不活化

sterilizingには134℃, 5hr and 2N NaOH処理がよいらしい (HIM.2651)

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(microbiology) an infectious protein particle similar to a virus but lacking nucleic acid; thought to be the agent responsible for scrapie and other degenerative diseases of the nervous system

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プリオン（英: prion; IPA: /ˈpriː.ɒn/ 発音^{[ヘルプ/ファイル]}^[1]）は、タンパク質から成る感染性因子である。

1 解説
2 発見
3 構造
- 3.1 アイソフォーム
  - 3.1.1 PrP^C
  - 3.1.2 PrP^Sc
4 機能
- 4.1 長期記憶
- 4.2 幹細胞の自己複製
5 プリオン病
- 5.1 伝播
- 5.2 不活性化
- 5.3 論争
  - 5.3.1 タンパク質単独仮説
  - 5.3.2 多因子仮説
  - 5.3.3 ウイルス仮説
  - 5.3.4 重金属中毒仮説
6 遺伝学
7 酵母など菌類におけるプリオン
8 見込まれる治療法
9 文献紹介
10 出典
11 関連項目
12 外部リンク
- 12.1 英語によるウェブサイト
- 12.2 日本語によるウェブサイト

解説

現時点でこの性質を有する既知因子は、いずれもタンパク質の誤って折りたたまれた（ミスフォールドした）状態を伝達することにより増殖する。ただし、タンパク質そのものが自己複製することはなく、この過程は宿主生物内のポリペプチドの存在に依存している^[2]。プリオンタンパク質のミスフォールド型は、ウシのウシ海綿状脳症（BSE、狂牛病）や、ヒトのクロイツフェルト＝ヤコブ病（CJD）といった種々の哺乳類に見られる多くの疾患に関与することが判っている。既知の全プリオン病は脳などの神経組織の構造に影響を及ぼし、現時点でこれらは全て治療法未発見の致死的疾患である^[3]。一般的用法としてプリオンとは理論上の感染単位を意味する。科学的表記でPrP^Cは多くの組織に認められる内因型のプリオンタンパク質（PrP）を指し、他方、PrP^SCは神経変性を惹起するアミロイド斑形成の原因となるミスフォールド型のPrPを指す。

プリオンは仮説によれば、異常にリフォールドしたタンパク質の構造が、正常型構造を有するタンパク質分子を自身と同じ異常型構造に変換する能力を持つことで伝播、感染するとされる。既知の全プリオンはアミロイドと呼ばれる構造体の形成を誘導する。アミロイドとは、タンパク質が重合することで密集したβシートから成る凝集体である。この変形構造は極めて安定で、感染組織に蓄積することにより組織損傷や細胞死を引き起こす^[4]。プリオンはこの安定性により化学的変性剤や物理的変性剤による変性処理に耐性を持ち、除去や封じ込めは難しい。

プリオンの様式を示すタンパク質は菌類でもいくつか発見されているが、哺乳類プリオンの理解を助けるモデルとなることから、その重要性が注目されている。しかし、菌類のプリオンは宿主内で疾患につながるとは考えられておらず、むしろタンパク質による一種の遺伝的形質を介して進化の過程で有利に働くのではないかと言われている^[5]。

プリオン（prion）の語は、「タンパク質性の」を意味するproteinaceousと「感染性の」を意味するinfectious の頭文字に加えて、ビリオン（virion）との類似から派生して造られた合成語である^[6]。

発見

1960年代、放射線生物学者のティクバー・アルパー（英語版）と数学者のジョン・スタンリー・グリフィスは、伝達性海綿状脳症はタンパク質のみから成る感染性因子によって引き起こされるという仮説を提唱した^[7]^[8]。この仮説はスクレイピーやクロイツフェルト＝ヤコブ病を引き起こす謎の感染性因子が、核酸を損傷するはずの紫外線放射に耐性を持つことの発見を説明するために提唱されたものだった。フランシス・クリックは、かの有名な『分子生物学のセントラルドグマ Central dogma of molecular biology』の修正版の中で、スクレイピー伝播を説明するグリフィスのタンパク質単独仮説の潜在的重要性を認めている^[9]。クリックは論文中で、タンパク質からタンパク質、RNA、DNAへ一次構造情報が伝わることはないと主張したが、グリフィスの仮説がセントラルドグマの反例となる可能性を孕んでいることも言及した。この修正版セントラルドグマを定式化した理由の一部に、当時ハワード・テミンとデヴィッド・ボルティモアによって発見されたばかりの逆転写に対応することがあったが、テミンとボルティモアは1975年にこの業績でノーベル賞を受賞しており、タンパク質単独仮説も未来のノーベル賞の「大本命」と考えられるようになった可能性がある。

1982年、カリフォルニア大学サンフランシスコ校のスタンリー・B・プルシナーは、彼のグループが仮説上の存在だった感染性因子の精製に成功し、同因子の主成分が特定のタンパク質一種類であることが判明したと公表した（但し、このタンパク質の単離に満足の行く成功を収めたのは、この公表の2年後である）^[10]。

プルシナーはこの感染性因子を「プリオン」（prion）と命名したが、プリオンを構成する特定のタンパク質自体はプリオンタンパク質（Prion Protein, PrP）の名で呼ばれ、感染型と非感染型の両構造を取りうる物質として扱われる。1997年、プルシナーはプリオン研究の業績によりノーベル生理学医学賞を受賞した^[11]。

