Halliday G, Hansen LA, Hardy J, Iwatsubo T, Kalaria RN, Kaufer D, Kenny RA, Korczyn A, Kosaka K, Lee VM, Lees A, Litvan I, Londos E, Lopez OL, Minoshima S, Mizuno Y, Molina JA, Mukaetova-Ladinska EB, Pasquier F, Perry RH, Schulz JB, Trojanowski JQ, Yamada M; Consortium on DLB.SourceInstitute for Ageing and Health, University of Newcastle upon Tyne, UK. i.g.mckeith@ncl.ac.uk
• Neurology.Neurology.2005 Dec 27;65(12):1863-72. Epub 2005 Oct 19.
• The dementia with Lewy bodies (DLB) Consortium has revised criteria for the clinical and pathologic diagnosis of DLB incorporating new information about the core clinical features and suggesting improved methods to assess them. REM sleep behavior disorder, severe neuroleptic sensitivity, and reduced
• PMID 16237129

uptodate

• 1. [charged] レヴィ小体型認知症の疫学、病理学、および病因 - uptodate [1]
• 2. [charged] レヴィ小体型認知症の臨床的特徴および診断 - uptodate [2]
• 3. [charged] レヴィ小体型認知症の予後および治療 - uptodate [3]

<youtube>http://www.youtube.com/watch?v=RSRbR1R4mz0</youtube>

「アルツハイマー病」

　　[★]

英

Alzheimer disease, Alzheimer's disease

同

(国試)Alzheimer病、(以下、厳密には同義ではない)→アルツハイマー型認知症、アルツハイマー型痴呆 dementia of the Alzheimer type DAT, Alzheimer-type dementia Alzheimer type dementia ATD

Alzheimer型痴呆、Alzheimer型認知症

関

ドネペジル、認知症

概念

• 進行性痴呆のなかで脳血管障害による痴呆に次いで多い (EPT.257)
• 大脳皮質のびまん性萎縮が見られる (EPT.257)
• 前脳基底野コリン作動性ニューロンの選択的な変性が見られ、アセチルコリンの産生が低下
• 病理学的には、老人斑とアルツハイマー神経線維変化が見られる (EPT.257)

疫学

• 認知症

• 有病率：65歳以上5-10%。65～69歳：1.5%、85歳～：27.3%。

• 認知症の半数がアルツハイマー病
• アルツハイマー病の5-10%が家族性

アルツハイマーのリスクファクター

• 高コレステロール
• 血圧
• ホモシステイン
• 糖尿病。内臓脂肪(メタボリックシンドローム)
• 喫煙

病理

• マクロの変化：側頭葉、頭頂葉が萎縮
• 変化部位：大脳皮質連合野、海馬、Meynert基底核
• 現象：神経細胞の脱落、老人斑、神経原線維変化

• 老人斑：細胞外にβアミロイドが沈着。
• 神経原線維変化：細胞内にリン酸化されたタウ蛋白が凝集し、らせん構造をとる

症状

1. 中核症状

• 1. 健忘(記銘力、記憶力)
• 2. 見当識障害
• 3. 思考力障害
• 4. 計算力障害

2. 周辺症状

• 不安、抑うつ、徘徊、不眠、妄想、せん妄、幻覚、暴行、焦燥感

他疾患との比較

• 人格の変化

• アルツハイマー病：晩期
• Pick病：早期

未分類

• 空間視の障害：例えば立方体の模写ができない。頭頂葉の障害とされる。
• 着衣失行

検査

• CT：側脳室の拡大、側頭葉の萎縮

• MRI

• T1：海馬の萎縮

./t_image/103/103D003.jpg

国試

• 103D022、100C010、098C016

「ハチンスキー虚血スコア」

　　[★]

英

Hachinski ischemic score

同

Hachinski Ischemic Score HIS、Hachinskiの虚血スコア, 脳虚血評点 ischemic score

関

認知症

• アルツハイマー型認知症(ATD)と血管性認知症(VD)の鑑別に用いる。

ischemic score(BET.141)

突然発症	Abrupt onset	2
階段状悪化	Stepwise deterioration	1
経過の動揺	Fluctuating course	2
夜間譫妄	Nocturnal confusion	1
人格の比較的保持	Relative preservation of personality	1
抑うつ状態	Depression	1
身体的愁訴	Somatic complaints	1
情動失禁	Emotional incontinence	1
高血圧	History of hypertension	1
卒中発作の既往	History of strokes	2
動脈硬化合併の証拠	Evidence of associated atherosclerosis	1
局所神経症状	Focal neurological symptoms	2
局所神経徴候	Focal neurological signs	2

参考

• 用紙

http://www.wai.wisc.edu/pdf/phystoolkit/diagnosis/Hachinski_Ichemic_Score.pdf

• 「アルツハイマー型痴呆と脳血管性痴呆の鑑別のための計量診断表」

http://www.ikeda-hp.com/L_rihabiri/tiikir_center/hyouka/hirai.htm

• Hachinskiの虚血スコア　日本語の項目

http://suuchan.net/note/Chapter-3247.html

「ピック病」

　　[★]

