脊髄小脳変性症6型(Spinocerebellar ataxia type 6、SCA6)とは第19染色体短椀に位置する電位依存性Caチャネルα1Aサブユニット遺伝子（CACNA1A）のCAGリピート伸長により発症する常染色体優性遺伝性の脊髄小脳変性症である。
目次
- 1 疫学
- 2 疾患同定の経緯
- 3 臨床症状
- 4 画像検査
- 5 遺伝子検査
- 6 病理
- 7 病態
- 8 Allelic disorder
- 9 脚注
- 10 参考文献
疫学
日本の優性遺伝性脊髄小脳変性症のうち20～30％を占める[1][2][3]。これはSCA3に次いで頻度が多い。日本の遺伝性皮質性小脳萎縮症（hereditary cortical serebellar atrophy、HCCA）のうち約半数がSCA6と推定されている。
疾患同定の経緯
SCA6は従来のGreenfieldの臨床病理学的分類[4]では小脳型に分類され、その中でもHCCAあるいはHolmes型遺伝性失調症に属する[5][6]。常染色体優性遺伝性脊髄小脳失調症（autosomal dominant cerebellar ataxia、ADCA）を3群にわけたHardingの分類[7]では第Ⅲ群（ADCA-Ⅲ）に分類される。SCA6の遺伝子座は日本の石川欽也、水澤英洋らによって決定された[8]。家系の集積、マイクロサテライトマーカーを用いた連鎖解析を行った。1997年に日本のHCCA15家系の連鎖解析の結果、9家系についてその候補領域を第19染色体短椀の13.3cM領域にまで狭めることに成功した。同年、Cheng Chi LeeらのグループからCACNA1A遺伝子の最終エクソン（エクソン47）に存在するCAGリピートが異常に伸長している脊髄小脳変性症が報告されSCA6と命名された[9]。最終的に石川、水澤らが解析した9家系は同様の変異を有していることが判明した。
臨床症状
発症年齢は平均45歳（20～66歳）と比較的高齢である。経過は緩徐進行性で生命予後は比較的良好である。症状は小脳性失調性歩行、四肢の運動失調、小脳性構音障害、注視眼振などのほぼ純粋小脳失調症を示す[10][11][12][13][14]。SCA31が鑑別になるがSCA31は発症年齢が10～20歳より高齢であることが参考になる[15]。また深部腱反射異常、足底反射陽性、痙縮、振動覚減弱、ジストニーなど不随意運動、認知症、外眼筋麻痺など小脳外症状も稀に認められる[16][17][18]。眼振の出現率は非常に高い[19]。SCA6の中には頭位変換時のめまいや動揺視などの症状を伴う一群があることが知られており病初期より小脳症状に先立って出現してくることがある[20]。これらの一群では頭位変換時に垂直下眼瞼向きの眼振（down beat positioning nystagmus）が特徴とされ、他の脊髄小脳変性症では稀とされている。またallelic diseaseである周期性失調症2型（episodic ataxia type2、EA2）を疑う周期性の小脳失調呈する症例の報告もある[21]が頻度としては稀である。
SARA(Scale for the assessment and rating of ataxia)[22]は年間1点前後の増加する[23][24][25][26]。その一方でその2倍である年間2点前後増加するという中国からの報告もある[27]。
画像検査
頭部MRIでは小脳虫部上面に強い小脳萎縮が認められ、脳幹や大脳は保たれる[28]。特に小脳皮質の萎縮が目立つ[29]。SPECT検査では小脳の脳血流の低下が認められ小脳血流の低下と呂律障害の程度が相関していた[30]。
遺伝子検査
SCA6はP/Q型電位依存性カルシウムチャネルのメインサブユニットをコードするCACNA1A遺伝子のCAGリピートの伸長によるポリグルタミン病である[31]。CAGリピートはチャネルC末端部細胞質内領域に存在するポリグルタミンに翻訳される。CACNA1Aは様々な神経細胞で発現が認められるが特に小脳のプルキンエ細胞で強く発現している。同部位の正常アレルは4～19であるがSCA6の変異アレルでは19～33に伸長している[32][33][34]。ポリグルタミン病の中ではCAGリピート数が短いのが特徴である。日本人は欧米人よりもCACNA1AのC末端のCAGリピートが長い傾向があるためSCA6の患者も多いと考えられている。一般的にポリグルタミン病ではCAGリピートの長さに逆相関して発症年齢が低くなる傾向がみられ、また世代を経る毎にCAGリピート数が伸長して表現促進現象（anticipation）をきたす。SCA6においてはCAGリピート数と発症年齢の逆相関は認められるがCAGリピートは世代間で極めて安定であり表現促進現象は目立たない[35][36]。リピート数と発症年齢の負の相関は認められたが、実際には同じリピート数でも、他のCAGリピート病であるSCA3と比較すると発症年齢のばらつきが大きかった。同じCAGリピート病でもSCA3では多彩な臨床症状がCAGリピートと罹病期間の要因で説明できるがSCA6においてはリピート長の臨床症状との関連が少ない。
病理
神経病理学的には小脳のプルキンエ細胞にほぼ限局した選択的な神経脱落を示し、残存するプルキンエ細胞には神経突起の変性やtorpedoの形成など非特異的変性所見が認められる[37][38][39][40]。これらの変化は小脳虫部と前葉で特に顕著である。小脳顆粒細胞と下オリーブ核にも軽度な変性が認められることが報告されている。プルキンエ細胞では変異CACNA1A蛋白の凝集による封入体が認められる[41]。この封入体はCACNA1A蛋白のC末端に対する抗体や高ポリグルタミン抗体に陽性であり、抗ユビキチン抗体陰性である。他のポリグルタミン病では封入体が核内に認められるがSCA6では細胞質や樹状突起近位部に中心に認められる。また近年、これらの封入体とは別にp62抗体陽性の細胞質内封入体がSCA6患者小脳歯状核や下オリーブ核神経細胞に認められることが報告された。p62はユビキチン化タンパク質のマクロオートファジーによる分解調節に関わる因子であり、タンパク質分解系の異常がp62抗体陽性封入体の形成に関与している可能性がある。