構造

アイソフォーム

プリオンを構成するタンパク質（PrP）は全身に見られるタンパク質で、健常なヒトや動物にも認められる。ただし、感染部位で見つかるPrPは異なる構造を取り、プロテアーゼ（タンパク質を分解する酵素の総称）に耐性を示す。PrPの正常型はPrP^C、PrPの感染型はPrP^Scと表記される（ここで、Cは「細胞性の」を意味する cellular または「一般的な」を意味する common、Scはスクレイピー（Scrapie）を意味する）^[12]。PrP^Cは明確な構造を取るが、PrP^Scは多分散系として比較的不明確な構造を取っている。PrPはin vitroでは程度の差はあれど明確なアイソフォーム（同一タンパク質が取りうる異なる構造）に折りたたまれやすくなり、これがin vivoで病原性となるアイソフォームとどのような関係を持つのかは未だ明らかにされていない。

PrP^C

PrP^Cは、細胞膜上に存在する正常なタンパク質である。ヒトの場合は209アミノ酸から構成される分子量35-36kDaのタンパク質で、1つのジスルフィド結合を持ち、αヘリックス構造を多く含んでいる。いくつかの異なる膜トポロジー型が存在し、糖脂質にアンカーされた1種類の膜表面型と、2種類の膜貫通型がある^[13]。機能は未だ完全には解明されていない。 PrP^Cは銅（II）イオンと高親和的に結合する^[14]。この意義は不明であるが、恐らくPrPの構造か機能に関係しているのではないかと推測されている。PrP^CはプロテイナーゼKにより即座に断片化されるほか、in vitroではホスホイノシチドホスホリパーゼC（PI-PLC）がグリコシルホスファチジルイノシトール（GPI）糖脂質アンカーの開裂を触媒し、PrPを細胞表面から遊離させる^[15]。PrPが神経細胞の細胞間接着に機能することや、脳内の細胞間シグナル伝達に関与することが示唆されている^[16]。

PrP^Sc

PrPの感染性アイソフォームであるPrP^Scは、正常型のPrP^Cのコンホメーション（形状）を変化させて、感染性のアイソフォームに変換する能力を持つ。変換された感染性アイソフォームは、今度は別のPrP^Cのコンホーメションを変化させ、これが繰り返されていく。PrP^Scの精確な三次元構造は明らかになっていないが、PrP^Cに多く含まれていたαヘリックス構造の代わりに、PrP^Scではβシート構造が高い割合を占めている^[17]この異常なアイソフォーム同士が凝集すると、高度に構造化されたアミロイド線維が形成される。このアミロイド線維が沈着するとアミロイド斑になる。個々の線維の末端は、自由なタンパク質分子が結合できるテンプレートとして働き、これによって線維が伸長することが可能になる。感染性のPrP^Scと同一のアミノ酸配列を持つPrP分子のみが、伸長する線維に取り込まれる。

機能

PrPの機能については依然として物議を醸しているが、銅依存的に抗酸化剤として働くことが報告されている^[18]。

長期記憶

PrPの正常機能の一つとして、長期記憶の維持がある可能性が示唆されている^[19]。マグリオらは、PrP^Cをコードする遺伝子を欠損したマウスが、海馬の長期増強に変化を与えることを示した^[20]。

幹細胞の自己複製

2006年にホワイトヘッド研究所は、幹細胞におけるPrPの発現は骨髄の自己複製に必要であることを示した論文を発表した。この研究は、全ての長期的な造血幹細胞が細胞膜上にPrPを発現すること、またPrPを欠損した幹細胞を持つ造血組織は細胞枯渇に高い感受性を示すことを明らかにした^[21]。

プリオン病

顕微鏡で確認できるほどの微細な「穴」は、プリオンが感染した組織切片に見られる特徴である。これが「スポンジ状」の構造を作り出す。

詳細は「伝達性海綿状脳症」を参照

プリオンは、中枢神経系で細胞外凝集することで正常組織を破壊するアミロイド斑を形成し、神経変性疾患を引き起こす。この組織破壊はスポンジ状の「穴」が現れるのが特徴であるが、これは神経細胞中で起こる空胞形成によるものである^[22]。その他では、星膠症や炎症反応欠如といった組織学的変化が現れる^[23]。プリオン病の潜伏期間は一般的に非常に長く、一度症状が現れると疾患は急速に進行し、脳傷害や死へつながる^[24]。神経変性に関連する症候としては、不随意運動、認知症、運動失調、行動変化、人格変化などが現れる。

現在までに知られている全てのプリオン病（伝達性海綿状脳症と総称）は、治療法が発見されておらず致死性である^[25]。しかしマウスではプリオン感染に対するワクチンが開発されており、ヒトのワクチン創製の手掛かりになることが期待されている^[26]。さらに2006年には、一部の科学者により、プリオン産生に必要な遺伝子を欠損した遺伝子組み換えウシ（理論上、ウシ海綿状脳症に感染不能なウシ）が開発された^[27]。これは、プリオンタンパク質をコードする遺伝子を欠損したマウスが、スクレイピーのプリオンタンパク質の感染に耐性を持つという過去の研究結果に基づくものであった^[28]。

