GLP

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glucagon-like peptidegood laboratory practice

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英文文献

  • GLP-1 response to 2 energy-matched snacks.
  • Bossi AC.
  • The American journal of clinical nutrition.Am J Clin Nutr.2014 Nov;100(5):1398. doi: 10.3945/ajcn.114.090795.
  • PMID 25332339
  • Albiglutide: A New GLP-1 Receptor Agonist for the Treatment of Type 2 Diabetes.
  • Trujillo JM1, Nuffer W2.
  • The Annals of pharmacotherapy.Ann Pharmacother.2014 Nov;48(11):1494-1501. Epub 2014 Aug 18.
  • OBJECTIVE: To review the pharmacology, pharmacokinetics, safety, and efficacy of albiglutide, a glucagon-like peptide-1 receptor agonist (GLP-1 RA) in type 2 diabetes (T2D).DATA SOURCES: A MEDLINE search (1950-June 2014) was conducted using the keyword albiglutide. References were reviewed to identi
  • PMID 25136065
  • Initial evidence that GLP-1 receptor blockade fails to suppress postprandial satiety or promote food intake in humans.
  • Melhorn SJ1, Tyagi V1, Smeraglio A2, Roth CL3, Schur EA4.
  • Appetite.Appetite.2014 Nov;82:85-90. doi: 10.1016/j.appet.2014.07.009. Epub 2014 Jul 15.
  • Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) has incretin effects that are well-documented, but the independent role of GLP-1 action in human satiety perception is debated. We hypothesized that blockade of GLP-1 receptors would suppress postprandial satiety and increase voluntary food intake. After an overnight
  • PMID 25049134

和文文献

  • 日本における糖尿病診療2010-新しいパラダイム
  • 岩本 安彦
  • 東京女子医科大学雑誌 81(E2), E66-E69, 2011-03-31
  • … 2009年から2010年にかけてインクレチン関連薬のDPP-4阻害薬とGLP-1受容体作動薬が日本で相次いで認可された。 … これらの薬剤は、インスリン分泌を促進し、グルカゴン分泌を抑制する活性型GLP-1濃度を高めることによって良好な血糖コントロールを達成するもので、インスリン分泌低下型が多い日本人糖尿病患者においてより効果的と考えられる。 …
  • NAID 110008441446
  • GLP試験施設における実験動物の飼育法(安全性試験,実験技術講座)
  • 水橋 福太郎
  • Journal of pesticide science 36(1), 128-137, 2011-02-20
  • NAID 110008463027

関連リンク

本投資法人は、GLPグループの物流施設の運営経験を最大限に活かした、日本及び世界において認められるベストインクラス(最高水準)の資産運用を通じて、投資主価値の最大化に取り組んでまいります。
各調査業務について GLP適合性調査 (1)医薬品GLP適合性調査について 医薬品の安全性に関する非臨床試験を実施する試験施設に対し、施設からの調査申請に基づき医薬品GLPへの適合状況について当該施設を訪問して調査し、その施設 ...

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血糖降下薬」

  [★]

hypoglycemics
hypoglycemic agentantidiabetic agentantidiabetic drugantidiabeticsglucose-lowering agenthypoglycemichypoglycemic drughypoglycemics
[[]]



投稿記事

k氏より

歴史

インスリンの抽出は大変意図的に行われたのに対し、スルフォニルウレア薬(SU)は偶然に見つかりました。で、1950年代にはじめに二型糖尿病患者に使われるようになりました。いまでは20種類くらいのSUが広く世界で使われています。 1997にはメグリチニドが臨床適用されました。食後高血糖治療薬としてはじめて使用された薬です。 メタフォルミンというビグアナイド薬(BG)は、ヨーロッパで広く使われていましたが、1995年にアメリカでも認可されました。 チアゾリジン1997年に市場導入され、二番目にメジャーインスリン刺激薬として使用されています。この種類の薬には、広汎肝障害を起こしにくく、世界中で使われています。

スルフォニルウレア薬 SU

作用機序

膵臓のβ細胞刺激によって、インスリン放出させ、血糖値を下げます。 治療が長引くと、インスリン分泌というSUβ細胞刺激性の効果が薄れてきますが、β細胞上のSU受容体ダウンレギュレーションによるものです。また、SUソマトスタチン放出刺激します。ソマトスタチングルカゴン分泌抑制しているので、これも関係SUの糖を下げる効果と関係しています。 SUはATP感受性Kチャンネルを抑制します。Kレベルが下がると、まく表面における、脱分極を促し、電位依存性カルシウムチャンネルを通じたカルシウムイオン流入促進します。 SUには無視できない膵臓作用があるという議論があります。確かにありうべきことですが、2型糖尿病患者治療においては、それほど重要なことではないようです。

