同: 2-oxoglutarate

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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2015/09/24 21:48:40」(JST)

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α-ケトグルタル酸（アルファ-ケトグルタルさん、α-ketoglutaric acid）または2-オキソグルタル酸（2-oxoglutaric acid）は、グルタル酸の誘導体である2種類のケトンのうちの1つである。「ケトグルタル酸」と言えば普通α体を指す。もう1つの誘導体はβ-ケトグルタル酸であるが、ケトン基の位置が異なるだけであまり一般的ではない。

α-ケトグルタル酸（または2-オキソグルタル酸）のアニオンは、生化学の化合物として重要である。α-ケトグルタル酸アニオンはグルタミン酸アニオンの脱アミノで作られ、クエン酸回路の中間体となる。

機能

クエン酸回路

α-ケトグルタル酸はクエン酸回路の重要な中間体であり、オキサロコハク酸から合成された後、スクシニルCoAとなる。補充反応では、グルタミン酸のトランスアミノ反応または、グルタミン酸デヒドロゲナーゼの作用でα-ケトグルタル酸を合成して回路に補充する。

窒素輸送

細胞内で放出された窒素(アミノ基やアンモニア)と結合して、窒素による負荷を防ぐ機能もある。

α-ケトグルタル酸アニオンは代謝経路において窒素の運搬者の1つとして重要であり、アミノ酸のアミノ基はトランスアミノ反応でα-ケトグルタル酸アニオンと結合し、あるいはアンモニアがα-ケトグルタル酸アニオンと結合してグルタミン酸アニオンとなる。

αケトグルタル酸アニオン + αアミノ酸 → グルタミン酸アニオン + αケト酸

αケトグルタル酸アニオン + NH₃ → グルタミン酸アニオン

グルタミン酸アニオンは筋肉ではさらにアラニンに、脳ではグルタミンに変換され、血液によって尿素回路が働いている肝臓に運ばれる。肝臓でアラニンはαケトグルタル酸アニオンにアミノ基を転移してグルタミン酸アニオンとなり、

αケトグルタル酸アニオン + アラニン → グルタミン酸アニオン + ピルビン酸

窒素は最終的に尿素回路にて代謝される。

グルタミン酸-グルタミン回路

グルタミン酸作動性神経のシナプスと周辺グリア細胞との間でやりとされるグルタミン酸-グルタミン回路において、αケトグルタル酸は窒素とともに興奮性神経伝達物質となるグルタミン酸供給に必要な基質となる。^[3]^[4] 詳細はen:Glutamate-glutamine cycle参照。

GABAシャント

α-ケトグルタル酸アニオンはγ-アミノ酪酸(GABA)生合成に関わる。 α-ケトグルタル酸アニオンはGABAアミノ基転移酵素(GABA-T, 英)によるトランスアミノ反応でGABAからアミノ基を転移され興奮性神経伝達物質であるグルタミン酸アニオンとなる。グルタミン酸アニオンは脱炭酸され（ビタミンB6を必要とする）、抑制性神経伝達物質であるGABAになる。GABAの代謝では先ほどのGABA-Tによって脱アミノが行われコハク酸セミアルデヒドを経てコハク酸になる。すなわちグルタミン酸アニオン生合成とGABAの代謝はGABA-Tによって同時に行われる。なおクエン酸回路を一部迂回するような経路と見ることができるのでシャントと呼ばれる。 ^[5] ^[6]

抗酸化

αケトグルタル酸は生体内のクエン酸回路における活性酸素種(ROS)除去を行う。

αケトグルタル酸 + ROS → コハク酸

酸化ストレスに対応するためαケトグルタル酸の産生や代謝に関わる酵素の代謝速度などが調節されαケトグルタル酸の濃度を保たれる。^[7]

線虫においてはαケトグルタル酸の供給源としてヒスチジンも代謝されてグルタミン酸経由でαケトグルタル酸となり濃度が保たれるとの報告がある。^[8]

