糖新生

出典: meddic

gluconeogenesis
解糖




図:FB.306

糖新生の不可逆反応を司る酵素


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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア(Wikipedia)』「2013/08/19 03:35:37」(JST)

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和文文献

  • 糖新生の転写制御と糖代謝 (第1土曜特集 エネルギー代謝転写因子ネットワークと生活習慣病) -- (臓器・疾患別にみた転写因子の展開)
  • 転写因子修飾の新しい展開 (第1土曜特集 エネルギー代謝転写因子ネットワークと生活習慣病) -- (転写因子ネットワークシステムの新しい俯瞰)
  • 坂巻 純一,深水 昭吉
  • 医学のあゆみ 237(6), 617-622, 2011-05-07
  • NAID 40018778616

関連リンク

糖新生(とうしんせい、gluconeogenesis)とは、飢餓状態に陥った動物が、グルカゴンの 分泌をシグナルとして、ピルビン酸、乳酸、糖原性アミノ酸、プロピオン酸、グリセロール などの糖質以外の物質から、グルコースを生産する経路である。 肉食に偏っている ...
(2)アミノ酸プールから糖新生グルコースが不足すると、肝臓は血液中のアミノ酸から グルコースに合成します。 ... アミノ酸の糖新生が始まってから8時間が経過すると、計算 上は肝臓のグリコーゲンが枯渇するはずですが、グリコーゲンが枯渇しては困るので、 ...

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解糖系と糖新生は一見逆の反応 糖新生 され、糖新生に利用されます糖新生糖新生 鉄 カルニチン 肝臓 糖新生1.jpg


★リンクテーブル★
先読み解糖
国試過去問108B032」「107G035
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解糖」

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glycolysis
解糖系



108B032」

  [★]

  • ホルモンとその生理作用の組合せで正しいのはどれか。2つ選べ。


[正答]


※国試ナビ4※ 108B031]←[国試_108]→[108B033

107G035」

  [★]


[正答]


※国試ナビ4※ 107G034]←[国試_107]→[107G036

血糖降下薬」

  [★]

hypoglycemics
hypoglycemic agentantidiabetic agentantidiabetic drugantidiabeticsglucose-lowering agenthypoglycemichypoglycemic drughypoglycemics
[[]]



投稿記事

k氏より

歴史

インスリンの抽出は大変意図的に行われたのに対し、スルフォニルウレア薬(SU)は偶然に見つかりました。で、1950年代にはじめに二型糖尿病患者に使われるようになりました。いまでは20種類くらいのSUが広く世界で使われています。 1997にはメグリチニドが臨床適用されました。食後高血糖治療薬としてはじめて使用された薬です。 メタフォルミンというビグアナイド薬(BG)は、ヨーロッパで広く使われていましたが、1995年にアメリカでも認可されました。 チアゾリジン1997年に市場導入され、二番目にメジャーインスリン刺激薬として使用されています。この種類の薬には、広汎肝障害を起こしにくく、世界中で使われています。

スルフォニルウレア薬 SU

作用機序

膵臓のβ細胞刺激によって、インスリン放出させ、血糖値を下げます。 治療が長引くと、インスリン分泌というSUβ細胞刺激性の効果が薄れてきますが、β細胞上のSU受容体ダウンレギュレーションによるものです。また、SUソマトスタチン放出刺激します。ソマトスタチングルカゴン分泌抑制しているので、これも関係SUの糖を下げる効果と関係しています。 SUはATP感受性Kチャンネルを抑制します。Kレベルが下がると、まく表面における、脱分極を促し、電位依存性カルシウムチャンネルを通じたカルシウムイオン流入促進します。 SUには無視できない膵臓作用があるという議論があります。確かにありうべきことですが、2型糖尿病患者治療においては、それほど重要なことではないようです。

