英: bleomycin, BLM
ラ: bleomycinum
化: 塩酸ブレオマイシン bleomycin hydrochloride、硫酸ブレオマイシン bleomycin sulfate
商: Blenoxane、ブレオ Bleo
関: 抗腫瘍性抗生物質製剤

first aid step1 2006 p.207,307,308,309

特徴

構造

作用機序

induces formation of free radicals, which cause breaks in DNA strands
Fe2+を結合し、O2に電子を与えてhydrogen radicalを作り、1本鎖DNA、2本鎖DNAを切断
G2期特異的。細胞周期非特異的？

薬理作用

腫瘍増殖抑制

扁平上皮癌に強い作用
ブレオマイシンはhydrolaseにより分解されるが、この酵素は皮膚と肺で少ない　→　作用スペクトルや副作用に関係

動態

適応

testicular cancer, Hodgkin's lymphoma(the ABVD regimen) (first aid step1 2006 p.309)
日本：皮膚癌、頭頚部癌、肺癌、食道癌、子宮頚癌、悪性リンパ腫、神経膠腫、甲状腺癌

注意

禁忌

副作用

肺：間質性肺炎、肺線維症
全身：ショック、発熱、脱毛など。

骨髄抑制がほとんど無い！
肝、骨髄などで速やかに不活性化される　→　造血器官、肝、腎障害：少　急性毒性：極低

UpToDate Contents

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1. ブレオマイシン誘発性肺障害 bleomycin induced lung injury
2. 成人における抗癌剤の投与 dosing of anticancer agents in adults
3. 精巣癌の長期生存者のケアへのアプローチ approach to the care of long term testicular cancer survivors
4. 進行性（ステージIII～IV）の古典型ホジキンリンパ腫の初期治療 initial treatment of advanced stage iii iv classical hodgkin lymphoma
5. 精巣胚細胞腫瘍の男性における治療関連毒性 treatment related toxicity in men with testicular germ cell tumors

Japanese Journal

P2-01-2 ブレオマイシンが原因と考えられた薬剤性間質性肺炎2例の検討(P2-01 薬物アレルギー2,ポスターセッション,第23回日本アレルギー学会春季臨床大会)

楯野英胤,冨田尚吾,田澤咲子,加藤栄助,若林綾,多田麻美,林誠,岩崎拓也,土屋裕,山下潤,武田純一,國分二三男
アレルギー 60(3・4), 476, 2011-04-10
NAID 110008594591

放射性ヨード化コバルト-ブレオマイシンの合成とこの化合物の坦癌動物における体内分布

安東醇,安東逸子,黒田昌宏,金澤右,平木祥夫
Radioisotopes 60(1), 1-8, 2011-01-15
NAID 10027643797

ブレオマイシン水解酵素の新たな役割

鎌田弥生,武田篤
生化學 82(1), 53-57, 2010-01-25
NAID 10026300297

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Japan Pharmaceutical Reference

薬効分類名

抗腫瘍性抗生物質

販売名

ブレオ注射用５ｍｇ

組成

ブレオ注射用5mgは、1バイアル中に次の成分を含有する。

有効成分

成分

ブレオマイシン塩酸塩

含有量 (力価)

5mg

効能または効果

皮膚癌、頭頸部癌(上顎癌、舌癌、口唇癌、咽頭癌、喉頭癌、口腔癌等)、肺癌(特に原発性及び転移性扁平上皮癌)、食道癌、悪性リンパ腫、子宮頸癌、神経膠腫、甲状腺癌、胚細胞腫瘍(精巣腫瘍、卵巣腫瘍、性腺外腫瘍)

静脈内注射

通常成人には、ブレオマイシン塩酸塩として15mg?30mg(力価)を生理食塩液又は、ブドウ糖液等の適当な静脈用注射液約5?20mLに溶解し、緩徐に静注する。

発熱の著しい場合は1回量を5mg(力価)又はそれ以下とする。

筋肉内注射、皮下注射

通常成人には、ブレオマイシン塩酸塩として15mg?30mg(力価)を生理食塩液等の適当な溶解液約5mLに溶解し、筋注又は皮下注する。患部の周辺に皮下注射する場合はブレオマイシン塩酸塩として1mg(力価)／1mL以下の濃度とする。

