UpToDate Contents
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- 1. 妊娠性肝内胆汁うっ滞 intrahepatic cholestasis of pregnancy
- 2. 肝酵素および肝機能検査値の異常が認められた患者に対するアプローチ approach to the patient with abnormal liver biochemical and function tests
- 3. 新生児胆汁うっ滞の原因 causes of neonatal cholestasis
- 4. 新生児胆汁うっ滞に対するアプローチ approach to neonatal cholestasis
- 5. 胆汁うっ滞関連そう痒症 pruritus associated with cholestasis
Japanese Journal
- P-2-217 食道癌術後の胆汁うっ滞性黄疸に対し,ステロイド・ウルソデオキシコール酸が奏効した症例(肝 良性,一般演題(ポスター),第63回日本消化器外科学会総会)
- 北原 正博,久保 秀文,兼清 信介,多田 耕輔,長谷川 博康
- 日本消化器外科学会雑誌 41(7), 1454, 2008-07-01
- NAID 110006833388
- 症例 胆汁うっ滞性黄疸患者に発生した宿便性S状結腸穿孔の1例
- 安友 紀幸,川端 幹夫,鈴木 裕子 [他]
- 外科 66(11), 1347-1350, 2004-11
- NAID 40006461298
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- ビリルビン以外の胆汁排出が正常である（肝、胆道系の酵素は上昇しない）体質性黄疸（ の一部）では皮膚掻痒感が出現しないことが知られている。そのため、皮膚掻痒感は高 ビリルビン血症の症状ではなく胆汁うっ滞の症状であると考える者もいる。胆汁うっ滞と ...
- 閉塞性黄. 疸でみられるような小葉間胆管の増生、拡張、胆管周囲の浮腫、線維化、胆. 管炎などの所見は認めない。このような病態を ... 胆汁うっ滞に小葉内の炎症細胞浸潤 を伴うものもあるが、この場合の浸潤 ... 単純型の場合と同様、閉塞性黄疸でみられ ...
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| リンク元 | 「血糖降下薬」「胆汁鬱滞性黄疸」 |
| 関連記事 | 「胆汁」「黄疸」 |
「血糖降下薬」
- 英
- hypoglycemics
- 同
- hypoglycemic agent、antidiabetic agent、antidiabetic drug、antidiabetics、glucose-lowering agent、hypoglycemic、hypoglycemic drug、hypoglycemics
- 関
- [[]]
投稿記事
k氏より
歴史
インスリンの抽出は大変意図的に行われたのに対し、スルフォニルウレア薬(SU)は偶然に見つかりました。で、1950年代にはじめに二型糖尿病の患者に使われるようになりました。いまでは20種類くらいのSUが広く世界で使われています。 1997にはメグリチニドが臨床適用されました。食後高血糖の治療薬としてはじめて使用された薬です。 メタフォルミンというビグアナイド薬(BG)は、ヨーロッパで広く使われていましたが、1995年にアメリカでも認可されました。 チアゾリジン1997年に市場導入され、二番目にメジャーなインスリン刺激薬として使用されています。この種類の薬には、広汎な肝障害を起こしにくく、世界中で使われています。
スルフォニルウレア薬 SU薬
作用機序
膵臓のβ細胞の刺激によって、インスリンを放出させ、血糖値を下げます。 治療が長引くと、インスリン分泌というSUのβ細胞刺激性の効果が薄れてきますが、β細胞上のSU受容体のダウンレギュレーションによるものです。また、SUはソマトスタチンの放出を刺激します。ソマトスタチンはグルカゴン分泌を抑制しているので、これも関係SUの糖を下げる効果と関係しています。 SUはATP感受性Kチャンネルを抑制します。Kレベルが下がると、まく表面における、脱分極を促し、電位依存性カルシウムチャンネルを通じたカルシウムイオンの流入を促進します。 SUには無視できない膵臓外作用があるという議論があります。確かにありうべきことですが、2型糖尿病の患者の治療においては、それほど重要なことではないようです。