英

Pick disease, Pick's disease

同

Pick病

関

前頭側頭型認知症、認知症

概念

• 前頭葉・側頭葉の限局性の萎縮による認知症

症状

• 人格変化、常同行動、反響言語
• クリューバー・ビューシー症候群

ピック病とアルツハイマー型認知症

参考1より引用

	アルツハイマー型認知症	ピック病
病気部位	側頭葉、頭頂葉	前頭葉、側頭葉
症状	「記憶の障害」	「行動の障害」
	昼食を摂ったことを忘れるなど	同じことを同じ時間に繰り返すなど
診断治療	100年ほど前に発見され、原因の究明や治療の開発が不十分ながらも進んでいる	100年ほど前に発見されるが、世界共通の診断基準すらなく、発生頻度も不明
発病年齢	高齢になるほど増える	40代以降65歳頃までに発病することが多い
性差	女性にやや多い	性差なし

参考

• 1. 認知症

http://www.ninchisho.jp/kind/04.html

• 2. emedicine

http://emedicine.medscape.com/article/1135504-overview

• 3. wikipedia en

http://en.wikipedia.org/wiki/Pick's_disease

「脳血管性認知症」

　　[★]

英

cerebrovascular dementia、CVD

同

脳血管性痴呆 、血管性痴呆、血管性認知症 vascular dementia VD

関

認知症、ハチンスキー虚血スコア

[show details]

血管性認知症 : 約 334,000 件
脳血管性認知症 : 約 271,000 件
血管型認知症 : 約 5,680 件
脳血管型認知症 : 約 5,290 件

概念

• 虚血性脳血管障害によって起こる認知症

リスク因子

• 高血圧、糖尿病

分類

NINDS-AIREN診断基準による分類(認知症疾患診療ガイドライン2017 - 日本神経学会)

• 1. 多発梗塞性認知症 multi-infarct dementia MID
• 2. 戦略的な部位の単一病変による認知症 strategic single infarct dementia
• 3. 小血管病性認知症 small vessel disease with dementia
• 4. 低灌流性血管性認知症
• 5. 出血性血管性認知症
• 6. その他

症候

アルツハイマーと比較して抑うつ、自発性低下、夜間興奮、歩行障害(小刻み歩行)、尿失禁、運動麻痺などが早期から出現、変動しやすい(YN.J-106)　

急激発症、階段状悪化、経過の動揺、夜間譫妄、人格の比較的保持、高血圧、脳卒中の既往、動脈硬化の存在。 →　アルツハイマー型認知症との鑑別点　ハチンスキー虚血スコア

• 夜間興奮、幻聴：譫妄状態でみられる。譫妄は多発性脳梗塞などで脳の機能が低下しているときにみられるが、代謝異常、感染症、内分泌などで起こりうる。このため、これらを鑑別するために血清電解質や血液ガス検査を行う。

「認知症」

　　[★]

英

dementia

同

痴呆、痴呆症、器質痴呆 organic dementia

関

amyotrophic lateral sclerosis、ハチンスキー虚血スコア

定義

• いったん正常に発達した知的機能が持続的に低下し、複数の認知障害があるために社会生活に支障をきたすようになった状態。(参考1)

• 1. 知的機能が脳の器質性障害によって低下
• 2. 認知機能が選択的に障害された状態(PSY.312)
• 3. 記憶と判断力の障害を基本とする症候群(PSY.312)

認知症の概念

• 1. 記憶障害
• 2. 記憶以外の認知機能の障害
• 3. それらによる日常生活や職業生活の障害
• 4. 意識障害によらないこと

認知症と区別すべき病態

• 意識障害
• 加齢による認知機能の低下：日常生活にほぼ支障なし
• うつ状態による仮性認知症
• 精神遅滞

など

認知症の分類

• 変性認知症

• ハンチントン病
• 歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症 DRPLA
• 非Alzheimer型認知症