ADME

SU薬はそれぞれが似たような作用スペクトラムを持っているので、薬物動態的な特性がここの薬を区別する手がかりです。腸管からのSU薬の吸収割合は薬によって違いますが、食物や、高血糖は、この吸収抑制します。高血糖はそれ自身、腸管運動抑制するので、ほかの薬の吸収阻害します。血漿濃度効果的な値にまで達する時間を考えると、半減期の短いSUは、食前三十分に投与するのが適切です。SU薬は90から99パーセントくらい血中たんぱく質と結合し、特にアルブミン結合します。 第一世代SU半減期分布において、大きく違っています。この半減期作用時間不一致理由はいまだはっきりしていません。 SUはすべて肝臓代謝を受け、尿中に排泄されます。なので、肝不全腎不全患者には要注意で処方します。

adverse effect

めったにありませんが、第一世代服用患者では、4パーセント割合でおきます。第二世代ではもっと少ないでしょう。低血糖による昏睡がしばしば問題になります。腎不全肝不全がある高齢者患者でおきやすいです。 重症低血糖脳血管障害も起こしうる。急性神経障害が見つかった高齢患者では血中グルコースレベルを測るのが大事です。半減期の長いSUもあるので、24から48時間グルコース輸液します。 第一世代は多くの薬物と相互作用を持っています。 ほかに、吐き気嘔吐、胆汁うっ滞性黄疸、脱顆粒球症、再生不良性溶血性貧血全身性アレルギー症状があります。 SU心血管障害による死亡率を上げるのかについては議論余地あり。

治療的使用

SUは、食事療法だけでは十分コントロールを得られない2型糖尿病患者血糖コントロールに用いられます。禁忌type 1 DM(diabetes mellitus:糖尿病)、妊婦授乳中患者腎障害肝障害患者です。 普通患者なら五割から八割くらい、経口糖尿病治療薬が効きます。インスリン療法必要になる患者もいます。 トルブタマイドの一日量は500ミリグラムで、3000ミリグラム最大の許容量です。SU治療成績の評価患者様子頻繁観察しながら、行います。 SUインスリン併用療法type 1, type 2 両方糖尿病で用いられていますが、βセルの残存能力がないとうまくいきません。

レパグリニド

レパグリニドはメグリチニドクラスの経口インスリン分泌促進物質です。化学構造上、SUとは異なっており、安息香酸から分離されたものです。 SU薬と同様にレパグリニド膵臓βセルにおけるATP依存性Kチャンネルを閉じることによりインスリン分泌促進します。AEもSU薬と同様、低血糖です。

ナテグリニド

Dふぇにるアラニンから分離された薬。レパグリニドよりもSEとして低血糖が認められづらいです。

ビグアナイド

メトフォルミンとフェノフォルミンは1957年に市場導入され、ブフォルミンが1958年に導入されました。ブフォルミンは使用が制限されていますが、前者二つは広く使われています。フェノフォルミンは1970年代乳酸アシドーシスのAEによって市場から姿を消しました。メトフォルミンはそのようなAEは少なく、ヨーロッパカナダで広く使われています。アメリカでは1995年に使用可能に。メトフォルミンは単独SU併用して使われます。

作用機序

ものの言い方によると、メトフォルミンは抗高血糖であって、血糖を下げる薬ではありません。膵臓からのインスリン放出は促さないので、どんな大容量でも低血糖は起こしません。グルカゴンコルチゾール成長ホルモンソマトスタチンにも影響なし。肝での糖新生抑制したり、筋や脂肪におけるインスリンの働きを増すことで、血糖を押さえます。

ADME

小腸から吸収安定構造で、血中蛋白結合しないで、そのまま尿中に排泄半減期は二時間。2.5グラム食事一緒に飲むのがアメリカで最もお勧めの最大用量。

adverse effect=

メトフォルミンは腎不全患者には投与しないこと。肝障害や、乳酸アシドーシス既往薬物治療中の心不全低酸素性慢性肺疾患なども合併症として挙げられる。乳酸アシドーシスはしかしながら、めちゃくちゃまれである。1000人年(たとえば100人いたら、10年のうちにという意味単位。または1000人いたら1年につき、ということ。)につき0.1という割合。 メトフォルミンの急性のAEは患者の20パーセントに見られ、下痢腹部不快感、吐き気、金属の味、食欲不振などです。メタフォルミンを飲んでいる間はビタミンB12葉酸のきゅうしゅうが 落ちています。カルシウムをサプリで取ると、ビタミンB12吸収改善されます。 血中乳酸濃度が3ミリMに達するとか、腎不全肝不全兆候が見られたら、メタフォルミンは中止しましょう。

チアゾリジン

作用機序

PPARγに効く。(ペルオキシソーム・プロライファレーター・アクチベイティッド・受容体、つまりペルオキシソーム増殖活性受容体みたいな。)PPARγに結合して、インスリン反応性をまして、炭水化物とか、脂質代謝調整します。