ADME
SU薬はそれぞれが似たような作用スペクトラムを持っているので、薬物動態的な特性がここの薬を区別する手がかりです。腸管からのSU薬の吸収の割合は薬によって違いますが、食物や、高血糖は、この吸収を抑制します。高血糖はそれ自身、腸管の運動を抑制するので、ほかの薬の吸収も阻害します。血漿濃度が効果的な値にまで達する時間を考えると、半減期の短いSUは、食前三十分に投与するのが適切です。SU薬は90から99パーセントくらい血中たんぱく質と結合し、特にアルブミンと結合します。 第一世代のSUは半減期や分布において、大きく違っています。この半減期や作用時間の不一致の理由はいまだはっきりしていません。 SUはすべて肝臓で代謝を受け、尿中に排泄されます。なので、肝不全、腎不全患者には要注意で処方します。
adverse effect
めったにありませんが、第一世代服用患者では、4パーセントの割合でおきます。第二世代ではもっと少ないでしょう。低血糖による昏睡がしばしば問題になります。腎不全や肝不全がある高齢者の患者でおきやすいです。 重症の低血糖は脳血管障害も起こしうる。急性の神経障害が見つかった高齢患者では血中グルコースレベルを測るのが大事です。半減期の長いSUもあるので、24から48時間のグルコースを輸液します。 第一世代は多くの薬物と相互作用を持っています。 ほかに、吐き気嘔吐、胆汁うっ滞性黄疸、脱顆粒球症、再生不良性・溶血性貧血、全身性のアレルギー症状があります。 SUが心血管障害による死亡率を上げるのかについては議論の余地あり。
治療的使用
SUは、食事療法だけでは十分なコントロールを得られない2型糖尿病患者の血糖コントロールに用いられます。禁忌はtype 1 DM(diabetes mellitus:糖尿病)、妊婦、授乳中の患者、腎障害や肝障害の患者です。 普通の患者なら五割から八割くらい、経口の糖尿病治療薬が効きます。インスリン療法が必要になる患者もいます。 トルブタマイドの一日量は500ミリグラムで、3000ミリグラムが最大の許容量です。SUの治療成績の評価は患者の様子を頻繁に観察しながら、行います。 SUとインスリンの併用療法はtype 1, type 2 両方の糖尿病で用いられていますが、βセルの残存能力がないとうまくいきません。
レパグリニド
レパグリニドはメグリチニドクラスの経口インスリン分泌促進物質です。化学構造上、SUとは異なっており、安息香酸から分離されたものです。 SU薬と同様にレパグリニドは膵臓βセルにおけるATP依存性Kチャンネルを閉じることによりインスリン分泌を促進します。AEもSU薬と同様、低血糖です。
ナテグリニド
Dふぇにるアラニンから分離された薬。レパグリニドよりもSEとして低血糖が認められづらいです。
ビグアナイド
メトフォルミンとフェノフォルミンは1957年に市場導入され、ブフォルミンが1958年に導入されました。ブフォルミンは使用が制限されていますが、前者二つは広く使われています。フェノフォルミンは1970年代に乳酸アシドーシスのAEによって市場から姿を消しました。メトフォルミンはそのようなAEは少なく、ヨーロッパカナダで広く使われています。アメリカでは1995年に使用可能に。メトフォルミンは単独かSUと併用して使われます。
作用機序
ものの言い方によると、メトフォルミンは抗高血糖であって、血糖を下げる薬ではありません。膵臓からのインスリン放出は促さないので、どんな大容量でも低血糖は起こしません。グルカゴン・コルチゾール・成長ホルモン・ソマトスタチンにも影響なし。肝での糖新生を抑制したり、筋や脂肪におけるインスリンの働きを増すことで、血糖を押さえます。
ADME
小腸から吸収。安定な構造で、血中の蛋白と結合しないで、そのまま尿中に排泄。半減期は二時間。2.5グラムを食事と一緒に飲むのがアメリカで最もお勧めの最大用量。
adverse effect=
