プラバスタチン

英

pravastatin

化

プラバスタチンナトリウム pravastatin sodium

商

アルセチン、コレリット、タツプラミン、プラバスタン、プラバチン、プラバピーク、プラバメイト、プラメバン、プロバチン、マイバスタン、メバトルテ、メバリッチ、メバリリン、メバレクト、メバロチン、メバン、リダックM

関

HMG-CoA還元酵素阻害薬

高脂血症用剤

WordNet

1. an oral drug (trade name Pravachol) administered to reduce blood cholesterol levels; recommended after nonfatal heart attacks (同)Pravachol

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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2014/07/19 12:26:21」(JST)

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遠藤らによって最初に発見されたメバスタチンの構造式

スタチン (Statin)、またはHMG-CoA還元酵素阻害薬は、HMG-CoA還元酵素の働きを阻害することによって、血液中のコレステロール値を低下させる薬物の総称である。

1973年に日本の遠藤章らによって最初のスタチンであるメバスタチンが発見されて以来、様々な種類のスタチンが開発され、高コレステロール血症の治療薬として世界各国で使用されている。近年の大規模臨床試験により、スタチンは高脂血症患者での心筋梗塞や脳血管障害の発症リスクを低下させる効果があることが明らかにされている。

歴史

発見

1971年、三共（現：第一三共）の発酵研究所に所属（当時）していた遠藤章のグループは、HMG-CoA還元酵素を阻害する物質の研究を開始した。HMG-CoA還元酵素はメバロン酸の合成に必要な酵素であり、メバロン酸は菌類の細胞膜・細胞骨格構成成分の重要な素材であることから、自己防衛手段としてこの酵素を阻害する物質を持つ微生物が存在するのではないかと彼らは考えたのである。1973年、6,000種に及ぶ微生物を検索した結果、遠藤らはアオカビの一種 (Penicillium citrinum) から最初のHMG-CoA還元酵素阻害薬であるメバスタチンを発見した。彼らはメバスタチンの構造やHMG-CoA還元酵素を阻害するメカニズムについて解析すると共に、実際に血中のコレステロール値を低下させることができるかどうか、動物実験による検討を行った。ラット・マウスなど齧歯類では再現性のあるデータを得られなかったものの、ニワトリやイヌ、そしてより人間に近いサルでは血中コレステロール値は20-50%程度低下し、メバスタチンの効果を実証することに成功した。

製品化

ロバスタチンは世界で初めて製品化されたスタチンである

ヒトの脂質異常症患者や健康なボランティアを対象にした小規模試験においてもメバスタチンの有効性が示され、1979年に日本国内での臨床試験が開始された。しかし、長期高濃度投与実験を行っていたイヌで副作用が発生したことを受け、臨床試験は1年余りで中止となった。一方、メバスタチンの効果に関心を寄せていたアメリカの大手製薬企業・メルク（MSD）社は、遠藤からサンプルやデータの提供を受けながら独自に研究開発を進めた結果、コウジカビの一種 (Aspergillus terreus) から新たなスタチンであるロバスタチンを分離することに成功した。その後の臨床試験で、ロバスタチンは安全性が比較的高く、メバスタチンと同程度のコレステロール低下作用を持つことが示された。1987年、アメリカ食品医薬品局（FDA）から医薬品としての認可を受け、ロバスタチンは製品化された最初のスタチンとなった。

高コレステロール血症は（心血管障害・脳血管障害を導く）動脈硬化症の主要なリスク要因の一つと考えられている。スタチンの発見は、高コレステロール血症と関連疾患の予防、および基礎研究に多大な進歩をもたらした。遠藤と共同研究を行い、コレステロールの代謝・作用機序を解明したアメリカのマイケル・ブラウンとジョーゼフ・ゴールドスタインの2名に、1985年度のノーベル生理学・医学賞が贈られている。遠藤もまた「スタチンの発見と開発」における一連の業績により、2006年の日本国際賞、さらに2008年には「アメリカのノーベル医学生理学賞」とも言われるラスカー賞（臨床医学研究部門）を受賞した。日本では、東海大学内科助教授（当時）中谷矩章、京都大学老年科教授（当時）北徹、金沢大学内科助教授（当時）馬渕宏らにより、1989年にプラバスタチン（商品名メバロチン）が製品化された。