多種の哺乳類がプリオン病にかかるが、これはプリオンタンパク質（PrP）が全哺乳類の間で高い相同性を持つためである^[29]。しかし、種間に見られるPrPにはわずかな違いがあるため、種の壁を越えてプリオン病が伝達することが起こりにくくなっている。種の壁を越える例としては、ヒトのプリオン病である変異型クロイツフェルト＝ヤコブ病は、通常ならばウシに感染しウシ海綿状脳症を引き起こすプリオンによって発病すると考えられており、その感染経路はプリオンに感染した牛肉である^[30]。

プリオンが原因となる疾病には、下記のものがある。

非ヒト動物
- スクレイピー - ヒツジ、ヤギ^[31]
- ウシ海綿状脳症（BSE、「狂牛病」） - ウシ^[31]
- 伝達性ミンク脳症（TME） - ミンク^[31]
- 慢性消耗病（CWD） - オジロジカ、エルク、ミュールジカ、ムース^[31]
- ネコ海綿状脳症（FSE） - ネコ^[31]
- Exotic ungulate 脳症（EUE） - ニアラ、オリックス、クーズー^[31]
- ダチョウの海綿状脳症^[32]（ただし伝達性は未確認）

ヒト
- クロイツフェルト＝ヤコブ病（CJD）^[31]
  - 医原性クロイツフェルト＝ヤコブ病（iCJD）
  - 変異型クロイツフェルト＝ヤコブ病（vCJD）
  - 家族性クロイツフェルト＝ヤコブ病（fCJD）
  - 散発性クロイツフェルト＝ヤコブ病（sCJD）
- ゲルストマン＝ストロイスラー＝シャインカー症候群（GSS）^[31]
- 致死性家族性不眠症（FFI）^[33]
- クールー病^[31]

伝播

プリオン伝播機構モデル

現在、プリオンの正体や一般的性質はよく理解されているが、プリオンの感染・伝播のメカニズムは未だに謎に包まれたままである。よく言われる仮説は、異常型のプリオンタンパク質が正常型のプリオンタンパク質と直接相互作用して、正常型の構造を異常型に変換するというものである。また「タンパク質エックス Protein X」仮説というものあり、未知の細胞性タンパク質（タンパク質エックス）が運搬体として、PrP^CとPrP^Scを近接させ複合体形成の手助けをしているのではないか、という仮説である^[34]。

現在の研究によれば、哺乳類におけるプリオン感染の主要経路では経口摂取である。堆積したプリオンは、動物の死骸から尿や唾液などの体液を介して土壌に流出し、粘土やその他の無機物と結合するのではないかと考えられている^[35]。

プリオンが血液感染するかどうかは、2014年7月現在、判明していない。日本では、狂牛病汚染地域からの帰国者の献血を事前問診で厳しく確認しており、すべての献血者が正直に行動しているならば、献血経由の血液感染の心配はない。

不活性化

核酸を有する感染性因子は、継続的な複製を行うためにその核酸が必要である。一方、プリオンの場合は、正常型のタンパク質に対して起こる作用によって感染性を持ちえている。従って、プリオンの不活性化には、その正常型タンパク質を変性させて異常型への変換を不可能にすればよい。問題はプリオンは一般的にプロテアーゼ、熱、放射線、ホルマリンなどの処理に耐性を有していること^[36]であるが、それでもこれらの処理によって感染能を下げることは可能である。プリオンを効果的に除去するためには、タンパク質を加水分解したり、還元したり、三次構造を破壊したりすることに頼らなければならない。例としては、漂白剤、苛性ソーダ、LpH^[37]のような強酸性界面活性剤が有効である。

プリオンは摂氏134度（華氏274度）において加圧型蒸気オートクレーブで18分間処理することにより、変性・不活性化する^[38]。プリオンの変性・不活性化のためにオゾン滅菌を用いる手法も現在研究されている^[39]。完全変性したプリオンを、感染型に復元することには未だ成功していない。しかし、部分的変性したプリオンは特定の人工条件において感染型に復元することは既に可能になっている^[40]。

世界保健機関 (WHO) は、プリオンの混入を防ぐために全ての耐熱手術器具に対して、以下の3つの方法のうちのどれかで滅菌することを推奨している。

1Nの水酸化ナトリウムに浸し、gravity-displacement autoclaveにより121℃で30分加熱処理した後、汚染除去し、水で洗浄した後、通常の消毒処理を行う。
1Nの水酸化ナトリウムまたは次亜塩素酸ナトリウムに1時間浸し、器具を水中に移し、gravity-displacement autoclaveにより121℃で1時間加熱処理し、汚染除去した後、通常の消毒処理を行う。
1Nの水酸化ナトリウムまたは次亜塩素酸ナトリウムに1時間浸し、水で洗浄し、open panに移し、gravity-displacement autoclaveにより121℃で時間加熱処理もしくはporous-load autoclaveにより134℃で1時間加熱処理を行い、汚染除去し、通常の消毒処理を行う^[41]。

論争

プリオンとは、疾患の原因となる病原体であろうか？それとも他の因子によって引き起こされた単なる症候に過ぎないのであろうか。この問題は依然一部の研究者を中心に議論の的となっている。以下に、現在提唱されている仮説を紹介する。