ADME

ロジグリタゾンとピオグリタゾンは一日一度。チアゾリジンは肝にて代謝され、腎不全のある患者にも投与できますが、活動性肝疾患があるときや肝臓トランスアミナーゼ上昇しているときは、使用しないこと。 ロジグリタゾンはCYP2C8で代謝されますがピオグリタゾンCYP3A4とCYP2C8で代謝されます。ほかの薬との相互作用や、チアゾリジン同士の相互作用はいまだ報告されていませんが、研究中です。

adverse effect

ピオグリタゾンとロジグリタゾンは肝毒性とはめったに関係しませんが、肝機能モニターする必要があります。心不全のある患者はまずそちらを治療してから。

αGI(グルコシダーゼ・インヒビター)

αGI小腸刷子縁におけるαグルコシダーゼの働きを阻害することによって、でんぷんデキストリン・ダイサッカリダーゼの吸収抑制します。 インスリンを増やす作用はないので、低血糖もおきません。吸収がよくない薬なので、食事開始一緒に飲むとよいです。 アカルボースミグリトールは食後高血糖抑制に使われます。 αGIは用量依存性に、消化不良ガス膨満下痢などをきたします。αGIインスリン併用中に低血糖症状が出たら、、グルコース補充します。

GLP1(グルカゴンペプチド)

経口から、グルコース静脈を通ると、インスリンが上がることがわかっていました。消化管上部からはGIP、消化管下部からはGLP1というホルモンが出ていて、糖依存性インスリン放出を促していることがわかりました。これらのホルモンインクレチンといわれています。この二つのホルモンは別の働き方でインスリン放出促進します。GIPはtype 2 DMではインスリン分泌促進する能力がほとんど失われています。一方GLP1は糖依存性インスリン分泌を強く促しています。つまりtype 2 DM治療ではGIPをターゲットにすればよいということになります。GLPグルカゴン抑制し。空腹感を押さえ、食欲を抑えます。体重減少実現できます。この長所相殺するように、GLP1は迅速DPPIV(ヂペプチジルペプチダーゼ4エンザイム)によって負活化されます。つまり、GLP1を治療に使うなら、連続的に体に入れなければなりません。GLP1受容体アゴニスト研究され、これはDPPIVにたいして抵抗性があります。 そのほかのGLP1療法アプローチに仕方としては、DPPIVプロテアーゼ不活性化で、それによってGLP1の循環量を増やそうとするものです。type 2 DM治療に新しい薬がでるかもしれないですね。


ビグアナイド系薬物」

  [★]

biguanide,(総称)biguanides, hypoglycemic of biguanide derivative
糖尿病治療薬薬理学

ビグアナイド系薬

比較

糖尿病ガイドライン
一般名 商品名 血中半減期
(hr)
作用時間
(hr)
1錠中の
含有量
(mg)
1日の
使用量
(mg)
メトホルミン グリコラン 1.5~4.7 6~14 250 500~750
メデット
メトグルコ 2.9 6~14 250500 500~1500
ブホルミン ジベトス 1.5~2.5 6~14 50 50~150
ジベトンS

特徴

  • 2つのグアニジン基を有し、経口糖尿病治療薬として使用されているグアニジン誘導体の総称。
  • 安価、エビデンスの蓄積が豊富
  • 膵インスリン分泌促進作用は有しないので、低血糖になりづらい。
  • 肝の糖新生抑制作用 → 空腹時血糖を下げるのに有利
  • 肥満症+2型糖尿病に有利に働く
単独でも使われる

作用機序

GOO.1638
  • 細胞のAMP kinase(AMPで活性化されるキナーゼ)の活性化→肝臓における糖新生の抑制???

薬理作用

  • 肝臓糖新生抑制作用

DMR.110

  • 肝臓:糖新生の抑制
  • 骨格筋:ブドウ糖取り込み増強
  • 消化管:ブドウ糖吸収抑制?
  • 末梢血:遊離脂肪酸の低下?

