C16H12FN3O3。
睡眠薬;中程度時間作用型;ベンゾジアゼピン系
ベンゾジアゼピン系睡眠薬(中間型)

ADME

血中半減期

インタビューフォーム

フルニトラゼパム2mg 錠単回経口投与時の薬物動態パラメータ(n=5)

tmax	Cmax	t1/2α	AUC0－24
（hr）	（ng/mL）	（hr）	（ng・hr/mL）
1.3±0.3	11.5±1.2	6.8±0.6	116.7±10.6

健康成人男子5 名にフルニトラゼパム2mg 錠を単回経口投与したとき、未変化体の血中濃度は投与

後1～2 時間で最高に達し、その後、投与後12 時間目までの血中半減期は約7 時間であった。また、 1 日1 回2mgを7 日間反復経口投与したとき投与開始後3 日から5 日で定常状態に達し、その最高血中濃度は単回投与時の約1.3倍であった。

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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2013/01/13 15:32:19」(JST)

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ロヒプノール2mgの錠剤

（旧パッケージ）

フルニトラゼパム (flunitrazepam) は、ベンゾジアゼピン系の睡眠導入剤である。

一般的に睡眠薬としてのフルニトラゼパムの処方は、特に入院患者など、他の催眠薬に反応しない慢性または重度の不眠症の短期間の治療を目的としている。フルニトラゼパムは投与量ベースで最も強力なベンゾジアゼピン睡眠薬の一つとされている。他の催眠薬と同様、フルニトラゼパムは慢性の不眠症患者に対して短期的・頓服的に限って使用すべきである^[1]。

歴史

1970年代前半にスイスのロシュ社が開発し、1975年にヨーロッパで販売を開始された。

米国では当初は1mgと2mg錠が販売されたが、乱用のリスクがあったため、製造元のRocheは市場から回収を行い現在は 1mg のみが販売されている。

効能

フルニトラゼパムは他の多くのベンゾジアゼピン系薬剤と同様に、鎮静、抗不安、抗痙攣および筋弛緩作用を有する。鎮静作用（特に入眠・催眠作用）に限ってはベンゾジアゼピン系薬に分類されるものの中では最も強いとされ、治療範囲での投与量で比較するとジアゼパムのおよそ7〜10倍の効力を持つとされる。抗不安作用も強い。また抗痙攣作用や筋弛緩作用はやや少なく、ジアゼパムと同等もしくはそれ以下である。効果は比較的即効性で、経口投与時の効果発現はおよそ15〜20分、1時間後に血中濃度が最高に達し、投与後12時間目までの半減期はおよそ7時間、消失半減期はおよそ9〜25時間、作用持続時間は6〜8時間であり、ベンゾジアゼピン系の中では中時間作用型に分類される。効果の持続性も他のベンゾジアゼピン系睡眠薬より強く、より深い睡眠が得られる。作用機序は、抑制性GABAニューロンのシナプス後膜にあるベンゾジアゼピン受容体に結合しGABA親和性を増大させることでGABAニューロンの作用を特異的に増強することによると考えられている。

フルニトラゼパムに過敏症の既往歴のある患者、急性狭隅角緑内障、重症筋無力症の患者には禁忌、呼吸機能が高度に低下している患者には原則禁忌である。

アルコール、中枢神経抑制剤、モノアミン酸化酵素阻害薬、シメチジンとは併用に注意が必要である。

医療外使用

レクレーション利用

「ベンゾジアゼピン薬物乱用」も参照

ヘロインやコカイン常用者（医療ではなくいわゆる「ドラッグ」として）はその効力を増強するためにフルニトラゼパムを併用するケースがある。

ヘロインによるトリップ効果の増強
アルコールはフルニトラゼパムの効果を増強させる。カート・コバーンはフルニトラゼパムとシャンパンのカクテルを常用し始めたがその数週間後に自殺。
離脱症状の緩和
覚醒剤の副作用緩和（不眠、妄想、不安障害）
コカインやメタンフェタミン過剰摂取の場合のバッドトリップ（いわゆる「ハイ」になることができず、悪夢のような不安増大ばかりになってしまうこと）の緩和
性欲ならびに食欲向上