抗老化

αケトグルタル酸を線虫に摂取させると寿命が平均しておよそ50%伸びることが示された。^[9]^[10]

参考文献

A.P. HARRISON, S.G. PIERZYNOWSKI (Sep 2008). "BIOLOGICAL EFFECTS OF 2-OXOGLUTARATE WITH PARTICULAR EMPHASIS ON THE REGULATION OF PROTEIN, MINERAL AND LIPID ABSORPTION/METABOLISM, MUSCLE PERFORMANCE, KIDNEY FUNCTION, BONE FORMATION AND CANCEROGENESIS, ALL VIEWED FROM A HEALTHY AGEING PERSPECTIVE STATE OF THE ART - REVIEW ARTICLE". JOURNAL OF PHYSIOLOGY AND PHARMACOLOGY 59: 91–106. ISSN 0867-5910. Retrieved 2015/03/16.

脚注

^ Merck Index, 13th Edition, 5320.
^ Solubility of 2-oxopentanedioic acid in non-aqueous solvents
^ Lasse K. Bak, Arne Schousboe and Helle S. Waagepetersen (AUG 2006). "The glutamate/GABA-glutamine cycle: aspects of transport, neurotransmitter homeostasis and ammonia transfer". Journal of Neurochemistry (Wiley Online Library) 98 (3): 641–653. doi:10.1111/j.1471-4159.2006.03913.x. Retrieved 2015/03/18.
^ Beatriz Pardo, Tiago B Rodrigues, Laura Contreras, Miguel Garzón, Irene Llorente-Folch, Keiko Kobayashi, Takeyori Saheki, Sebastian Cerdan and Jorgina Satrústegui (2011). "Brain glutamine synthesis requires neuronal-born aspartate as amino donor for glial glutamate formation". Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism 31: 90–101. doi:10.1038/jcbfm.2010.146. Retrieved 2015/03/18.
^ Siegel GJ, Agranoff BW, Albers RW, et al. (1999), Basic Neurochemistry: Molecular, Cellular and Medical Aspects. (GABA Synthesis, Uptake and Release) (6th ed.), Philadelphia: Lippincott-Raven, pp. Fig. 16-1 2015年3月10日閲覧。
^ Robert G. Shulman, Douglas L. Rothman (2004), Brain Energetics and Neuronal Activity: Applications to fMRI and Medicine, John Wiley & Sons, pp. 102-103, doi:10.1002/0470020520, ISBN 978-0-470-84720-4 2015年3月10日閲覧。
^ Mailloux RJ, Bériault R, Lemire J, et al. (2007). "The Tricarboxylic Acid Cycle, an Ancient Metabolic Network with a Novel Twist.". In Lorenz M, ed. PLoS ONE. 2 (8): e690. doi:10.1371/journal.pone.0000690. Retrieved 2015/03/16.
^ Joseph Lemire et al. (AUG 2010). "Histidine is a source of the antioxidant, α-ketoglutarate, in Pseudomonas fluorescens challenged by oxidative stress". FEMS Microbiology Letters (Blackwell Publishing Ltd.) 309 (2): 170–177. doi:10.1111/j.1574-6968.2010.02034.x. Retrieved 2015/03/16.
^ Heidi Ledford (May 14, 2014), Life Span Boosted in Worms via Dietary Supplement Compound, Scientific American Online: Nature magazine 2015年3月13日閲覧。
^ Randall M. Chin et al. (2014 Jun 19). "The metabolite alpha-ketoglutarate extends lifespan by inhibiting the ATP synthase and TOR". Nature 510 (7505): 397–401. doi:10.1038/nature13264. Retrieved 2015/03/13.