病態
SCA6の病態はポリグルタミン病に共通した病態であるgain of toxic functionのメカニズムと考えられている。すなわち異常伸長ポリグルタミン鎖自身が原因蛋白質の機能とは無関係に神経毒性を発揮すると考えられている。カルシウムチャネル病の可能性も示唆されている[42]がCACNA1A遺伝子内CAGリピートのノックインマウスのプルキンエ細胞にカルシウムチャネルの機能異常が認められなかった。
Allelic disorder
周期性失調症2型（EA2）と家族性片麻痺性片頭痛1型（FHM1）とSCA6は同じカルシウムチャネル遺伝子異常を有するallelic disorderである。EA2の患者の約半数は片頭痛を合併し、FHM1の患者の大半は発作時に眼振を含む小脳失調を呈することがある。さらにSCA6の中には周期性失調症で発症することもあり、またEA2の家系で家系内で進行性の失調症を示す症例がある。このようにEA2とFHM1とSCA6は臨床症状にオーバーラップが知られている。遺伝子型表現型連関はSCA6はC末に存在するCAGリピートが新調するのが原因である。EA2はフレームシフトをきたすような欠失や挿入変異や終止コドンへの変化を伴うミスセンス変異により不完全な蛋白が翻訳されることが多いがFHM1の場合はミスセンス変異による1つのアミノ酸置換の場合が多いとされている。
脚注
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参考文献
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- 脊髄小脳変性症の臨床 ISBN 9784880022703
- 小脳と運動失調 小脳はなにをしているのか ISBN 9784521734422
- Clinical Neuroscience Vol.27 (2009年) 01月号 脊髄小脳変性症―What's new？
| Spinocerebellar ataxia type 6 |
| Classification and external resources |
| Specialty |
neurology |
| ICD-10 |
G11.2 |
| ICD-9-CM |
334.9 |
| OMIM |
183086 |
| DiseasesDB |
12339 |
| eMedicine |
neuro/556 |
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[edit on Wikidata]
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Spinocerebellar ataxia type 6 (SCA6) is a rare, late-onset, autosomal dominant disorder, which, like other types of SCA, is characterized by dysarthria, oculomotor disorders, peripheral neuropathy, and ataxia of the gait, stance, and limbs due to cerebellar dysfunction. Unlike other types, SCA 6 is not fatal. This cerebellar function is permanent and progressive, differentiating it from episodic ataxia type 2 (EA2) where said dysfunction is episodic. In some SCA6 families, some members show these classic signs of SCA6 while others show signs more similar to EA2, suggesting that there is some phenotypic overlap between the two disorders. SCA6 is caused by mutations in CACNA1A, a gene encoding a calcium channel α subunit. These mutations tend to be trinucleotide repeats of CAG, leading to the production of mutant proteins containing stretches of 20 or more consecutive glutamine residues; these proteins have an increased tendency to form intracellular agglomerations. Unlike many other polyglutamine expansion disorders expansion length is not a determining factor for the age that symptoms present.