ADME

SU薬はそれぞれが似たような作用スペクトラムを持っているので、薬物動態的な特性がここの薬を区別する手がかりです。腸管からのSU薬の吸収割合は薬によって違いますが、食物や、高血糖は、この吸収抑制します。高血糖はそれ自身、腸管運動抑制するので、ほかの薬の吸収阻害します。血漿濃度効果的な値にまで達する時間を考えると、半減期の短いSUは、食前三十分に投与するのが適切です。SU薬は90から99パーセントくらい血中たんぱく質と結合し、特にアルブミン結合します。 第一世代SU半減期分布において、大きく違っています。この半減期作用時間不一致理由はいまだはっきりしていません。 SUはすべて肝臓代謝を受け、尿中に排泄されます。なので、肝不全腎不全患者には要注意で処方します。

adverse effect

めったにありませんが、第一世代服用患者では、4パーセント割合でおきます。第二世代ではもっと少ないでしょう。低血糖による昏睡がしばしば問題になります。腎不全肝不全がある高齢者患者でおきやすいです。 重症低血糖脳血管障害も起こしうる。急性神経障害が見つかった高齢患者では血中グルコースレベルを測るのが大事です。半減期の長いSUもあるので、24から48時間グルコース輸液します。 第一世代は多くの薬物と相互作用を持っています。 ほかに、吐き気嘔吐、胆汁うっ滞性黄疸、脱顆粒球症、再生不良性溶血性貧血全身性アレルギー症状があります。 SU心血管障害による死亡率を上げるのかについては議論余地あり。

治療的使用

SUは、食事療法だけでは十分コントロールを得られない2型糖尿病患者血糖コントロールに用いられます。禁忌type 1 DM(diabetes mellitus:糖尿病)、妊婦授乳中患者腎障害肝障害患者です。 普通患者なら五割から八割くらい、経口糖尿病治療薬が効きます。インスリン療法必要になる患者もいます。 トルブタマイドの一日量は500ミリグラムで、3000ミリグラム最大の許容量です。SU治療成績の評価患者様子頻繁観察しながら、行います。 SUインスリン併用療法type 1, type 2 両方糖尿病で用いられていますが、βセルの残存能力がないとうまくいきません。

レパグリニド

レパグリニドはメグリチニドクラスの経口インスリン分泌促進物質です。化学構造上、SUとは異なっており、安息香酸から分離されたものです。 SU薬と同様にレパグリニド膵臓βセルにおけるATP依存性Kチャンネルを閉じることによりインスリン分泌促進します。AEもSU薬と同様、低血糖です。

ナテグリニド

Dふぇにるアラニンから分離された薬。レパグリニドよりもSEとして低血糖が認められづらいです。

ビグアナイド

メトフォルミンとフェノフォルミンは1957年に市場導入され、ブフォルミンが1958年に導入されました。ブフォルミンは使用が制限されていますが、前者二つは広く使われています。フェノフォルミンは1970年代乳酸アシドーシスのAEによって市場から姿を消しました。メトフォルミンはそのようなAEは少なく、ヨーロッパカナダで広く使われています。アメリカでは1995年に使用可能に。メトフォルミンは単独SU併用して使われます。

作用機序

ものの言い方によると、メトフォルミンは抗高血糖であって、血糖を下げる薬ではありません。膵臓からのインスリン放出は促さないので、どんな大容量でも低血糖は起こしません。グルカゴンコルチゾール成長ホルモンソマトスタチンにも影響なし。肝での糖新生抑制したり、筋や脂肪におけるインスリンの働きを増すことで、血糖を押さえます。

ADME

小腸から吸収安定構造で、血中蛋白結合しないで、そのまま尿中に排泄半減期は二時間。2.5グラム食事一緒に飲むのがアメリカで最もお勧めの最大用量。

adverse effect=

メトフォルミンは腎不全患者には投与しないこと。肝障害や、乳酸アシドーシス既往薬物治療中の心不全低酸素性慢性肺疾患なども合併症として挙げられる。乳酸アシドーシスはしかしながら、めちゃくちゃまれである。1000人年(たとえば100人いたら、10年のうちにという意味単位。または1000人いたら1年につき、ということ。)につき0.1という割合。 メトフォルミンの急性のAEは患者の20パーセントに見られ、下痢腹部不快感、吐き気、金属の味、食欲不振などです。メタフォルミンを飲んでいる間はビタミンB12葉酸のきゅうしゅうが 落ちています。カルシウムをサプリで取ると、ビタミンB12吸収改善されます。 血中乳酸濃度が3ミリMに達するとか、腎不全肝不全兆候が見られたら、メタフォルミンは中止しましょう。