自殺

スウェーデンでの調査では、フルニトラゼパムは自殺目的に二番目によく使われる薬であり、15%を占めることが分かった^[2]。

過去のスウェーデンでの調査（1987年のデータの1993年の報告）では、解剖の際に血液検査を実施した1587例のうち、159例ににベンゾジアゼピンがみとめられた。このうち自然死は22、自殺は60であった。自然死と自殺との比較では、フルニトラゼパムとニトラゼパム濃度が自殺者においては有意に高かった（それぞれのPは、P<0.001, P<0.05）。4例ではベンゾジアゼピンが唯一の死因であった。いくつかのベンゾジアゼピンは、特にフルニトラゼパムは、かつて考えられていたよりも毒性が高い可能性がある^[3]。

副作用

主な副作用はふらつき、眠気、倦怠感等、集中力低下である。健忘や脱抑制も比較的多くみられる。重大な副作用としては、依存性、刺激興奮、錯乱、呼吸抑制、炭酸ガスナルコーシス、意識障害などがある。また稀に肝機能障害、黄疸、横紋筋融解症、悪性症候群、などがある。特に、大量連用によって薬物依存を生じることがあるため用量を超えないように注意する。アルコールと併用（飲酒）すると中枢神経抑制作用が増強され、かつ肝機能障害のリスクが増大するため、併用は禁忌である。また、ビタミンＢ２やＢ６の吸収を阻害する作用をもち、常用することで、眼の充血や皮膚炎を起こす。

依存症

フルニトラゼパムは他のベンゾジアゼピンと同様、身体的依存・薬物依存症・ベンゾジアゼピン離脱症候群を引き起こす。

服薬中止によりベンゾジアゼピン離脱症候群を引き起こす。突然の断薬は、発作・精神病・深刻な不眠・深刻な不安など、深刻な離脱症候群をもたらす。短期間の夜間の単剤投与であっても、典型的には服薬中止時にリバウンド不眠により睡眠の質を悪化させる。^[4]

睡眠深度

フルニトラゼパムはデルタ波を減少させる。ベンゾジアゼピン系薬物はデルタ波に影響を及ぼすが、その作用はベンゾジアゼピン受容体への作用によるものではない可能性がある。デルタ活動はノンレム睡眠深度の指標であり、深いデルタ睡眠レベルは良い睡眠をもたらす。従って、フルニトラゼパムは睡眠の質を劣化させる。不眠治療ではシプロヘプタジンのほうがベンゾジアゼピンよりも優れ、脳波調査によると睡眠の質を向上させると言われている^[5]。それは傾眠をもたらす可能性がある。

その他

フルニトラゼパム断薬時には、リバウンド効果が断薬後４日程度発生する^[6]。（ベンゾジアゼピン離脱症候群も参照）

各国での状況

アメリカでは Schedule 4 の麻薬指定（一部の州ではさらに厳しい、Schedule 1の麻薬指定）され、承認されていない。そのため、日本から旅行する際には携帯は不可、もしくは英文で書かれた処方箋が必須である。また、飲料に混入されたらわかるように、錠剤に細工を施していたり、何らかの味が付いていたりする国もある。アメリカ以外の国でも所持が違法である国や、合法であっても所持に制限がある国が多いため、フルニトラゼパム製剤を携帯し海外旅行をする際には、英文による処方箋や診断書を携行することが望ましい。（詳細は「フルニトラゼパム」の英語版記事を参照。）あるいは医師に相談し、他の薬剤に一時的に処方を切り替えてもらうのもよい。

日本では1984年3月に中外製薬、エーザイが、それぞれロヒプノール、サイレースの販売名で販売を開始し、後に各社がビビットエース、フルトラースなどの後発医薬品を販売する。第2種向精神薬であり、入手には処方箋を要する。