Contents
- 1 Signs and symptoms
- 2 Pathophysiology
- 3 Prognosis
- 4 Prevention/Screening
- 5 Epidemiology
- 6 See also
- 7 External links
- 8 References
Signs and symptoms
SCA6 is typified by progressive and permanent cerebellar dysfunction. These cerebellar signs include ataxia and dysarthria, likely caused by cerebellar atrophy. Prior to diagnosis and the onset of major symptoms, patients often report a feeling of "wooziness" and momentary imbalance when turning corners or making rapid movements. The age at which symptoms first occur varies widely, from age 19 to 71, but is typically between 43 and 52. Other major signs of SCA6 are the loss of vibratory and proprioceptive sensation and nystagmus.[1]
While most patients present with these severe progressive symptoms, others, sometimes within the same family, display episodic non-progressive symptoms more similar to episodic ataxia. Still others present with symptoms common to both SCA6 and familial hemiplegic migraine.
Pathophysiology
Most cases of SCA6 are a result of CAG repeat expansion beyond the normal range, i.e., more than 19 repeats, in the Cav2.1 calcium channel encoding gene CACNA1A.[1] This gene has two splice forms, "Q-type" and "P-type", and the polyglutamine coding CAG expansion occurs in the P-type splice form. This form is expressed heavily in the cerebellum where it is localized in Purkinje cells. In Purkinje cells from SCA6 patients, mutant Cav2.1 proteins form ovular intracellular inclusions, or aggregations, similar in many ways to those seen in other polyglutamine expansion disorders such as Huntington's disease. In cell culture models of the disease, this leads to early apoptotic cell death.[2]
Interestingly, mutant channels that are able to traffic properly to the membrane have a negatively shifted voltage-dependence of inactivation. The result of this is that the channels are active for a shorter amount of time and, consequently, cell excitability is decreased.[3]
There are also a number of point mutations resulting in patients with phenotypes reminiscent of episodic ataxia and SCA6 (C271Y, G293R and R1664Q) or familial hemiplegic migraine and SCA6 (R583Q and I1710T). C287Y and G293R are both located in the pore region of domain 1 and are present in a single family each. Expression of these mutant channels results in cells with drastically decreased current density compared to wild-type expressing cells. In cell-based assays, it was found that these mutant channels aggregate in the endoplasmic reticulum, not dissimilar from that seen in the CAG expansion mutants above.[4] R1664Q is in the 4th transmembrane spanning segment of domain 4 and, presumably, affects the channel's voltage dependence of activation.[5] Little is known about the point mutations resulting in overlapping phenotypes of familial hemiplegic migraine and episodic ataxia. R583Q is present in the 4th transmembrane spanning region of domain 2 while the I1710T mutation is segment 5 of domain 4.[6][7]
Prognosis
There is currently no cure for SCA 6; however, there are supportive treatments that may be useful in managing symptoms.