動脈注射

通常成人には、ブレオマイシン塩酸塩として5mg?15mg(力価)を生理食塩液又はブドウ糖液等の適当な注射液に溶解し、シングルショット又は連続的に注射する。

注射の頻度

1週2回を原則とし、症状に応じて1日1回(連日)ないし1週間1回に適宜増減する。

総投与量

ブレオマイシン塩酸塩の総投与量は腫瘍の消失を目標とし、300mg(力価)以下とする。

ただし、胚細胞腫瘍に対し、確立された標準的な他の抗癌剤との併用療法にあっては360mg(力価)以下とする。

小児への投与

小児の胚細胞腫瘍、悪性リンパ腫に対しては、下記の用法・用量で投与する。

ブレオマイシン塩酸塩として、1回10mg?20mg(力価)／m² (体表面積)を1?4週間ごとに静脈内投与する。ただし、1回量として成人の最大用量(30mg)を超えないこと。

胚細胞腫瘍に対し、確立された標準的な他の抗癌剤との併用療法における本剤の投与頻度は、原則として週1回とすること。
本剤は副作用発現の個人差が著しく、比較的少量の投与でも副作用があらわれることがあるので、使用上の注意に十分留意すること。

なお、投与にあたっては、患者の状態・症状に応じて低用量から開始すること。

総投与量は300mg(力価)を超えないようにすること。

なお、経路を重複して投与した場合、結果的に投与量が増加することに留意すること。
［再評価時の結果では、間質性肺炎又は肺線維症等の肺症状は、総投与量150mg(力価)以下6.5％、総投与量151?300mg(力価) 10.2％、総投与量301mg(力価)以上18.8％と総投与量の増加に伴い発現率の増加が認められた。］

胚細胞腫瘍に対し、確立された標準的な他の抗癌剤との併用療法を適用することにより、やむを得ず300mg(力価)を超える場合には、間質性肺炎又は肺線維症等の肺症状の発現率が高まる可能性があるので注意すること。
胚細胞腫瘍に対し、確立された標準的な他の抗癌剤との併用療法( BEP療法(ブレオマイシン塩酸塩、エトポシド、シスプラチン併用療法) )においては、併用薬剤の添付文書も参照すること。
ペプロマイシンを投与された患者に対するブレオマイシンの投与量は、原則として投与されたペプロマイシン量とブレオマイシン量の和でもって総投与量とすること。

慎重投与

次の患者には十分に観察を行いながら、投与量を減量するかあるいは投与間隔を延長するなど慎重に投与すること

肺障害の既往歴又は合併症がある患者

［間質性肺炎・肺線維症等の重篤な肺症状を起こすことがある。］

60歳以上の高齢者

［間質性肺炎・肺線維症等の重篤な肺症状を起こすことがある。］

腎障害のある患者

［副作用が強くあらわれるおそれがある。］

心疾患のある患者

［副作用が強くあらわれるおそれがある。］

胸部に放射線照射を受けた患者

［間質性肺炎・肺線維症等の重篤な肺症状を起こすことがある。］

肝障害のある患者

［副作用が強くあらわれるおそれがある。］

水痘患者

［致命的な全身障害を起こすおそれがある。］

重大な副作用

間質性肺炎・肺線維症

(10％)

重篤な間質性肺炎・肺線維症を起こすことがあるので観察を十分に行い、肺胞気動脈血酸素分圧較差(A-aDo₂)、動脈血酸素分圧(Pao₂)、一酸化炭素拡散能(DLco)、又は胸部レントゲン写真などの検査で異常が認められた場合(重要な基本的注意：1.-(3)参照)、あるいは咳嗽、労作性呼吸困難、捻髪音(ラ音)等の肺症状があらわれた場合は、直ちに投与を中止し、副腎皮質ホルモンの投与と適切な抗生物質等による治療を行うこと。

ショック

(0.1％未満)

ショックを起こすことがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。(悪性リンパ腫の患者に対する1?2回目の投与時に発現することが多いので、初回及び2回目の投与量を5mg(力価)以下の量で開始し、急性反応が起こらないことを確かめた後に通常の用量に増量すること。)

出血

(2％)

癌病巣が急速な壊死を起こし、そのために出血することがあるので注意すること。

薬効薬理

抗腫瘍作用^17?19)

in vitro ：

HeLaS₃細胞、エールリッヒ腹水肝癌、吉田肉腫細胞等ではDNA及び蛋白合成阻害や発育阻害がみられた。

in vivo ：

犬の自然腫瘍(リンパ肉腫)に対して腫瘍の消失を認めた。

作用機作^17?19)

ブレオマイシンの作用機作は、DNA合成阻害及びDNA鎖切断作用である。

有効成分に関する理化学的知見

一般名：

ブレオマイシン塩酸塩 (略号： BLM)

(Bleomycin Hydrochloride)