タンパク質単独仮説

プリオンが発見される以前、全ての病原体は核酸によって自己複製を行うと考えられていた。「タンパク質単独仮説 protein-only hypothesis」によれば、タンパク質構造が核酸の助けによらずに自己複製する能力を備えているとされる。この仮説は発表当初、複製情報の中心的運搬体が核酸にあると記述するいわゆる「分子生物学のセントラルドグマ」と矛盾するとして、議論を醸した。

タンパク質単独仮説を支持する証拠に以下のものがある^[42]。

プリオン病と決定的な関係を持つウイルス粒子、細菌、菌類が見つかっていない。
プリオンの感染性と決定的な関係を持つ核酸が見つかっていない。また、感染性因子はヌクレアーゼ耐性を有する。
感染に対して免疫反応が認められない。
PrP^Scをある種の細胞から別の種の細胞に実験的に感染させると、レシピエント細胞の種のアミノ酸配列を有したPrP^Scが出現する。これはドナー由来の感染性因子がそのまま複製した訳ではないことを示唆する。
PrP^ScとPrP^Cの間に、アミノ酸配列の違いはない。従って、「PrP^Sc特異的」な核酸とはredundantな概念である。
家族性のプリオン病は、PrPの遺伝子に変異を有する家系に認められる。また、PrPに変異を導入したマウスは、感染が起こらないように管理された環境においても、プリオン病を発病する。
PrP^Cを欠損した動物はプリオンに罹患しない。

多因子仮説

2007年、ダートマス・カレッジの生化学者スラチャイ・スパッタポーンらは特定の因子（PrP^C、共精製された脂質、合成ポリアニオン系分子）から構成されるプリオンを新しく精製したと発表した^[43]。彼らは、プリオン形成に必要なポリアニオン系分子が、PrP分子と選択的に結合して高親和的な複合体を形成していると報告し、この発見により、感染性のプリオンとは複数の宿主因子（PrP、脂質、ポリアニオン系分子）から構成される病原体であり、PrP^Sc単独が病原体である訳ではないとする仮説を提唱した^[44]。

ウイルス仮説

タンパク質単独仮説は、今日までの実験結果に対して「ウイルス」^[45]の存在を仮定すれば最も簡単に説明できると考える研究者によって批判されている。イェール大学の神経病理学者ローラ・マヌエリディスは10年間以上にわたり、プリオン病の原因を未知の「スローウイルス」として主張している。マヌエリディスは2007年1月、スクレイピーに感染した培養細胞のうち10%以下の細胞に、ウイルスが存在することを確認したことを示す論文を発表した^[46]^[47]。

ウイルス仮説は、伝達性海綿状脳症の原因をPrPに結合した複製可能情報性分子（恐らく核酸）であると主張する仮説である。スクレイピーやウシ海綿状脳症など、多くの伝達性海綿状脳症は特徴的な生物学的性質を有しているが、ウイルス仮説の支持者はこの特徴をプリオンで説明することができないと主張する。

ウイルス仮説を支持する証拠は以下の通りである^[42]。

種間に認められるプリオンの感染性、潜伏期間、症候、進行の違いは、特にRNAウイルスといったウイルスに見られる「株の違い」に類似している。
長い潜伏期間と症候の急激な発生は、HIVが引き起こすAIDSなど、一部のウイルス感染症に類似している。
PrPから構成されると考えにくいウイルス様粒子が、一部のスクレイピー感染細胞株、クロイツフェルト＝ヤコブ病感染細胞株から検出されている^[47]。

重金属中毒仮説

デヴィッド・R・ブラウンの発表によれば、プリオンタンパク質が銅イオンに結合するとスーパーオキシドディスムターゼ活性を獲得する可能性が示唆されている。ブラウンはこの活性を失うことにより病気が引き起こされると予想した。マーク・パーディーは、銅とマンガンを異常量含んだ環境や餌などがこの現象を促進するのではないかと予想した^[48]。

遺伝学

PrPをコードする遺伝子として、PRNP遺伝子が既に発見されている^[49]。遺伝性プリオン病の全てのケースで、PRNP遺伝子上に変異が認められている。現在までに異なる多くのPRNP変異が同定されており、これらの変異が何らかの形で正常型であるPrP^Cから異常型であるPrP^Scへの自発的変換を起こりやすくしていると考えられている。このような変異はPRNP遺伝子全体で発見されている。一部の変異では、PrPのN末端にあるオクタペプチド反復領域の拡大が認められる。その他、遺伝性プリオン病の原因として同定された変異のコドン番号に、102、117、198 (以上、ゲルストマン＝ストロイスラー＝シャインカー症候群)、178、200、210、232（以上、クロイツフェルト＝ヤコブ病）、178（致死性家族性不眠症) がある。

プリオン病の原因は散発的なもの、遺伝的なもの、感染性のもの、またはこれらの複合によるものと多岐にわたる。例えば、スクレイピーに感染するためには、感染性因子と感染しやすい遺伝子型の両方が存在する必要がある^[50]。