後発品

ロスバスタチンの基本特許満了伴い、国内では2011年11月に後発品が発売されたが、先発企業が有する結晶形の特許回避が困難であり、大型製品であるにも関わらず、わずか5社（うち２社は同一のもの）のみであった。

作用機序

体内に吸収されたスタチンは、主に肝臓に分布する。スタチンはメバロン酸経路の律速酵素であるHMG-CoA還元酵素の働きを阻害することで、肝臓でのコレステロール生合成を低下させる。その結果、コレステロール恒常性維持のため肝臓でのLDL受容体発現が上昇し、血液から肝臓へのLDLコレステロールの取り込みが促進される。LDLは一般に「悪玉コレステロール」と呼ばれ、血管壁にアテロームを形成して動脈硬化症の原因となる。コレステロール生合成の抑制が持続することにより、血液中へのVLDL（主にコレステロールとトリグリセリドからなるリポ蛋白）分泌も低下するため、血漿トリグリセリド値も低下する。

副作用

スタチンの投与によってみられる副作用には、腹痛・発疹・倦怠感などのほかに、重篤なものとして横紋筋融解症・末梢神経障害・ミオパシー・肝機能障害・血小板減少などがある。このうち横紋筋融解症は急激な腎障害を伴うことがあるため、投与時にはクレアチンキナーゼやミオグロビンなど筋原酵素の動態に注意を払う必要がある。

高用量のスタチンを処方した場合、急性腎障害による入院率が上昇するとの報告がある。

相互作用

脂質降下薬の一種であるフィブラート系薬剤とスタチンを併用すると、横紋筋融解症の発生リスクが高まることが知られており、これら2剤の併用は原則禁忌とされている。2001年にはセリバスタチンとゲムフィブロジル製剤を併用した症例で高頻度に横紋筋融解症が発生することが報告され、セリバスタチン製剤の自主回収が行われた。

適応症

• 高コレステロール血症
• 家族性高コレステロール血症

一覧

メバスタチン（製品化されず）の発見以降、8種類のスタチンが日本および海外の製薬会社から医薬品として販売されている。

スタチン	主な商品名	製薬会社	備考
ロスバスタチン（Rosuvastatin）	クレストール	塩野義製薬／アストラゼネカ	－
ピタバスタチン	リバロ	興和創薬	－
アトルバスタチン（Atorvastatin）	リピトール	ファイザー／アステラス製薬	－
セリバスタチン	バイコール(Baycol)/セルタ	バイエル／武田薬品工業	副作用のため2001年以降各国で回収対象
フルバスタチン	ローコール	ノバルティスファーマ／田辺三菱製薬	－
シンバスタチン（Simvastatin）	リポバス（Zocor）	メルク（MSD）／万有製薬（現:MSD）	－
プラバスタチン（Pravastatin）	メバロチン（Pravachol）	第一三共／ブリストル・マイヤーズ スクイブ	製品化は1989年、後発医薬品あり
ロバスタチン	メバコール	メルク（MSD）	初めて製品化されたスタチン（1987年）
メバスタチン	（未製品化）	－	最初に発見されたスタチン（1973年）

出典・脚注

関連項目

• コレステロール
• メバロン酸経路
• 脂質降下薬

UpToDate Contents

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• 1. 心血管疾患または糖尿病患者におけるコレステロール低下に関する臨床試験 clinical trials of cholesterol lowering in patients with cardiovascular disease or diabetes
• 2. スタチン：作用、副作用、および投与 statins actions side effects and administration
• 3. スタチン誘発性ミオパチー statin myopathy
• 4. 二次予防における脂質（高コレステロール血症を含む）の治療 treatment of lipids including hypercholesterolemia in secondary prevention
• 5. 心臓移植後の脂質異常 lipid abnormalities after cardiac transplantation

Japanese Journal

• P-0793 プラバスタチンNa錠の後発医薬品への切り替えに伴う有効性・安全性評価 : 第2報(一般演題 ポスター発表,後発医薬品,Enjoy Pharmacists' Lifestyles)

• 鈴木 正諭,森崎 くりみ,中崎 允人,川名 真理子,永井 淳子,橋本 裕二,佐々木 忠徳
• 日本医療薬学会年会講演要旨集 21, 314, 2011-09-09
• NAID 110008910258