乱用と日本国外での現状

アルコールとの併用で比較的高い確率で健忘を引き起こすことがあるため、アメリカ、イギリスなどでデートレイプドラッグとして強姦等に利用された。被害者が健忘によって、薬を飲まされた間やその前後に起こった出来事を覚えていないことが多く、加害者が特定されにくかったためである。また、ヘロインやコカインとの併用で効果を高めたり変調することや、メタンフェタミン・アンフェタミンといった覚せい剤の使用によって起こる不眠などの副作用に対抗するために乱用された。このため、乱用が深刻となったアメリカではフルニトラゼパムは禁止薬物に指定されている。したがって、旅行する際には英文による薬剤証明書を持参する必要がある。1996年5月からは、アメリカおよびカナダへのフルニトラゼパム製剤の持ち込みは一切禁止となった^[7]。

脚注

^ Rickels, K. (1986). “The clinical use of hypnotics: indications for use and the need for a variety of hypnotics”. Acta Psychiatrica Scandinavica Suppl. 74 (S332): 132–41. doi:10.1111/j.1600-0447.1986.tb08990.x. PMID 2883820.
^ Jonasson B, Jonasson U, Saldeen T (January 2000). “Among fatal poisonings dextropropoxyphene predominates in younger people, antidepressants in the middle aged and sedatives in the elderly”. Journal of Forensic Sciences 45 (1): 7–10. PMID 10641912.
^ Ericsson HR; Holmgren P, Jakobsson SW, Lafolie P, De Rees B. (November 10, 1993). “Benzodiazepine findings in autopsy material. A study shows interacting factors in fatal cases”. Läkartidningen 90 (45): 3954–7. PMID 8231567.
^ Kales A; Scharf MB, Kales JD, Soldatos CR (April 20, 1979). “Rebound insomnia. A potential hazard following withdrawal of certain benzodiazepines”. Journal of the American Medical Association 241 (16): 1692–5. doi:10.1001/jama.241.16.1692. PMID 430730.
^ Tokunaga S; Takeda Y, Shinomiya K, Hirase M, Kamei C (February 2007). “Effects of some H1-antagonists on the sleep-wake cycle in sleep-disturbed rats” (pdf). Journal of Pharmacological Sciences 103 (2): 201–6. doi:10.1254/jphs.FP0061173. PMID 17287588.
^ Hindmarch I (November 1977). “A repeated dose comparison of three benzodiazepine derivative (nitrazepam, flurazepam and flunitrazepam) on subjective appraisals of sleep and measures of psychomotor performance the morning following night-time medication”. Acta Psychiatrica Scandinavica 56 (5): 373–81. doi:10.1111/j.1600-0447.1977.tb06678.x. PMID 22990.
^ 海外旅行と医薬品 (PDF) 愛知県薬剤師会薬事情報室

外部リンク

UpToDate Contents

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1. 薬物乱用検査（DOA） testing for drugs of abuse doa
2. デートレイプ：危険因子および予防 date rape risk factors and prevention
3. 成人の性的暴行被害者の評価およびマネージメント evaluation and management of adult sexual assault victims
4. 患者情報：性的暴力後のケア（詳細） care after sexual assault beyond the basics

Japanese Journal

上部消化管内視鏡検査時のミダゾラムによる意識下鎮静法の有効性と安全性 : フルニトラゼパムとの比較検討

荒川廣志,貝瀬満,田尻久雄,吉村昇,吉田幸永,石黒晴哉,荒井良則,米澤仁,炭山和毅,倉持章,斉藤彰一,角谷宏
日本消化器内視鏡学会雑誌 = Gastroenterological endoscopy 52(2), 231-241, 2010-02-20
… 上部消化管内視鏡検査時のミダゾラムによる意識下鎮静法の有効性と安全性についてフルニトラゼパムを対照として比較検討した．対象はミダゾラム群40例とフルニトラゼパム群37例である．全例を5名の熟練した内視鏡医が施行し，1人のindependent observerが有効性の指標として鎮静効果，患者の苦痛，内視鏡検査の手技的難易度の3項目を，安全性の指標としてバイタルサイン，リカバリー時間の2項目 …
NAID 10026909562