酵母など菌類におけるプリオン

1990年代初頭、リード・ウィックナーは、プリオンタンパク質を酵母Saccharomyces cerevisiaeで発見した。その後、別のプリオンがPodospora anserinaと呼ばれる菌で発見された。これらのプリオンはPrPと似た動態を示すが、一般的に宿主に対しては非毒性的である。ホワイトヘッド研究所のスーザン・リンドキストのグループは、菌類のプリオンの一部は、いかなる病状も引き起こさず、むしろ有益な役割を果たしている可能性があると主張している。一方で、アメリカ国立衛生研究所 (NIH) の研究者グループは菌類のプリオンは病気の状態として考えられるべきであるとする強い主張を打ち出している^[51]。菌類のプリオンが病気なのか、それとも何らかの機能のために生まれてきた進化の産物なのか、この問題は未だ解決を見ていない^[52]。

2010年現在、7種類のプリオンタンパク質がSaccharomyces cerevisiaeで見つかっており（Sup35, Rnq1, Ure2, Swi1, Mca1, Mot3, Cyc8）、1種類のプリオンタンパク質がPodospora anserinaで見つかっている（HET-s）。

菌類のプリオン研究は、哺乳類プリオンのタンパク質単独仮説の強い支えとなる結果を与え続けてきた。その萌芽は、プリオン状態の細胞から抽出した精製タンパク質が、正常型のタンパク質をin vitroにおいて感染型のタンパク質に変換すること、またこの過程で、プリオン状態の特定の型に対応する情報が保存されることを示した研究であった。プリオンへの変換を促進するタンパク質内領域である「プリオン領域」にも光が当てられてきた。菌類のプリオンによって明らかになってきたプリオンの変換機構は、全てのプリオンに適用できる可能性があるが、哺乳類のプリオンが独立の機構で作動している可能性もある。

菌類におけるプリオン
タンパク質	自然宿主	正常機能	プリオン型	プリオン表現型	発見年
Ure2p	Saccharomyces cerevisiae	窒素異化代謝抑制因子	[URE3]	有利な窒素源存在下でのウレイドコハク酸の取り込み	1994
Sup35p	Saccharomyces cerevisiae	翻訳終結因子	[PSI+]	ナンセンス抑圧の発生率上昇	1994
HET-S	Podospora anserina	ヘテロカリオン不和合性の調節因子	[Het-s]	不適合株間でのヘテロカリオン形成
Rnq1p	Saccharomyces cerevisiae	不明	[RNQ+],[PIN+]	異種プリオン発生効率の上昇
Mca1	Saccharomyces cerevisiae	カスパーゼ（推定）	[MCA+]	不明	2008
Swi1	Saccharomyces cerevisiae	クロマチン再構築因子	[SWI+]	一部の炭素源において低増殖性	2008
Cyc8	Saccharomyces cerevisiae	転写抑制因子	[OCT+]	複数遺伝子の転写脱抑制	2009
Mot3	Saccharomyces cerevisiae	核内転写因子	[MOT3+]	嫌気性遺伝子の転写脱抑制	2009

見込まれる治療法

近年の計算機モデリングの発達により、PrP^Cの空洞部位に結合することによりコンホメーションを安定化し有害なPrP^Sc量を低減する化合物など、プリオン病の治療に役立つ化合物の同定が可能になった^[53]。

文献紹介

ジャーナリスト、リチャード・ローズの著書『死の病原体プリオン』(原題 Deadly Feasts,『死の饗宴』)^[54]は、クールー病、狂牛病、スクレイピーなどにまつわる1998年までの研究史を解説している。Touchstoneから出版されたペーパーバック版にはウイルス仮説を概説した後書きが掲載されている。食品安全性基準を巡る公共政策論争について幅広く解説されている。

フィリップ・ヤムの『The Pathological Protein: Mad Cow, Chronic Wasting, and Other Deadly Prion Diseases』は、『死の病原体プリオン』に比べると政策問題に関してはそれほど詳しくないが、その代わりに伝達性海綿状脳症の科学的側面について詳しい解説がなされている^[55]。D・T・マックスが著した『眠れない一族　食人の痕跡と殺人タンパクの謎』（原題The Family That Couldn't Sleep）では、プリオン病の歴史について一般大衆向けの解説が収められている。

出典

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ローズ、リチャード『死の病原体プリオン』桃井健司、網屋慎哉訳、草思社、1998年。ISBN 978-4-7942-0832-3。
^ The Pathological Protein: Mad Cow, Chronic Wasting, and Other Deadly Prion Diseases, Phillip Yam, 2003, Springer, ISBN 0387955089

外部リンク

英語によるウェブサイト

Prion Animation（要Flash）
CDC - USA Centers for Disease Control and Prevention - information on prion diseases
World Health Organisation - WHO information on prion diseases
The UK BSE Inquiry - Report of the UK public inquiry into BSE and variant CJD
UK Spongiform Encephalopathy Advisory Committee (SEAC)
Mammalian prion classification International Committee on Taxonomy of Viruses - ICTVdb
Online Mendelian Inheritance in Man: Prion protein - PrP, inherited prion disease and transgenic animal models.
The Surprising World of Prion Biology--A New Mechanism of Inheritance on-line lecture by Susan Lindquist
UCSF Memory and Aging Center - medical center for diagnosis and care of people with prion disease and research into origin and treatment of prion diseases
- UCSF Memory and Aging Center YouTube channel - films about CJD
Institute for Neurodegenerative Diseases - labs studying prion diseases, run by Stanley B. Prusiner, MD