ブレオマイシン塩酸塩は、白色?黄白色の粉末である。水に溶けやすく、エタノール (95) に溶けにくい。

吸湿性である。

★リンクテーブル★

国試過去問	「114D022」「113C047」「080A048」
リンク元	「ホジキンリンパ腫」「全身性強皮症」「レイノー現象」「薬剤性肺疾患」「腎排泄」
拡張検索	「硫酸ブレオマイシン」「塩酸ブレオマイシン」

「114D022」

　　[★]

30歳の男性。貧血の精査のため来院した。昨年の健康診断では異常を指摘されなかったが、2週前から労作時息切れが出現したため自宅近くの診療所を受診したところ、貧血を指摘され精査のため紹介されて受診した。脈拍 88/分、整。血圧 122/78mmHg。眼瞼結膜は貧血様で眼球結膜に黄染を認めない。胸骨右縁第2肋間を最強点とする収縮期駆出性雑音を聴取する。呼吸音に異常を認めない。腹部は平坦、軟で、肝・脾を触知しない。血液所見：赤血球 302万、Hb 8.3g/dL、Ht 28%、白血球 2,400(桿状核好中球 3%、分葉核好中球 28%、好酸球 2%、単球 5%、リンパ球 62%)、血小板 5万。血液生化学所見：総蛋白 7.4g/dL、アルブミン 4.2g/dL、総ビリルビン 0.5mg/dL、直接ビリルビン 0.2mg/dL、AST 27U/L、ALT 19U/L、LD 948U/L(基準 120～245)、ALP 476U/L(基準 115～359)、尿素窒素 12mg/dL、クレアチニン 0.9mg/dL、尿酸 8.5mg/dL、Na 140mEq/L、K 4.0mEq/L、Cl 102mEq/L、Ca 10.0mg/dL、P 6.0mg/dL。CRP 0.8mg/dL。骨髄血塗抹May-Giemsa染色標本(別冊No. 5)を別に示す。異常細胞のペルオキシダーゼ染色は陰性で、表面マーカー解析ではCD10とCD19が陽性で、CD20とCD33は陰性であった。染色体検査でPhiladelphia染色体が検出された。
この患者に投与すべき薬剤はどれか。

[正答]

※国試ナビ4※　［114D021］←［国試_114］→［114D023］

「113C047」

　　[★]

24歳の女性。発熱と頸部腫瘤を主訴に来院した。2か月前から左頸部腫瘤を自覚していた。2週間前に発熱と寝汗が出現し、改善しないため受診した。6か月で7kgの体重減少があった。体温 37.8℃。脈拍 96/分、整。左頸部、左鎖骨上窩および両側鼠径部に弾性硬、圧痛のない径2～3cmのリンパ節を4個触知する。左頸部リンパ節の生検組織のH-E染色標本(別冊No. 6)を別に示す。免疫染色ではCD30陽性の細胞を認める。
この患者に行う治療に含むべき薬剤はどれか。

[正答]

※国試ナビ4※　［113C046］←［国試_113］→［113C048］

「080A048」

　　[★]

絨毛癌の化学療法として有用な薬剤はどれ

a. (1)(2)(3)
b. (1)(2)(5)
c. (1)(4)(5)
d. (2)(3)(4)
e. (3)(4)(5)

「ホジキンリンパ腫」

　　[★]

英: Hodgkin's lymphoma Hodgkin lymphoma HL
同: Hodgkinリンパ腫、ホジキン病 (国試)Hodgkin病 Hodgkin disease Hodgkin's disease HD
関: 悪性リンパ腫

[show details]

ja

ホジキンリンパ腫 : 約 140,000 件
ホジキン病 : 約 77,800 件
Hodgkin's lymphoma : 約 14,000 件
Hodgkin lymphoma : 約 9,420 件
Hodgkin's disease : 約 7,570 件
Hodgkin disease : 約 2,760 件

en

Hodgkin's lymphoma : 約 1,210,000 件
Hodgkin lymphoma : 約 1,520,000 件
Hodgkin's disease : 約 737,000 件
Hodgkin disease : 約 794,000 件

概念

ホジキン細胞、リード・シュテルンベルグ細胞、および周囲に多彩な病理像を呈する炎症と局所リンパ節腫脹を伴うリンパ系腫瘍

疫学

日本では悪性リンパ腫の約10%を占める　⇔　欧米では30%程度。
好発年齢：若年者、中・高年者

病因

不明

病型

病理組織的な特徴から分類。

A. 結節性リンパ球優勢型
B. 古典型：ホジキン細胞の表面抗原(CD15+, CD20-, CD30+, CD45-)

1) 結節硬化型：高頻度
2) 混合細胞型：1)に次ぐが少ない。
3) リンパ球豊富型
4) リンパ球減少型

リンパ球減少型と混合細胞型はHIV感染患者によくみられる(HIM.699)