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1. 原発性高シュウ酸尿症 primary hyperoxaluria
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Japanese Journal

C_4植物における葉緑体2-オキソグルタル酸/リンゴ酸輸送体の共通機能

谷口光隆,佐竹亜沙美,富田佑輔,谷口洋二郎,川崎通夫,三宅博
日本作物學會紀事 79, 358-359, 2010-03-30
NAID 10030133835

桂皮酸オルト位水酸化酵素の同定とクマリン生合成経路 : 2-オキソグルタル酸依存性ジオキシゲナーゼが鍵段階を触媒する

清水文一,甲斐光輔,水谷正治
化学と生物 46(8), 518-520, 2008-08-01
NAID 10024334106

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関連記事	「酸」「オキソグルタル酸」

「アンモニア」

α-ケトグルタル酸
	IUPAC名 2-Oxopentanedioic acid
	別称 2-Ketoglutaric acid; alpha-Ketoglutaric acid; 2-Oxoglutaric acid; Oxoglutaric acid
識別情報
CAS登録番号	328-50-7
PubChem	51
ChemSpider	50
UNII	8ID597Z82X
KEGG	C00026
MeSH	alpha-ketoglutaric+acid
ChEMBL	CHEMBL1686
	SMILES O=C(O)C(=O)CCC(=O)O;
	InChI InChI=1S/C5H6O5/c6-3(5(9)10)1-2-4(7)8/h1-2H2,(H,7,8)(H,9,10) ; Key: KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N InChI=1/C5H6O5/c6-3(5(9)10)1-2-4(7)8/h1-2H2,(H,7,8)(H,9,10); Key: KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYAN;
特性
化学式	C5H6O5
モル質量	146.11 g/mol
融点	113.5
THF, エタノール, メタノールへの溶解度	THF 2.33 M, エタノール 1.94 M, メタノール 3.75 M
	特記なき場合、データは常温 (25 °C)・常圧 (100 kPa) におけるものである。

　　[★]

英: ammonia
同: NH3
関: オルニチン回路

化学的性質

NH₄⁺(aq) →　NH₃(aq) + H⁺

pKa=9.25

生体内でのアンモニア

pH 7.4の環境下ではアンモニアはNH₄⁺(aq)として存在しているものが多い。

産生部位

腸管：腸内細菌による産生(蛋白質・アミノ酸の分解)、ウレアーゼ産生菌からの産生
筋肉：末梢組織で発生したアンモニア + (キャリアーとしての)グルタミン酸　→　グルタミン。血行性に腎臓に移動し、アンモニアに戻され、オルニチン回路に入る。
腎臓：血行性に運ばれた or 原尿として排泄されたグルタミンを材料としてアンモニアが産生されそのまま尿として排泄
肝臓：アミノ酸の分解によるアンモニア産生

産生系路

グルタミン + H2O →　グルタミン酸 + NH4+
グルタミン酸 + NAD+　→　2-オキソグルタル酸 + NH3 + NADH

排泄

肝臓ミトコンドリアでアンモニアと重炭酸イオン、さらにATPよりカルバモイルリン酸が産生され、これとオルチニンが反応してシトルリンとなり、オルニチン回路に入る。ここで、尿素が産生され、血行性に腎臓に輸送され、尿として排泄される。
近位尿細管に存在する上皮細胞内でグルタミンからアンモニアが生成される。アンモニアは分泌されたH⁺と結合してNH4⁺のかたちで尿中に排泄される(SP.812)

血中アンモニア濃度を下げる治療

ラクツロース、非吸収性抗菌薬(カナマイシン、ネオマイシン)、蛋白摂取制限

臨床検査

基準範囲

血漿アンモニアN　12-66ug/dl
血漿アンモニア　15-80ug/dl

異常値をきたす疾患

LAB.509

先天性

尿酸サイクル酵素欠損症

アミノ酸代謝異常症：

高オルチニン血症
成人発症シトルリン血症

後天性

重症肝疾患：劇症観念、重症肝硬変、進行肝癌
門脈圧亢進症：肝硬変、特発性門脈圧亢進症、肝外門脈閉塞症、原発性胆汁性肝硬変、日本住血吸虫症、バッド・キアリ症候群
その他：尿毒症、ショック、ライ症侯群
薬物：バルプロ酸ナトリウム、鎮静薬など