P1-460 ベンゾジアゼピン系薬剤減量の試み : トリアゾラムとフルニトラゼパムを採用中止して(一般演題ポスター発表,薬物療法(精神科領域),医療薬学の創る未来科学と臨床の融合)

阿部裕子,遠藤麻子,小場佐仁美,宮崎賢三,小田浩一
日本医療薬学会年会講演要旨集 19, 369, 2009-09-15
NAID 110007485096

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Japan Pharmaceutical Reference

薬効分類名

麻酔導入剤

販売名

サイレース静注２mg

組成

本剤は、下記成分を含有する無色〜淡黄色澄明な注射剤で、ワンポイントカットの褐色アンプルに充てんされている。

有効成分

フルニトラゼパム　1管(1mL)中の分量：2mg

添加物

氷酢酸　1管(1mL)中の分量：適量

添加物

プロピレングリコール　1管(1mL)中の分量：適量

添加物

ベンジルアルコール　1管(1mL)中の分量：30mg

添加物

無水エタノール　1管(1mL)中の分量：159mg

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
急性狭隅角緑内障の患者
〔眼圧を上昇させるおそれがある。〕
重症筋無力症の患者
〔重症筋無力症の症状を悪化させるおそれがある。〕

効能または効果

全身麻酔の導入

局所麻酔時の鎮静

本剤は用時注射用蒸留水にて２倍以上に希釈調製し、できるだけ緩徐に（フルニトラゼパムとして１mgを１分以上かけて）静脈内に注射する。
用量は通常成人に対し全身麻酔の導入としてはフルニトラゼパムとして体重１kgあたり0.02〜0.03mg、局所麻酔時の鎮静としてはフルニトラゼパムとして体重１kgあたり0.01〜0.03mgとし、必要に応じて初回量の半量ないし同量を追加投与する。
なお、患者の年齢、感受性、全身状態、手術術式、麻酔方法などに応じて適宜増減する。

慎重投与

心障害のある患者
〔呼吸抑制があらわれやすい。〕
肝障害又は腎障害のある患者
脳に器質的障害のある患者
〔作用が強くあらわれやすい。〕
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人
〔「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照〕
小児等〔「小児等への投与」の項参照〕
高齢者〔「高齢者への投与」の項参照〕
衰弱患者
高度重症患者、呼吸予備力の制限されている患者

重大な副作用

無呼吸、呼吸抑制、舌根沈下（0.1〜５％未満）、また、錯乱（0.1％未満）があらわれることがある。

薬効薬理

睡眠作用、麻酔・鎮痛増強作用

本薬は各種動物試験（マウス、ラット、ネコ、カニクイザル）において、他のベンゾジアゼピン系化合物と同様の薬理学的スペクトラム（静穏・馴化、睡眠誘起・睡眠増強、抗痙攣、筋弛緩作用等）を示したが、特にネコに静脈内投与したとき、脳波は睡眠パターンを示し、各種刺激による脳波覚醒反応の著明な抑制が認められた。またマウス、ラットにおいて麻酔剤、鎮痛剤の作用を増強することが認められた。^{4) 5)}

ヒト臨床脳波試験

手術患者に本剤0.02〜0.04^注)mg／kgを静脈内投与し、脳波、呼吸曲線、心電図等を測定したところ、著明な入眠作用が認められたが、血圧、脈拍、呼吸にはほとんど変化が認められなかった。⁶⁾
注）0.04mg／kgは承認外用量である。