病期分類

参考2 YN.G-59

Ann Arbor 分類(Cotswolds 改訂)

I期	一リンパ節領域、またはリンパ組織(扁桃腺、脾臓、胸腺など)に病変が限局している場合。リンパ節以外の臓器の限局的なリンパ腫の病変がある場合。
II期	横隔膜を境界として、その上・下いずれか一方に限局した、二つ以上のリンパ節領域・リンパ組織の病変、もしくは一つのリンパ節領域・リンパ組織の病変と一つの非リンパ性臓器の浸潤
III期	横隔膜の両側に及ぶ、リンパ節領域・リンパ組織の病変
IV期	広汎な、リンパ節以外の臓器への浸潤

継続または繰り返す38度以上の原因不明の発熱、盗汗、6ヶ月以内での10％以上の体重減少、などのどれかの症状があるときB。無い場合はA。

病理

多数の細胞が浸潤を背景として、リード・シュテルンベルグ細胞(Reed-Sternberg cell)とホジキン細胞が存在している。

背景となる細胞は、リード・シュテルンベルグ細胞がサイトカイン(IL-5、IL-6、IL-13、TNF、GM-CSF)を放出したために遊走してきた細胞である。(APT.83)

病態

炎症症状＋免疫不全症状
リンパ節に原発、とりわけ頚部のリンパ節に原発して、リンパ節に沿って連続的に進展する。
ホジキン細胞が各種のサイトカインを放出する結果、炎症に伴う症状・検査値の異常を呈する。(WCH.2527)
免疫不全はリンパ球の減少に伴うものと考えられる。　→　　ツベルクリン反応陰性　←　細胞性免疫能の低下

症状

発熱、リンパ節腫脹
皮膚症状、遠隔部の症状(中枢神経、ネフローゼ症候群、免疫性溶血性貧血、血小板減少症、高カリウム血症、アルコール摂取時のリンパ節の疼痛)

HIM.699

(ほとんどの患者)圧痛を伴わないリンパ節の腫脹：頚部、鎖骨上部、腋窩
(半数以上の患者)(診断時に)縦隔リンパ節腫脹
(1/3の患者)発熱、寝汗(night sweat)、and/or 体重減少　→　B症状(予後の悪さと関連)

発熱

不明熱の原因としてホジキンリンパ腫が存在することがある。このような症状は腹部に混合細胞型のホジキンリンパ腫が存在するときによく見られる。(HIM.699)
Pel-Ebstein fever：まれ(HIM.699)。発熱は2-3週間ごとに3-7日の高熱をくり返す。

リンパ節腫脹

無痛性。頚部リンパ節・鎖骨上窩リンパ節が多く、次いで鼡径部リンパ節、腋窩リンパ節が多い。
半分の患者では診断時に縦隔リンパ節腫脹が認められる(HIM.699)。縦隔原発もありうる。

皮膚症状

皮膚掻痒感、アルコール飲酒後のリンパ節の痛み

全身症状

食欲不振、倦怠感

検査

血液検査

血算、赤沈、生化学、CRP、銅、鉄、可溶性IL-2レセプター
赤血球：正球性正色素性貧血 (診断時40%で程度は軽い。Hb10-12(WCH.2530))。自己免疫性溶血性貧血もみられるが診断時にはまれ。
白血球：中等度増加

単球増多、リンパ球減少(WCH.2530)。好酸球増加(YN.G-60)

血沈：亢進　→　病勢を良く反映する。
LDH：↑
CRP：陽性
銅：↑
鉄：↓　　←　　慢性疾患に伴う貧血ではないとすれば・・・何？
可溶性IL-2レセプター：↑

診断

リンパ節生検、CTスキャン、ガリウムシンチ、PETより。

鑑別診断

炎症性、単核球症、非ホジキンリンパ腫、phenytoin-induced adenopathy、非リンパ腫性の悪性腫瘍

病期分類

Ann Arbor分類による

治療

治療方法の選択肢：化学療法、化学療法＋放射線療法、放射線療法

化学療法：ABVD療法：アドリアマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジン

病期別の治療法 (参考1)

I～IIA期：化学療法＋放射線療法の併用療法。
IIB期以降：進行期の治療をおこなう。すなわち化学療法の適応となる。　　→　IIB期の治療は化学療法＋放射線療法の併用療法とかもありうる？？(要調査)

放射線療法単独は、予後不良因子がない臨床病期I期に対して選択されることがある

予後

良好。
白血病化の頻度は少ない(YN.G-60)
5年生存率：I/II期=90%以上、III/IV期=50-80% (YN.G-60)
病型(次の順で良好)：リンパ球豊富型＞結節硬化型＞混合細胞型＞リンパ球減少型 (YN.G-60)