測定上の注意

LAB.509,510

赤血球と血漿のアンモニア含有比は2.8:1であり、溶血時や血液放置時には正誤差となりうる
放置：血液からCO2が失われるにつれて、蛋白や非アンモニアN化合物からアンモニアが生成する。

　→　凝固剤を用いて採血した場合は直ちに氷冷して血漿分離し、30分以内に測定する！

「アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ」

　　[★]

英: aspartate aminotransferase, AST
同: グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ glutamic oxaloacetic transaminase GOT
関: ALT。s-AST、m-AST、ASTアイソザイム、マクロAST

SOLP　→ AST = GOT, ALT = GPT

アスパラギン酸(L-aspartate)＋2-オキソグルタル酸(2-oxoglutarate)＝オキサロ酢酸(oxaloacetate)＋グルタミン酸(L-glutamate)
補酵素：ピリドキサルリン酸（VB6)

分布

ほぼ全ての臓器組織細胞中に分布。特に心臓，肝臓，骨格筋に多い。　(⇔ALTは肝臓に特に多い)

基質

基質特異性は広く，アミノ基受容体にα-ケトグルタル酸を用いると大抵のアミノ酸に作用して脱アミノする。
アラニンには作用しない

酵素

http://www.uniprot.org/uniprot/P17174

EC 2.6.1.1。
分子量46,248Da

基準値

12-38 U/L(HIM A-3)

意義

急性の肝疾患で高値となる(半減期の短さを反映)。アルコール性の肝疾患や肝硬変でも高値となる。
アルコール性肝疾患
アルコール性脂肪肝
肝硬変、肝癌：慢性肝炎から肝硬変・管癌に進行するとALT優位(AST<ALT)からAST優位(AST>ALT)(特に肝細胞癌ではAST>>ALT)と変化し、値が低下する (LAB.1360)
心筋梗塞、溶血、ショック

	AST	ALT
含有量	3	1
局在	心筋、肝臓、骨格筋、腎臓赤血球	肝臓、腎臓、心臓、骨格筋
逸脱しやすさ	逸脱しにくい	逸脱しやすい
血中半減期	2日	6日
肝小葉内の分泌	中心静脈	辺縁

http://hobab.fc2web.com/sub4-AST.htm

「α-ケトグルタル酸」

　　[★]

glutarate
英: α-ketoglutarate, α-ketoglutaric acid
同: 2-オキソグルタル酸 2-oxoglutaric acid 2-oxoglutarate
関: TCA回路

α-ケト酸α-keto acidの一つで、次のような糖質やアミノ酸の代謝中間体として重要。

代謝

生合成＠細胞質

細胞質内でイソクエン酸脱水素酵素とNADP＋により生成される。

クエン酸回路＠ミトコンドリア

オキサロ酢酸 ←(isocitrate dehydrogenase)→ α-ケトグルタル酸 + CO₂
α-ケトグルタル酸 + NAD⁺ + CoA-SH ←(α-ketoglutarate dehydrogenase complex)→ サクシニルCoA + NADH + H⁺ + CO₂

「L-アラニン:2-オキソグルタル酸アミノトランスフェラーゼ」

　　[★] アラニンアミノトランスフェラーゼ

「2-オキソグルタル酸デヒドロゲナーゼ」

　　[★]

英: 2-oxoglutarate dehydrogenase

「酸」

　　[★]

英: acid
関: 塩基

ブランステッド-ローリーの定義

ルイスの定義

「オキソグルタル酸」

　　[★]

英: oxoglutarate
関: ケトグルタル酸、ケトグルタール酸

[1] Merck Index, 13th Edition, 5320.