メトフォルミンは腎不全の患者には投与しないこと。肝障害や、乳酸アシドーシスの既往、薬物治療中の心不全、低酸素性の慢性肺疾患なども合併症として挙げられる。乳酸アシドーシスはしかしながら、めちゃくちゃまれである。1000人年(たとえば100人いたら、10年のうちにという意味の単位。または1000人いたら1年につき、ということ。)につき0.1という割合。 メトフォルミンの急性のAEは患者の20パーセントに見られ、下痢、腹部不快感、吐き気、金属の味、食欲不振などです。メタフォルミンを飲んでいる間はビタミンB12や葉酸のきゅうしゅうが 落ちています。カルシウムをサプリで取ると、ビタミンB12の吸収が改善されます。 血中乳酸濃度が3ミリMに達するとか、腎不全・肝不全の兆候が見られたら、メタフォルミンは中止しましょう。
チアゾリジン
作用機序
PPARγに効く。(ペルオキシソーム・プロライファレーター・アクチベイティッド・受容体、つまりペルオキシソーム増殖活性受容体みたいな。)PPARγに結合して、インスリン反応性をまして、炭水化物とか、脂質の代謝を調整します。
ADME
ロジグリタゾンとピオグリタゾンは一日一度。チアゾリジンは肝にて代謝され、腎不全のある患者にも投与できますが、活動性の肝疾患があるときや肝臓のトランスアミナーゼが上昇しているときは、使用しないこと。 ロジグリタゾンはCYP2C8で代謝されますがピオグリタゾンはCYP3A4とCYP2C8で代謝されます。ほかの薬との相互作用や、チアゾリジン同士の相互作用はいまだ報告されていませんが、研究中です。
adverse effect
ピオグリタゾンとロジグリタゾンは肝毒性とはめったに関係しませんが、肝機能をモニターする必要があります。心不全のある患者はまずそちらを治療してから。
αGI(グルコシダーゼ・インヒビター)
αGIは小腸の刷子縁におけるαグルコシダーゼの働きを阻害することによって、でんぷん・デキストリン・ダイサッカリダーゼの吸収を抑制します。 インスリンを増やす作用はないので、低血糖もおきません。吸収がよくない薬なので、食事の開始と一緒に飲むとよいです。 アカルボースとミグリトールは食後高血糖の抑制に使われます。 αGIは用量依存性に、消化不良・ガス膨満・下痢などをきたします。αGIとインスリンを併用中に低血糖症状が出たら、、グルコースを補充します。
GLP1(グルカゴン様ペプチド)
経口から、グルコースが静脈を通ると、インスリンが上がることがわかっていました。消化管の上部からはGIP、消化管下部からはGLP1というホルモンが出ていて、糖依存性のインスリン放出を促していることがわかりました。これらのホルモンはインクレチンといわれています。この二つのホルモンは別の働き方でインスリンの放出を促進します。GIPはtype 2 DMではインスリン分泌を促進する能力がほとんど失われています。一方でGLP1は糖依存性のインスリン分泌を強く促しています。つまりtype 2 DMの治療ではGIPをターゲットにすればよいということになります。GLPはグルカゴンを抑制し。空腹感を押さえ、食欲を抑えます。体重減少も実現できます。この長所を相殺するように、GLP1は迅速にDPPIV(ヂペプチジルペプチダーゼ4エンザイム)によって負活化されます。つまり、GLP1を治療に使うなら、連続的に体に入れなければなりません。GLP1受容体のアゴニストが研究され、これはDPPIVにたいして抵抗性があります。 そのほかのGLP1療法のアプローチに仕方としては、DPPIVプロテアーゼの不活性化で、それによってGLP1の循環量を増やそうとするものです。type 2 DM治療に新しい薬がでるかもしれないですね。
「胆汁鬱滞性黄疸」
「胆汁」
- 0.5-1.0 L/day, pH 8.0-8.6
- 消化酵素を含まないアルカリ性の分泌液である
分泌部位
部位 胆汁 割合 肝細胞 毛細管胆汁 2/3 胆細管 胆細管胆汁 1/3
分泌経路
- 肝臓胆汁が総肝管を経由して胆嚢にいたり、ここで濃縮を受けて胆嚢胆汁となる。
機能
- 1. 脂肪乳化作用
- 胆汁酸により、直径1μm以下の脂肪滴が形成され、表面積拡大によりリパーゼと反応しやすくなる。
- 2. ミセルの形成
- ミセルの直径5nm。胆汁酸は両親媒性であり親水基と疎水基を持つ。
- 親水性: OH基,ペプチド結合,カルポキシル基
- 疎水性: 上記部分以外