日本語によるウェブサイト

異常プリオンの不活化方法
BSEプリオンの不活化方法
牛海綿状脳症（BSE）関連情報動物衛生研究所
狂牛病とプリオン／牛海綿状脳症 Webサイト「生活環境化学の部屋」
神経細胞にたまった異常タンパク質を分解する新たな制御機構を解明理化学研究所
プリオン - 脳科学辞典

UpToDate Contents

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1. プリオンによる中枢神経系疾患 diseases of the central nervous system caused by prions
2. プリオンの生物学および遺伝学 biology and genetics of prions
3. クロイツフェルト・ヤコブ病 creutzfeldt jakob disease
4. 変異型クロイツフェルト・ヤコブ病 variant creutzfeldt jakob disease
5. 内視鏡の洗浄消毒 endoscope disinfection

Japanese Journal

第2世代LAIの臨床 : ゼプリオン(paliperidone palmitate)の導入技法についての議論を中心に (特集抗精神病薬持効性注射剤(LAI)を投与する際に知っておくべき点)

田中康平,藤井康男
精神科 = Psychiatry 27(1), 28-34, 2015-07
NAID 40020520963

ノーベル賞と医学の進歩・発展(29)プリオン病と2人のノーベル賞学者 : カールトン・ガイデュシェックとスタンレー・プルシナー

石村巽
最新医学 70(5), 971-976, 2015-05
NAID 40020473793

ゼプリオン投与中の死亡症例報告を超えて : 持効性注射剤のメリットと安全対策を考える

肥田裕久
精神看護 18(3), 302-307, 2015-05
NAID 40020466059

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Japan Pharmaceutical Reference

薬効分類名

持効性抗精神病剤

販売名

ゼプリオン水懸筋注25mgシリンジ

組成

本剤は持効性の筋肉内注射用プレフィルドシリンジ製剤であり、下記に示す成分・分量を含有する。

成分・含量（1シリンジ中）

パリペリドンパルミチン酸エステル（パリペリドンとして）　39mg（25mg）
薬液量（mL）　0.25

添加物（1シリンジ中）（mg）

ポリソルベート20　3
マクロゴール4000NF　7.5
クエン酸水和物　1.25
無水リン酸一水素ナトリウム　1.25
リン酸二水素ナトリウム一水和物　0.625
水酸化ナトリウム　0.71

禁忌

昏睡状態の患者［昏睡状態を悪化させるおそれがある。］
バルビツール酸誘導体等の中枢神経抑制剤の強い影響下にある患者［中枢神経抑制作用が増強されることがある。］
アドレナリン、クロザピンを投与中の患者［「相互作用」の項参照］
本剤の成分、パリペリドン及びリスペリドンに対し過敏症の既往歴のある患者
中等度から重度の腎機能障害患者（クレアチニン・クリアランス50mL/分未満）［本剤の排泄が遅延し血中濃度が上昇するおそれがある（「薬物動態」の項参照）。］

効能または効果

統合失調症
通常、成人にはパリペリドンとして初回150mg、1週後に2回目100mgを三角筋内に投与する。その後は4週に1回、パリペリドンとして75mgを三角筋又は臀部筋内に投与する。なお、患者の症状及び忍容性に応じて、パリペリドンとして25mgから150mgの範囲で適宜増減するが、増量は1回あたりパリペリドンとして50mgを超えないこと。
本剤は三角筋又は臀部筋内のみに投与し、静脈内には絶対に投与しないこと。
過去にパリペリドン又はリスペリドンでの治療経験がない場合には、まず、一定期間経口パリペリドン又は経口リスペリドン製剤を投与し、治療反応性及び忍容性があることを確認した後、経口パリペリドン又は経口リスペリドン製剤を併用せずに本剤の投与を開始すること。
本剤投与の際には、以下に従った注射針を用いること。［適切な血中濃度が得られないおそれがある。］

三角筋内へ投与時

体重90kg未満の場合：23G、針の長さ1インチ（25mm）
体重90kg以上の場合：22G、針の長さ1¹/₂インチ（38mm）

臀部筋内へ投与時

22G、針の長さ1¹/₂インチ（38mm）
軽度腎機能障害患者（クレアチニン・クリアランス50mL/分以上80mL/分未満）には、パリペリドンとして初回100mg、1週後に2回目75mgを三角筋内に投与する。その後は4週に1回、パリペリドンとして50mgを三角筋又は臀部筋内に投与する。なお、患者の症状及び忍容性に応じて、パリペリドンとして25mgから100mgの範囲で適宜増減するが、増量は1回あたりパリペリドンとして25mgを超えないこと。［本剤の排泄が遅延し血中濃度が上昇するおそれがある（「慎重投与」、「薬物動態」の項参照）。］
症状の急激な悪化等により経口抗精神病薬等を併用する場合は、漫然と併用しないこと。
他の持効性注射剤から本剤に切り替える場合は、薬剤の薬物動態を考慮して投与時期、投与量に十分注意し、患者の症状を十分に観察すること。
本剤及びリスペリドンの主活性代謝物はパリペリドンであり、リスペリドン持効性懸濁注射液から本剤への切替えにあたっては、過量投与にならないよう、用法・用量に注意すること。
以下の投与方法で、リスペリドン持効性懸濁注射液投与時の定常状態と同程度の血漿中有効成分濃度が得られることが推定されている（「薬物動態」の項参照）。
・リスペリドン持効性懸濁注射液25mgを2週間隔で投与している患者には、最終投与の2週間後から本剤50mgを4週間隔で投与する。
・リスペリドン持効性懸濁注射液50mgを2週間隔で投与している患者には、最終投与の2週間後から本剤100mgを4週間隔で投与する。