• 糖尿病モデルラットの大腿動脈におけるスーパーオキシド産生増加機序及びプラバスタチンの慢性投与効果の検討(一般演題(口頭)26,卒後研修・研修制度・糖尿病(1)他,Enjoy Pharmacists' Lifestyles)

• 堀 英生,永味 千枝,菊池 千草,竹内 正義,松永 民秀
• 日本医療薬学会年会講演要旨集 21, 161, 2011-09-09
• NAID 110008909382

Related Links

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Japan Pharmaceutical Reference

販売名

メバトルテ錠5

組成

成分

• 日局　プラバスタチンナトリウム

含量

• 1錠中　5mg

添加物

• 乳糖水和物、セルロース、カルメロースNa、ステアリン酸Mg

禁忌

• 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
• 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人及び授乳婦（「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照）

効能または効果

• 高脂血症
• 家族性高コレステロール血症

• 通常、成人にはプラバスタチンナトリウムとして、1日10mgを1回または2回に分け経口投与する。なお、年齢・症状により適宜増減するが、重症の場合は1日20mgまで増量できる。

慎重投与

• 重篤な肝障害又はその既往歴のある患者、アルコール中毒の患者［本剤は主に肝臓において代謝され、作用するので肝障害を悪化させるおそれがある。また、アルコール中毒の患者は、横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある。］
• 腎障害又はその既往歴のある患者［横紋筋融解症の報告例の多くが腎機能障害を有する患者であり、また、横紋筋融解症に伴って急激な腎機能の悪化が認められている。］
• フィブラート系薬剤（ベザフィブラート等）、免疫抑制剤（シクロスポリン等）、ニコチン酸を投与中の患者［横紋筋融解症があらわれやすい。］（「相互作用」の項参照）
• 甲状腺機能低下症の患者、遺伝性の筋疾患（筋ジストロフィー等）又はその家族歴のある患者、薬剤性の筋障害の既往歴のある患者［横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある。］
• 高齢者（「高齢者への投与」の項参照）

重大な副作用

横紋筋融解症：

頻度不明

• 筋肉痛、脱力感、CK（CPK）上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれ、これに伴って急性腎不全等の重篤な腎障害があらわれることがあるので、このような場合には直ちに投与を中止すること。

肝障害：

頻度不明

• 黄疸、著しいAST（GOT）・ALT（GPT）の上昇等を伴う肝障害があらわれることがあるので、観察を十分に行い、このような場合は投与を中止し、適切な処置を行うこと。

血小板減少：

頻度不明

• 血小板減少があらわれることがあるので、このような場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。[紫斑、皮下出血等を伴う重篤な症例も報告されている。］

間質性肺炎

頻度不明

• 間質性肺炎があらわれることがあるので、長期投与であっても、発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常等が認められた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

ミオパシー：

頻度不明

• ミオパシーがあらわれたとの報告がある。

末梢神経障害：

頻度不明

• 末梢神経障害があらわれたとの報告がある。

過敏症状：

頻度不明

• ループス様症候群、血管炎等の過敏症状があらわれたとの報告がある。

薬効薬理

• プラバスタチンナトリウムは、コレステロール生合成の律速酵素であるHMG-CoA還元酵素を特異的に阻害することにより血清コレステロールを低下させ、高脂血症及び家族性高コレステロール血症を改善する。HMG-CoA還元酵素と構造が類似し、阻害作用は競合的で、他の生合成段階には影響しないとされる。また、コレステロール合成の主要臓器である肝や小腸のコレステロール合成を選択的に阻害し、他の臓器での阻害は弱いことが知られている。また、肝細胞内のコレステロール含量を低下させるので、LDL受容体活性を増強することにより、血中から肝細胞内へのLDL取り込みが増加するので血清LDL-コレステロール値が低下すると考えられている³⁾。

有効成分に関する理化学的知見

分子式

• C₂₃H₃₅NaO₇

分子量

• 446.51

性状

• 白色?帯黄白色の粉末又は結晶性の粉末である。
  水又はメタノールに溶けやすく、エタノール(99.5)にやや溶けやすい。
  吸湿性である。

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★リンクテーブル★

リンク元	「HMG-CoA還元酵素阻害薬」
関連記事	「バス」「ラバ」「スタチン」

「HMG-CoA還元酵素阻害薬」

　　[★]