ビグアナイド系薬の膵外作用 (授業プリント)

  • 1. 好気的代謝の抑制、嫌気性代謝の促進
  • 2. 腸管からの糖吸収抑制
  • 3. 肝糖新生抑制
  • 4. インスリン作用の増強
  • 5. 脂肪酸酸化抑制
  • 6. 食欲抑制

適応

  • 2型糖尿病

注意

  • 乳酸アシドーシス 9.6-16.2/10万人
  • 肥満を助長しないので、肥満を伴うII型DMで適用
  • 肝臓・腎臓障害者×
  • 服用中の患者でも下痢、嘔吐、脱水時には中止
  • 投与初期に下痢、吐き気、腹痛など30%くらい有り
  • 休薬で収まることが多いが、乳酸アシドーシスの初期で起こることがある

禁忌

GOO. 1638
  • 腎障害、肝臓病 ← 血液濃度の上昇により副作用の発現頻度が高まる可能性がある(DMR.110)
  • 乳酸アシドーシスの既往(どんな理由であっても)、
  • 薬物治療を要する心不全、chronic hypoxic lung disease ← 低酸素血症が乳酸アシドーシスの発症を助長(DMR.110)
vol.3 No.11 2010/11 レジデント
  • 腎機能障害(血清Cr 1.4mg/dl以上もしくはCcr70ml/分以下)
  • 血薬物治療を要するうっ血性心不全
  • 肝機能障害(ALT, ASTが正常範囲上限の3倍以上)
  • 80歳以上の高齢者(Ccr 70ml/分以上であればok)
  • 1型糖尿病
  • アルコール依存者、アルコール多飲

一時使用中止

vol.3 No.11 2010/11 レジデント
  • 手術
  • ヨード造影剤の使用(48時間前より注意)
  • 重篤な疾患の合併

副作用

いったん発症すると死亡率50%
年間1000例中0.1例 (GOO. 1638)
  • 下痢、食欲不振:少量から投与することで回避可能(DMR.110)



オキサロ酢酸」

  [★]

oxal
oxaloacetate, oxaloacetic acid, OAA
TCA回路

命名

  • オキサロ oxal- は「シュウ酸の」という接頭辞。HOOC-CO-(シュウ酸の部分) + -CH2-COOH(酢酸の部分)ということで命名されたと思われる。

構造

HOOC-CO-CH2-COOH

機能

  • 1. 糖新生の中間代謝産物:ミトコンドリアで起こる
  • ピルビン酸からオキサロ酢酸へ
CH3-CO-COO- + ATP + CO2 -(ピルビン酸カルボキシラーゼ)→ HOOC-CO-CH2-COOH + Pi
  • オキサロ酢酸からホスホエノールピルビン酸へ
HOOC-CO-CH2-COOH + GTP -(PEPカルボキシキナーゼ)→ CH2=C(OPO320)-CO-OH + GDP + CO2
オキサロ酢酸が脱炭酸されると共鳴安定化したエノレート陰イオンが生じ、その酸素がGTPのγリン酸基を攻撃してPEPとGDPができる(FB.308)
  • 2. クエン酸回路の代謝産物:ミトコンドリアで怒る
マレイン酸 + NAD+ -(malate dehydrogenase)→ オキサロ酢酸 + NADH + H+
オキサロ酢酸 + アセチルCoA -(citrate synthase)→ クエン酸 + HS-CoA

糖新生



グルコース6-リン酸」

  [★]

glucose 6-phosphate, G6P, G-6-P
グルコース-6-リン酸 glucose-6-phosphate
グルコース1-リン酸グルコース解糖系糖新生


グルコース6-リン酸の運命(G6P) (FB.451)

  1. グルコース
  2. グリコーゲン
  3. リボース5-リン酸(R5P)
  4. アセチルCoA

解糖

酵素

グリコーゲン分解

糖新生

臨床関連



グルコース-6-ホスファターゼ」

  [★]

phosphatase
glucose-6-phosphatase, G6Pase
グルコース-6-脱リン酸酵素
糖新生


  • 糖新生に関わる酵素
  • 肝臓に存在する。筋肉には存在しない

臨床関連



糖新生基質」

  [★]

gluconeogenic substrate, substrate of gluconeogenesis
糖新生


糖新生酵素」

  [★]

gluconeogenic enzyme
フルクトースビスホスファターゼ


腎糖新生」

  [★]

renal glyconeogenesis


生」

  [★]

形容詞

未加工調理していない

名詞

life
生命いのち
生命科学




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