作用機序

抑制性のGABAニューロンのシナプス後膜に存在するベンゾジアゼピン受容体にアゴニストとして高い親和性で結合し、GABA親和性を増大させることにより、GABAニューロンの作用を特異的に増強すると考えられている。⁷⁾

有効成分に関する理化学的知見

一般名

フルニトラゼパム(Flunitrazepam)

化学名

5‐(2‐Fluorophenyl)‐1‐methyl‐7‐nitro‐1, 3‐dihydro‐2H‐1,4‐benzodiazepin‐2‐one

分子式

C₁₆H₁₂FN₃O₃

分子量

313.28

構造式

物理化学的性状

フルニトラゼパムは白色〜微黄色の結晶性の粉末である。
本品は酢酸(100)に溶けやすく、無水酢酸又はアセトンにやや溶けやすく、エタノール(99.5)又はジエチルエーテルに溶けにくく、水にほとんど溶けない。

融　　点

168〜172℃

分配係数

204.2（1‐オクタノール／pH7.4緩衝液）

★リンクテーブル★

リンク元	「Rohypnol」「ロヒプノール」

「Rohypnol」

フルニトラゼパム
IUPAC命名法による物質名
	6-(2-fluorophenyl)-2-methyl-9-nitro-2,5-diazabicyclo[5.4.0]undeca-5,8,10,12-tetraen-3-one
臨床データ
胎児危険度分類	C(AU)
法的規制	Controlled (S8) (AU) Class B (UK) Schedule IV (US) 第2種向精神薬
投与方法	経口
薬物動態的データ
生物学的利用能	50% (suppository); 64-77% (oral)
代謝	肝臓
半減期	18-26 時間
排泄	腎臓
識別
CAS登録番号	1622-62-4
ATCコード	N05CD03
PubChem	CID 3380
DrugBank	none
KEGG	D01230
化学的データ
化学式	C16H12FN3O3
分子量	313.3

　　[★] フルニトラゼパム flunitrazepam、ロヒプノール

「ロヒプノール」

　　[★] フルニトラゼパム。Rohypnol

[1] Rickels, K. (1986). “The clinical use of hypnotics: indications for use and the need for a variety of hypnotics”. Acta Psychiatrica Scandinavica Suppl. 74 (S332): 132–41. doi:10.1111/j.1600-0447.1986.tb08990.x. PMID 2883820.

[2] Jonasson B, Jonasson U, Saldeen T (January 2000). “Among fatal poisonings dextropropoxyphene predominates in younger people, antidepressants in the middle aged and sedatives in the elderly”. Journal of Forensic Sciences 45 (1): 7–10. PMID 10641912.

[3] Ericsson HR; Holmgren P, Jakobsson SW, Lafolie P, De Rees B. (November 10, 1993). “Benzodiazepine findings in autopsy material. A study shows interacting factors in fatal cases”. Läkartidningen 90 (45): 3954–7. PMID 8231567.

[4] Kales A; Scharf MB, Kales JD, Soldatos CR (April 20, 1979). “Rebound insomnia. A potential hazard following withdrawal of certain benzodiazepines”. Journal of the American Medical Association 241 (16): 1692–5. doi:10.1001/jama.241.16.1692. PMID 430730.

[5] Tokunaga S; Takeda Y, Shinomiya K, Hirase M, Kamei C (February 2007). “Effects of some H1-antagonists on the sleep-wake cycle in sleep-disturbed rats” (pdf). Journal of Pharmacological Sciences 103 (2): 201–6. doi:10.1254/jphs.FP0061173. PMID 17287588.

[6] Hindmarch I (November 1977). “A repeated dose comparison of three benzodiazepine derivative (nitrazepam, flurazepam and flunitrazepam) on subjective appraisals of sleep and measures of psychomotor performance the morning following night-time medication”. Acta Psychiatrica Scandinavica 56 (5): 373–81. doi:10.1111/j.1600-0447.1977.tb06678.x. PMID 22990.

[7] 海外旅行と医薬品 (PDF) 愛知県薬剤師会薬事情報室

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