Prevention/Screening
There is no known prevention of spinocerebellar ataxia. Those who are believed to be at risk can have genetic sequencing of known SCA loci performed to confirm inheritance of the disorder.
Epidemiology
The prevalence of SCA6 varies by culture. In Germany, SCA6 accounts for 10-25% of all autosomal dominant cases of SCA (SCA itself having a prevalence of 1 in 100,000).[8][9] This prevalence in lower in Japan, however, where SCA6 accounts for only ~6% of spinocerebellar ataxias.[10] In Australia, SCA6 accounts for 30% of spinocerebellar ataxia cases while 11% in the Dutch.[11][12]
See also
- Calcium channel
- Cerebellum
- Episodic ataxia
- Familial hemiplegic migraine
- Huntington's disease
- Spinocerebellar ataxia
External links
References
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Diseases of ion channels
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| Calcium channel |
| Voltage-gated |
- CACNA1A
- Familial hemiplegic migraine 1
- Episodic ataxia 2
- Spinocerebellar ataxia type-6
- CACNA1C
- Timothy syndrome
- Brugada syndrome 3
- Long QT syndrome 8
- CACNA1F
- CACNA1S
- Hypokalemic periodic paralysis 1
- Thyrotoxic periodic paralysis 1
- CACNB2
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| Ligand gated |
- RYR1
- Malignant hyperthermia
- Central core disease
- RYR2
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| Sodium channel |
| Voltage-gated |
- SCN1A
- Familial hemiplegic migraine 3
- GEFS+ 2
- Febrile seizure 3A
- SCN1B
- Brugada syndrome 6
- GEFS+ 1
- SCN4A
- Hypokalemic periodic paralysis 2
- Hyperkalemic periodic paralysis
- Paramyotonia congenita
- Potassium-aggravated myotonia
- SCN4B
- SCN5A
- Brugada syndrome 1
- Long QT syndrome 3
- SCN9A
- Erythromelalgia
- Febrile seizure 3B
- Paroxysmal extreme pain disorder
- Congenital insensitivity to pain
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| Constitutively active |
- SCNN1B/SCNN1G
- SCNN1A/SCNN1B/SCNN1G
- Pseudohypoaldosteronism 1AR
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| Potassium channel |
| Voltage-gated |
- KCNA1
- KCNA5
- Familial atrial fibrillation 7
- KCNC3
- Spinocerebellar ataxia type-13
- KCNE1
- Jervell and Lange-Nielsen syndrome
- Long QT syndrome 5
- KCNE2
- KCNE3
- KCNH2
- KCNQ1
- Jervell and Lange-Nielsen syndrome
- Romano–Ward syndrome
- Short QT syndrome
- Long QT syndrome 1
- Familial atrial fibrillation 3
- KCNQ2
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| Inward-rectifier |
- KCNJ1
- KCNJ2
- Andersen–Tawil syndrome
- Long QT syndrome 7
- Short QT syndrome)
- KCNJ11
- KCNJ18
- Thyrotoxic periodic paralysis 2
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| Chloride channel |
- CFTR
- Cystic fibrosis
- Congenital absence of the vas deferens
- CLCN1
- Thomsen disease
- Myotonia congenita
- CLCN5
- CLCN7
- BEST1
- Vitelliform macular dystrophy
- CLCNKB
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| TRP channel |
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| Connexin |
- GJA1
- Oculodentodigital dysplasia
- Hallermann–Streiff syndrome
- Hypoplastic left heart syndrome
- GJB1
- Charcot–Marie–Tooth disease X1
- GJB2
- Keratitis–ichthyosis–deafness syndrome
- Ichthyosis hystrix
- Bart–Pumphrey syndrome
- Vohwinkel syndrome)
- GJB3/GJB4
- Erythrokeratodermia variabilis
- Progressive symmetric erythrokeratodermia
- GJB6
- Clouston's hidrotic ectodermal dysplasia
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| Porin |
- AQP2
- Nephrogenic diabetes insipidus 2
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See also: ion channels
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