予後因子

腫瘍の大きさ、高齢、男性、高ESR、B症状

(参考2)

国試

102D048、096H037、098H041

参考

1. 癌情報サービス

http://ganjoho.ncc.go.jp/public/cancer/data/Hodgkin_lymphoma.html

2. ホジキンリンパ腫　Ann Arbor分類 - 癌情報サービス

http://ganjoho.jp/public/cancer/data/Hodgkin_lymphoma_a.html

3. ホジキンリンパ腫　Ann Arbor分類

http://lymphoma.kmpm1b.com/L-basis/L-aboutlymphoma/stage.htm

「全身性強皮症」

　　[★]

英: systemic sclerosis, systemic scleroderma, SSc
同: 汎発性強皮症 diffuse sclerosis、進行性全身性硬化症 progressive systemic sclerosis PSS、全身性硬化症
関: 強皮症、膠原病

難病

概念

皮膚硬化を特徴とする強皮症のうち、皮膚のみでなく全身の諸臓器(肺、消化管、心、腎、関節など)に病変がみられるもの。

病因

遺伝
環境因子

珪肺症患者：リスク110倍
美容などの豊胸手術後に発症：シリコンがアジュバンドとして作用
塩化ビニル工場従事者に多い
薬剤(ブレオマイシン、トリプトファン)
マイクロキメリズム(胎児由来血液幹細胞が母胎に移行)

疫学

30-50歳に好発。男女比は1：3-4。(NDE.171)

病型

limited cuteneous SSc, diffuse cuteneous SSc

limited cuteneous SSc

皮膚硬化は肘から末梢に限局
内臓病変：軽度
予後：良好
自己抗体：抗セントロメア抗体

CREST症候群

全身性強皮症の一亜型

C:carcinosis:石灰沈着

R:Raynaud's phenomenon:レイノー現象

E:esophageal dysfunction:食道機能不全

S:sclerodacrylia:強指症

T:teleangiectasia:毛細血管拡張

diffuse cuteneous SSc

皮膚硬化は肘から近位
内臓病変：急速に進行
予後：不良
自己抗体：抗Scl-70抗体

症状

初発症状：レイノー現象、指、手の硬化
関節炎、食道蠕動運動低下、下部食道の拡張、肺線維症(55%)、肺高血圧(5%)、心症状(不整脈、伝導障害)(10-20%)、心膜炎(3%)、吸収不良症候群、強皮腎(悪性高血圧症。5%)、橋本甲状腺炎

強皮腎：血管内皮細胞の障害→血管内膜の肥厚、内腔の狭窄→血管の攣縮・虚血→輸入動脈、糸球体係蹄の壊死→レニン産生の亢進→悪性高血圧→急性腎不全

症状の出現頻度

100%：皮膚硬化、レイノー現象

60%：食道機能障害、肺線維症

20%：小腸、大腸、ミオパチー

10%：心肥大

5%：肺高血圧、強皮腎

病態	レイノー現象	抗核抗体	リウマトイド因子	抗好中球細胞質抗体	皮疹	皮下結節	関節炎	筋炎	漿膜炎	自己抗体
病態										Scl-70

病理	壊死性血管炎	糸球体腎炎	間質性肺炎	心炎	唾液腺炎	オニオンスキン病変	ワイヤーループ病変	ヘマトキシリン体	LE細胞
病理

検査

抗核抗体はほぼ前例で陽性(36-97%)。抗セントロメア抗体、抗核小体抗体、抗ENA抗体(抗Scl-70抗体、抗U3-RNP抗体、抗U1-RNP抗体)

抗Scl-70抗体びまん型強皮症(30%)
抗セントロメア抗体限局型強皮症(20-30%)

診断

(1) 大基準
　手指あるいは足趾を越える皮膚硬化※１
(2) 小基準
　① 手指あるいは足趾に限局する皮膚硬化
　② 手指尖端の陥凹性瘢痕，あるいは指腹の萎縮※２
　③ 両側性肺基底部の線維症
　④ 抗トポイソメラーゼⅠ（Scl-70）抗体または抗セントロメア抗体陽性
(3) 除外基準
　① ※1 限局性強皮症（いわゆるモルフィア）を除外する
　② ※2 手指の循環障害によるもので，外傷などによるものを除く
(4) 診断の判定
　大基準を満たすものを強皮症と診断する。
　大基準を満たさない場合は，小基準の①かつ②～④のうち１項目以上を満たすものを強皮症と判断する