本剤を用法・用量どおりに投与できず投与間隔が空いた場合には、再開にあたり、本剤の薬物動態を考慮して投与時期、投与量に十分注意し、患者の症状を十分に観察すること（「薬物動態」の項参照）。
本剤は持効性製剤であることから、投与中止後も患者の症状を慎重に観察し、副作用等の発現に十分に注意すること（「薬物動態」の項参照）。

慎重投与

心・血管系疾患、低血圧又はそれらの疑いのある患者［一過性の血圧降下があらわれることがある。］
不整脈の既往歴のある患者、先天性QT延長症候群の患者又はQT延長を起こすことが知られている薬剤を投与中の患者［本剤の投与によりQTが延長する可能性がある。］
パーキンソン病又はレビー小体型認知症のある患者［悪性症候群（Syndrome malin）が起こりやすくなる。また、錐体外路症状の悪化に加えて、錯乱、意識レベルの低下、転倒を伴う体位不安定等の症状が発現するおそれがある。］
てんかん等の痙攣性疾患又はこれらの既往歴のある患者［痙攣閾値を低下させるおそれがある。］
自殺企図の既往及び自殺念慮を有する患者［症状を悪化させるおそれがある。］
肝障害のある患者［肝障害を悪化させるおそれがある。］
軽度の腎機能障害のある患者［「用法・用量に関連する使用上の注意」、「薬物動態」の項参照］
糖尿病又はその既往歴のある患者、あるいは糖尿病の家族歴、高血糖、肥満等の糖尿病の危険因子を有する患者［血糖値が上昇することがある（「重要な基本的注意」、「重大な副作用」の項参照）。］
高齢者［「高齢者への投与」、「薬物動態」の項参照］
小児［「小児等への投与」の項参照］
薬物過敏症の患者
脱水・栄養不良状態等を伴う身体的疲弊のある患者［悪性症候群が起こりやすい。］

重大な副作用

悪性症候群（Syndrome malin）

頻度不明^注1）

無動緘黙、強度の筋強剛、嚥下困難、頻脈、血圧の変動、発汗等が発現し、それに引き続き発熱がみられる場合は、投与を中止し、体冷却、水分補給等の全身管理とともに適切な処置を行うこと。本症発症時には、白血球の増加や血清CK（CPK）の上昇がみられることが多く、また、ミオグロビン尿を伴う腎機能の低下がみられることがある。なお、高熱が持続し、意識障害、呼吸困難、循環虚脱、脱水症状、急性腎不全へと移行し、死亡することがある。

遅発性ジスキネジア

頻度不明^注1）

長期投与により、口周部等の不随意運動があらわれ、投与中止後も持続することがある。

麻痺性イレウス

頻度不明^注1）

腸管麻痺（食欲不振、悪心・嘔吐、著しい便秘、腹部の膨満あるいは弛緩及び腸内容物のうっ滞等の症状）を来し、麻痺性イレウスに移行することがあるので、腸管麻痺があらわれた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。なお、本剤は動物実験（イヌ）で制吐作用を有することから、悪心・嘔吐を不顕性化する可能性があるので注意すること。

抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）

頻度不明^注1）

低ナトリウム血症、低浸透圧血症、尿中ナトリウム排泄量の増加、高張尿、痙攣、意識障害等を伴う抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）があらわれることがある。

肝機能障害（1.8％）、黄疸（頻度不明）^注1）

AST（GOT）、ALT（GPT）、γ-GTPの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。

横紋筋融解症

頻度不明^注1）

筋肉痛、脱力感、CK（CPK）上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがあるので、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、横紋筋融解症による急性腎不全の発症に注意すること。

不整脈

不整脈（0.2％）、心房細動（0.2％）、心室性期外収縮（0.6％）等があらわれることがあるので、このような場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

脳血管障害

頻度不明^注1）

脳血管障害があらわれることがあるので、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

高血糖（0.4％）、糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡（頻度不明）^注1）

高血糖や糖尿病の悪化があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡に至ることがあるので、本剤投与中は、口渇、多飲、多尿、頻尿等の症状の発現に注意するとともに、血糖値の測定を行うなど十分な観察を行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、インスリン製剤の投与等の適切な処置を行うこと。［「慎重投与」、「重要な基本的注意」の項参照］

低血糖

頻度不明^注1）

低血糖があらわれることがあるので、脱力感、倦怠感、冷汗、振戦、傾眠、意識障害等の低血糖症状が認められた場合には、投与を中止し適切な処置を行うこと。［「重要な基本的注意」の項参照］

無顆粒球症、白血球減少

頻度不明^注1）

無顆粒球症、白血球減少があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

肺塞栓症、深部静脈血栓症

頻度不明^注1）

抗精神病薬において、肺塞栓症、静脈血栓症等の血栓塞栓症が報告されているので、観察を十分に行い、息切れ、胸痛、四肢の疼痛、浮腫等が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。［「重要な基本的注意」の項参照］