• レビー小体病/レビー小体型認知症：パーキンソニズム、幻視。後頭葉の血流低下。
• 前頭側頭型認知症：側頭葉および前頭葉の葉状萎縮

• ピック病：行動の障害、人格変化。Pick球やPick細胞が存在

• 大脳皮質基底核変性症
• 運動ニューロン疾患を伴う認知症
• その他

• アルツハイマー病：側頭葉、頭頂葉

• 脳血管性認知症
• 二次性認知症

原因疾患

• 一次性

• アルツハイマー病
• 脳血管性認知症

• 二次性

• パーキンソン病
• アルコール中毒
• 梅毒

原因

KPS.369

• アルツハイマー病
• 血管性認知症：多発性脳梗塞、ラクナ梗塞、ビンスワンガー病、皮質性微小梗塞
• 薬物・毒物(慢性アルコール性認知症)
• 頭蓋内占拠性病変：腫瘍、硬膜下病変、脳膿瘍
• 低酸素
• 外傷：頭部外傷、ボクサー脳症
• 正常圧水頭症
• 変性疾患：パーキンソン病、ハンチントン病、進行性核上性麻痺、ピック病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄小脳変性症、オリーブ橋小脳変性症、眼筋麻痺症候群、異染性白質脳症、ハーラーホルデン・スパッツ病、ウィルソン病
• 感染症：クロイツフェルト・ヤコブ病、AIDS、ウイルス性脳炎、進行性多巣性白質脳症、ベーチェット病、神経梅毒、慢性細菌性髄膜炎、クリプトコッカス髄膜炎、他の真菌性髄膜炎
• 栄養障害：ウェルニッケ・コルサコフ症候群(チアミン欠乏症)、ビタミンB12欠乏症、葉酸欠乏症、ペラグラ、マルキアファーヴァ・ビニャーミ病、亜鉛欠乏症
• 代謝性障害：異染性白質脳症、副腎白質ジストロフィー、透析認知症、甲状腺機能低下症・甲状腺機能亢進症、腎不全、クッシング症候群、肝不全、副甲状腺疾患
• 慢性炎症性疾患：膠原病で頭蓋内血管炎を伴うもの(全身性エリテマトーデスなど)、多発性硬化症、ウイップル病

認知症症状

1. 中核症状

• 認知機能障害：思考・推理・判断・適応・問題解決

• 記憶障害：初期には記銘力、短期記憶から障害される。早期：エピソード記憶　→　重症：意味記憶
• 判断力低下
• 見当識障害
• 言語障害(失語)
• 失行
• 失認

2. 周辺症状

• 不安
• 抑うつ
• 徘徊
• 不眠
• 妄想

認知症と老化現象との違い

• 老化現象
• 体験の一部を忘れる　←　ヒントを与えられると思い出せる

• 名前や日付などをとっさに思い出せる
• 日常生活に支障はない
• 物忘れに対して自覚がある

• 認知症

• 体験した全てを忘れる。最近の記憶がない　←　ヒントを与えられてても思い出せない
• 時間や自分のいる場所が分からない
• 日常生活を営むことが困難
• 物忘れに対して自覚がない

検査

• 改訂長谷川式簡易知能評価スケール HDS-R
• Mini-Mental State Examination MMSE

診断

	アルツハイマー病	脳血管性認知症	ピック病
認知症	全般的認知症	まだら認知症	アルツハイマー病に類似。 早期には人格、注意力が障害され、 次第に記憶力も障害される。
人格	晩期に人格障害	保たれる	早期に人格障害
病識	なし(初期にはあり)	あり	なし
経過	進行性	動揺性、階段状に進行性	進行性
基礎疾患	特になし	高血圧、糖尿病、心疾患	特になし
画像検査	対称性の脳溝開大	脳実質内に脳梗塞巣	側頭葉と前頭葉の萎縮
機能画像検査	側頭葉、頭頂葉での代謝低下	前頭葉を中心とした多発性の脳代謝低下	前頭葉、側頭葉での代謝低下

treatable dementia

• 治療可能な認知症を診断しておく。根本的な治療が可能で、認知機能は可逆的である。

→ 治療できる認知症

治療

• 薬物治療：抗認知症薬

認知症高齢者を対象とした事業・施設

相談体制	保健所	地域保健法が定める事業内容「母性及び乳幼児並びに老人の保健に関する事項」による老人精神衛生相談事業
	高齢者総合相談センター	厚労省が都道府県レベルに設置している高齢者に関する相談窓口
	在宅介護支援センター	老人福祉法により市町村が実施の主体となっている施設であり、在宅の要介護高齢者やその介護者の要望に対応した適切なサービスが円滑に提供されるように市町村や関連機関との連絡・調節などを行っている。
	認知症疾患医療センター
在宅対策	介護	訪問介護	ホームヘルプサービス
		通所介護	デイサービス
		短期入所生活介護	ショートステイ
		認知症老人向け毎日通所型デイサービスセンター
		認知症対応型老人共同生活介護	グループホーム
		老人認知症疾患デイ・ケア施設
	福祉	訪問指導
施設対策	介護	介護療養型医療施設
		介護老人保健施設
		介護老人福祉施設
	医療	老人性認知症疾患治療病棟
	福祉	養護老人ホーム
		特別養護老人ホーム

国試

• 104G026、102B020

「認知」

　　[★]

英

cognition

同

認識 recognition

関

認知症

• 認知

二次感覚野
　↓
判断：感覚連合野
　｜　　　　↓
　｜　　　記憶：辺縁系・扁桃核
  ｜　　　　↓　　　
意志：運動連合野
　↓
二次運動野

認知症ではこの認知が傷害される

「症」

　　[★]

英

sis, pathy

• 検査や徴候に加えて症状が出ている状態？