英

HMG-CoA reductase inhibitor

同

ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムA還元酵素阻害薬 hydroxymethylglutaryl-CoA reductase inhibitor。スタチン statin

関

高脂血症治療薬、高脂血症、コレステロールの生合成。HMG-CoA還元酵素 HMG-CoA reductase

特徴

• 強力なコレステロール低下作用

アトルバスタチンの場合

血清TC低下率30%

血清LDL-C低下率41%

血清TG低下作用

TG250-350mg/dl　380

TG350-450mg/dl　470

• 安全性が高い(プラバスタチンのみ)

プラバスタチンは水溶性。(⇔脂溶性だとどこでも入っていく→全身性に作用する)

プラバスタチンの輸送担体は肝臓にしかない→臓器選択性↑→安全性↑

CYP3A4との相互作用がない

種類

• プラバスタチン pravastatin
• シンバスタチン simvastatin
• フルバスタチン fluvastatin
• セリバスタチン cerivastatin
• アトルバスタチン atrorvastatin

CYP 代謝による 分類	薬物	商品名	性質1)		CYP代謝 2)	代謝物の活性 3)	排泄形態 3)	bioavailability (%) 3)	尿中排泄 (%) 2)	半減期 (hr) 2)
			定性	定量(LogP)
非代謝型	プラバスタチン	メバロチン	水溶性	-0.47	ほとんどなし	ー	未変化体	18	20	1ー2
	ロスバスタチン	クレストール	水溶性			ー 5)	未変化体 5)	29	10 5)	15～19 5)
	ピタバスタチン	リバロ	脂溶性	1.49		ー	未変化体	60	＜2	11
代謝型	フルバスタチン	ローコール	脂溶性	1.73	CYP2C9	なし	代謝物	10-35	＜6	1.2
	シンバスタチン	リポバス	脂溶性	4.4	CYP3A4	あり	代謝物	＜5	13	1ー2
	アトルバスタチン	リピトール	脂溶性	1.53	CYP3A4	あり	(データ無し)	12	2	14
1)Prog Med, 18:957-962,1998. 2)Heart, 85:259-264,2001. 3)PHarmacol Ther, 80:1-34 改変 4)興和(株)社内資料 5)添付文書

作用機序

• HMG-CoA reductaseを競合阻害→肝内コレステロール産生↓→肝LDL受容体発現↑→血中LDL↓

HMG-CoA reductaseはHMG-CoAからmevalonate産生を触媒

副作用

• 1. 横紋筋融解症

原因：メバロン酸合成↓→CoQ↓→ミトコンドリア機能異常。Cl^-の細胞膜透過性の変化

• 2. CYPを介する薬物相互作用

CYP	代謝されるスタチン	代謝される薬物	強く阻害する薬物
CYP2C9	フルバスタチン	ワーファリン ジクロフェナク フェニトイン	サルファ剤 ST合剤
CYP3A4	シンバスタチン セリバスタチン アトルバスタチン	ニフェジピン シクロスポリン ジルチアゼム など多数	エリスロマイシン シメチジン イトラコナゾール ベラパミル

薬物相互作用によりCYP3A4の働きが阻害されると、横紋筋融解症の引き金となりうる

• 3. 肝障害

脂溶性HMG-CoA還元酵素阻害薬は重篤な肝障害を起こす

• 4. CK上昇

This was suggested by a study showing greater increases in post-marathon CK levels in individuals receiving statins; older runners receiving statins exhibited more susceptibility to CK elevations than younger runners. These elevations in CK were, however, mild and subclinical, which suggests that trained individuals need not discontinue statin therapy prior to a race.(uptodate)

軽度であれば(マラソンの)習熟者はレース前にスタチンを中止をする必要がないことを示唆する。

禁忌

• 妊婦

「バス」

　　[★]

英

(浴室)bath、(魚;低音)bass、bus

同

母線

関

槽、入浴、浴槽、ハス、シカクマメ属、シロツメクサ、モロネ属、オオクチバス属、ハス科

「ラバ」

　　[★]

英

mule

関

ウマ、シマウマ、ロバ、ウマ科

「スタチン」

　　[★] HMG-CoA還元酵素阻害薬