持続勃起症

頻度不明^注1）

α交感神経遮断作用に基づく持続勃起症があらわれることがあるので、このような場合には適切な処置を行うこと。

薬効薬理

パリペリドンパルミチン酸エステルは、活性本体のパリペリドンに加水分解されて薬効を示す。

パリペリドンの薬理作用

抗ドパミン作用^{20）、21）}

ドパミンD₂受容体拮抗作用を有し、ラットでアポモルヒネ又はアンフェタミンにより誘発される興奮や常同行動等の行動変化を用量依存的に抑制した。

抗セロトニン作用^{20）、22）、23）}

セロトニン5-HT_2A受容体拮抗作用を有し、ラットでトリプタミン又はメスカリンにより誘発される振戦や首振り運動等の行動変化を抑制した。

カタレプシー惹起作用^{21）、24）}

ラットでのカタレプシー惹起作用は、リスペリドンと同等であった。また、ラットの中脳辺縁系（側坐核）でのドパミンD₂受容体に対する占有率は、錐体外路症状との関連が深いとされている線条体での占有率より高い。しかしハロペリドールでは側坐核と線条体で同程度であった。なお、セロトニン5-HT_2A受容体拮抗作用が線条体におけるドパミン伝達の遮断を緩和している可能性がある。

作用機序

主としてドパミンD₂受容体拮抗作用及びセロトニン5-HT_2A受容体拮抗作用に基づく、中枢神経系の調節によるものと考えられる。

有効成分に関する理化学的知見

性状

白色の粉末

溶解性（20℃）

ジクロロメタン　330mg/mL
酢酸エチル　2.8mg/mL
メタノール　0.35mg/mL
水　<0.01mg/mL

分配係数

logP>5（疎水性フラグメント定数より算出）

★リンクテーブル★

リンク元	「クロイツフェルト・ヤコブ病」「プリオン病」「微生物」「病原体」「プリオン蛋白」
拡張検索	「スクレイピー異常プリオンタンパク質」「正常プリオンタンパク質」「プリオン感染」「プリオン感染症」「異常プリオン蛋白」

「クロイツフェルト・ヤコブ病」

プリオン病; （伝達性海綿状脳症）
分類及び外部参照情報
ICD-10	A81
ICD-9	046

　　[★]

英: Creutzfeldt-Jakob disease, CJD
同: Creutzfelt-Jakob病クロイツフェルトヤコブ病クロイツフェルト・ヤコブ症候群クロイツフェルト-ヤコブ病、ヤコブ-クロイツフェルト病 Jakob-Creutzfeldt disease
関: プリオン病、難病、感染症法

HIM.2646(Prion diseases)

概念

変異プリオンが原因とされ、中枢神経内に蓄積することにより急速かつ進行性に細胞変性をきたす疾患。
特定疾患治療研究事業に指定されている難病で、感染症法によるところの五類感染症(全数報告)でもある。

疫学

プリオン病の8割を占める。 (参考2)
罹患率：100万人に1人。 (参考2)
発症年齢：67歳。 (参考2)

症状

参考2

古典型CJD：認知症状とミオクローヌス

第1期：発症は60歳代が中心。倦怠感、ふらつき、めまい、日常生活の活動性の低下、視覚異常、抑鬱傾向、もの忘れ、失調症状等の非特異的症状。
第2期：認知症が急速に顕著となり、言葉が出にくくなり、意思の疎通ができなくなって、ミオクローヌスが出現する。歩行は徐々に困難となり、やがて寝たきりとなる。神経学的所見では腱反射の亢進、病的反射の出現、小脳失調、ふらつき歩行、筋固縮、ジストニア、抵抗症（gegenhalten）、驚愕反応（startle response）等が認められる。
第3期：無動無言状態からさらに除皮質硬直や屈曲拘縮に進展する。ミオクローヌスは消失。感染症で1～2年程度で死亡する。

検査

参考2

脳波：周期性同期性高振幅徐波(周期性同期性放電 PSD)
髄液検査：14-3-3蛋白高値、タウ蛋白高値、神経細胞特異的エノラーゼ高値

MRI

脳萎縮
拡散強調画像、FLAIR：病初期より皮質や基底核の高信号

鑑別診断

参考2

アルツハイマー病、脳血管障害、パーキンソン認知症症候群、脊髄小脳変性症、認知症を伴う運動ニューロン疾患、脳炎、脳腫瘍、梅毒、代謝性脳症

参考

1. 感染防御

http://www.asahi-net.or.jp/~zd8k-knk/pdf/CJDGuideline-9.pdf

2. プリオン病(1)クロイツフェルト・ヤコブ病（CJD）- 難病情報センター

http://www.nanbyou.or.jp/entry/240

3. 診断マニュアル - プリオン病(1)クロイツフェルト・ヤコブ病（CJD）- 難病情報センター

http://www.nanbyou.or.jp/pdf/cjd_manual.pdf

国試

103D044、102I074、101A058

「プリオン病」

　　[★]

英: prion disease
関: 海綿状脳症、プリオン、クロイツフェルト・ヤコブ病

プリオン病

参考2

特発性：孤発性CJD、sporadic CJD、sCJD
遺伝性：家族性CJD、ゲルトマン・ストロイスラー・シャインカー病, Gerstman-Straussler-Scheinker病, GSS、致死性家族性不眠症, fetal familial insomnia, FFI
感染性：environmentally aquired、クールー、医原性、変異型(variant: vCJD)