- 胆汁に含まれる胆汁酸とリン脂質により、モノグリセリド・脂肪酸とミセルを形成することができる。
- 3. コレステロールとビリルビンの排出
- 4. 胃酸の中和
組成
1. 胆汁酸
- see HBC.236
1次胆汁：コレステロールより合成 コール酸 キノデオキシコール酸 2次胆汁：1次胆汁の腸内細菌による代謝(7位の部位のOH基が除去される) デオキシコール酸 リトコール酸 3次胆汁：肝臓から分泌される状態(可溶性) タウロコール酸(タウリンと抱合) グリココール酸(グリシンと抱合)
2. 胆汁色素
ビリルビン：Hbの代謝産物 間接型(不溶性) ↓←グルクロン酸抱合 直接型(水溶性)(抱合型ビリルビン) ↓ ウロビリノーゲン(腸管) ↓ ステルコピリン(腸管) ↓ 排泄
3. 脂質
リン脂質(主にレシチン) 不溶性であるが胆汁酸存在下でミセル形成(可溶性) コレステロール 不溶性であるが胆汁酸存在下でミセル形成(可溶性)
4.電解質成分
陽イオン：Na+(主)、その他K+,Ca2+ 陰イオン：Cl-,HCO3-(アルカリ性)
胆汁の分泌と排出
1. 毛細管胆汁 1-1. 胆汁酸依存性胆汁 胆汁酸と水分の分泌：胆汁酸の腸肝循環に依存。 腸肝循環：肝臓から分泌された胆汁が小腸で吸収され、門脈を経て肝臓に戻り、再び排泄されること。 タウロコール酸・グルココール酸 陰イオンに解離しやすく吸収されやすい。 リトコール酸 非解離型なので糞便中に排泄される。 分泌された胆汁酸の95％は腸肝循環により再利用される。
1-2. 胆汁酸非依存性胆汁 胆汁酸以外の分泌：Na＋,K+,Ca2+,Cl-,HCO3-,ビリルビン(有機陰イオン) 等張性 ：Na+,Cl-,HCO3-は血漿濃度に類似
2. 胆細管胆汁 2-1. Na+,HCO3-(高濃度),水の分泌---セクレチンによる 2-2. Na+,Cl-の吸収
3. 胆汁の濃縮(胆嚢) 電解質吸収(Na+,Cl-の能動的吸収)とそれに伴う水の吸収→5-50倍に濃縮
4. 胆汁排出 食後30分で胆嚢収縮開始。液性の調節機構による排出が主である。 4-1. 液性 十二指腸内食物→CCK分泌→オッディ括約筋弛緩・胆嚢収縮 十二指腸内食物→セクレチン分泌→CCKの作用に拮抗 胃内食物→ガストリン分泌→胆嚢収縮 4-2. 神経性 迷走神経性反射→オッディ括約筋弛緩,胆嚢収縮(関与の程度不明)
臨床関連
- 胆道系に形成された結石。半数以上は無症状SilentStoneである
- 食後3時間程度で痛痛発作、黄痘などを呈する事がある。
- コレステロール系結石(全体の70%)：コレステロールの過飽和による。
- ビリルビン系結石(全体の30%)：黒色石＋ビリルビンCa石
- その他：炭酸カルシウム石など
- 皮膚、強膜、粘膜が黄色くなる。
- 1. ビリルビンの生成過多
- 2. 肝細胞によるビリルビンの取り込み減少
- 3. グルクロン抱合障害
- 4. 胆汁へのビリルビン分泌障害
- 5. 胆管閉塞
- 胆汁により皮膚に痒みが出る
「黄疸」
- 基準値：総ビリルビン(TB) 0.2-1.2 mg/dl
- 総ビリルビンが2.0 mg/dl を超えると肉眼的に黄疸が認められる
黄疸の原因 (内科診断学 第2版)
| 間接ビリルビン優位 | 産生過剰 | 網内系赤血球破壊 | 先天性溶血性貧血 |
| 後天性溶血性貧血 | |||
| 血管内溶血 | 発作性夜間血色素尿症 | ||
| 寒冷凝集素症 | |||
| 血液型不適合溶血 | |||
| 血栓性血小板減少性紫斑病 | |||
| 骨髄内無効造血 | シャントビリルビン血症 | ||
| 悪性貧血 | |||
| 肝臓摂取障害 | シャント形成 | 肝硬変 | |
| 抱合障害 | Crigler-Najjar症候群(I,II型) | ||
| Gilbert症候群 | |||
| 直接ビリルビン優位 | 排泄障害 | Rotor症候群 | |
| Dubin-Johnson症候群 | |||
| 肝細胞障害 | 急性肝炎 | ||
| 慢性肝炎 | |||
| 肝硬変 | |||
| 胆管障害 | 肝内胆汁うっ滞 | 原発性胆汁性肝硬変 | |
| 原発性硬化性胆管炎 | |||
| 薬物性胆汁うっ滞 | |||
| 閉塞性黄疸 | |||
- 同
- jaundice
- 同
- 付録16