チアゾリジン

作用機序

PPARγに効く。(ペルオキシソーム・プロライファレーター・アクチベイティッド・受容体、つまりペルオキシソーム増殖活性受容体みたいな。)PPARγに結合して、インスリン反応性をまして、炭水化物とか、脂質代謝調整します。

ADME

ロジグリタゾンとピオグリタゾンは一日一度。チアゾリジンは肝にて代謝され、腎不全のある患者にも投与できますが、活動性肝疾患があるときや肝臓トランスアミナーゼ上昇しているときは、使用しないこと。 ロジグリタゾンはCYP2C8で代謝されますがピオグリタゾンCYP3A4とCYP2C8で代謝されます。ほかの薬との相互作用や、チアゾリジン同士の相互作用はいまだ報告されていませんが、研究中です。

adverse effect

ピオグリタゾンとロジグリタゾンは肝毒性とはめったに関係しませんが、肝機能モニターする必要があります。心不全のある患者はまずそちらを治療してから。

αGI(グルコシダーゼ・インヒビター)

αGI小腸刷子縁におけるαグルコシダーゼの働きを阻害することによって、でんぷんデキストリン・ダイサッカリダーゼの吸収抑制します。 インスリンを増やす作用はないので、低血糖もおきません。吸収がよくない薬なので、食事開始一緒に飲むとよいです。 アカルボースミグリトールは食後高血糖抑制に使われます。 αGIは用量依存性に、消化不良ガス膨満下痢などをきたします。αGIインスリン併用中に低血糖症状が出たら、、グルコース補充します。

GLP1(グルカゴンペプチド)

経口から、グルコース静脈を通ると、インスリンが上がることがわかっていました。消化管上部からはGIP、消化管下部からはGLP1というホルモンが出ていて、糖依存性インスリン放出を促していることがわかりました。これらのホルモンインクレチンといわれています。この二つのホルモンは別の働き方でインスリン放出促進します。GIPはtype 2 DMではインスリン分泌促進する能力がほとんど失われています。一方GLP1は糖依存性インスリン分泌を強く促しています。つまりtype 2 DM治療ではGIPをターゲットにすればよいということになります。GLPグルカゴン抑制し。空腹感を押さえ、食欲を抑えます。体重減少実現できます。この長所相殺するように、GLP1は迅速DPPIV(ヂペプチジルペプチダーゼ4エンザイム)によって負活化されます。つまり、GLP1を治療に使うなら、連続的に体に入れなければなりません。GLP1受容体アゴニスト研究され、これはDPPIVにたいして抵抗性があります。 そのほかのGLP1療法アプローチに仕方としては、DPPIVプロテアーゼ不活性化で、それによってGLP1の循環量を増やそうとするものです。type 2 DM治療に新しい薬がでるかもしれないですね。


セクレチン」

  [★]

secretin
セクレパン
消化管ホルモンセクレチン誘発試験
  • SP.696-(膵液), 747-(消化管ホルモン)
  • WIL. chapter38

分類

性状

  • ポリペプチド
グルカゴンGLP, VIPに似た27残基のアミノ酸

産生組織

標的組織

  • 膵臓の腺房中心細胞と導管末端部細胞に作用

受容体

作用

食道

膵臓

(胆汁の分泌に関して?)セクレチンコレシストキニンに拮抗する作用がある (SP.706)
十二指腸管腔をアルカリ性にすることで十二指腸の酵素が機能できるようにする。

胃と十二指腸の粘液細胞

  • HCO3-分泌亢進 (First Aid step 1 2006 p.268)

肝?胆?

  • 胆汁の産生促進(CBT QB vol2 p.295)

分泌の調整

  • 分泌促進:十二指腸や上部空腸粘膜に蛋白質消化物や酸が触れたとき (SP.748)
  • 分泌抑制:ソマトスタチン

分子機構

生合成

血清中セクレチンの意義

高値

  • 十二指腸潰瘍、(肝硬変、慢性腎不全)
  • 防御因子として
「慢性膵炎の存在下でセクレチンレベルが上昇する」(QB.A-293)に関して教科書レベルでの記載はない。病態生理的には理解できるが。

低値

  • (悪性貧血、無酸症、膵癌、celiac病)

臨床関連



グルカゴン様ペプチド」

  [★]

glucagon-like peptideGLP
エンテログルカゴン優良実験室規範優良試験所基準


優良実験室規範」

  [★]

good laboratory practiceGLP
優良試験所基準グルカゴン様ペプチド


優良試験所基準」

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good laboratory practiceGLP
優良実験室規範グルカゴン様ペプチド


GLP-1」

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glucagon-like peptide 1
Glucagon-like peptide-1


GLP-1 analog」

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glucagon-like peptide-1


G」

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