[2] Solubility of 2-oxopentanedioic acid in non-aqueous solvents

[3] Lasse K. Bak, Arne Schousboe and Helle S. Waagepetersen (AUG 2006). "The glutamate/GABA-glutamine cycle: aspects of transport, neurotransmitter homeostasis and ammonia transfer". Journal of Neurochemistry (Wiley Online Library) 98 (3): 641–653. doi:10.1111/j.1471-4159.2006.03913.x. Retrieved 2015/03/18.

[4] Beatriz Pardo, Tiago B Rodrigues, Laura Contreras, Miguel Garzón, Irene Llorente-Folch, Keiko Kobayashi, Takeyori Saheki, Sebastian Cerdan and Jorgina Satrústegui (2011). "Brain glutamine synthesis requires neuronal-born aspartate as amino donor for glial glutamate formation". Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism 31: 90–101. doi:10.1038/jcbfm.2010.146. Retrieved 2015/03/18.

[5] Siegel GJ, Agranoff BW, Albers RW, et al. (1999), Basic Neurochemistry: Molecular, Cellular and Medical Aspects. (GABA Synthesis, Uptake and Release) (6th ed.), Philadelphia: Lippincott-Raven, pp. Fig. 16-1 2015年3月10日閲覧。

[6] Robert G. Shulman, Douglas L. Rothman (2004), Brain Energetics and Neuronal Activity: Applications to fMRI and Medicine, John Wiley & Sons, pp. 102-103, doi:10.1002/0470020520, ISBN 978-0-470-84720-4 2015年3月10日閲覧。

[7] Mailloux RJ, Bériault R, Lemire J, et al. (2007). "The Tricarboxylic Acid Cycle, an Ancient Metabolic Network with a Novel Twist.". In Lorenz M, ed. PLoS ONE. 2 (8): e690. doi:10.1371/journal.pone.0000690. Retrieved 2015/03/16.

[8] Joseph Lemire et al. (AUG 2010). "Histidine is a source of the antioxidant, α-ketoglutarate, in Pseudomonas fluorescens challenged by oxidative stress". FEMS Microbiology Letters (Blackwell Publishing Ltd.) 309 (2): 170–177. doi:10.1111/j.1574-6968.2010.02034.x. Retrieved 2015/03/16.

[9] Heidi Ledford (May 14, 2014), Life Span Boosted in Worms via Dietary Supplement Compound, Scientific American Online: Nature magazine 2015年3月13日閲覧。

[10] Randall M. Chin et al. (2014 Jun 19). "The metabolite alpha-ketoglutarate extends lifespan by inhibiting the ATP synthase and TOR". Nature 510 (7505): 397–401. doi:10.1038/nature13264. Retrieved 2015/03/13.

α-ケトグルタル酸^[1]

IUPAC名 2-Oxopentanedioic acid
別称 2-Ketoglutaric acid alpha-Ketoglutaric acid 2-Oxoglutaric acid Oxoglutaric acid
識別情報
CAS登録番号	328-50-7
PubChem	51
ChemSpider	50
UNII	8ID597Z82X
KEGG	C00026
MeSH	alpha-ketoglutaric+acid
ChEMBL	CHEMBL1686
SMILES O=C(O)C(=O)CCC(=O)O
InChI InChI=1S/C5H6O5/c6-3(5(9)10)1-2-4(7)8/h1-2H2,(H,7,8)(H,9,10) Key: KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N InChI=1/C5H6O5/c6-3(5(9)10)1-2-4(7)8/h1-2H2,(H,7,8)(H,9,10) Key: KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYAN
特性
化学式	C₅H₆O₅
モル質量	146.11 g/mol
融点	113.5
THF, エタノール, メタノールへの溶解度	THF 2.33 M, エタノール 1.94 M, メタノール 3.75 M ^[2]
特記なき場合、データは常温 (25 °C)・常圧 (100 kPa) におけるものである。

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2-オキソグルタル酸