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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2015/08/23 12:25:42」(JST)
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フィブラートとは、両親媒性のカルボン酸誘導体の内、脂質降下薬として脂質異常症の治療に用いられる化合物の総称である。
目次
- 1 効能・効果
- 2 作用機序
- 3 副作用
- 4 フィブラート系薬剤
- 5 関連項目
- 6 参考資料
効能・効果
フィブラート系薬剤は、通常、スタチンと組み合わせて、高脂血症の多くの病態の治療に使用される[1]。臨床試験では、単剤での成績が検討されている。フィブラートは非致死的な狭心症を減少させるが、全死亡は改善せず、従って、（原則として）スタチンに不忍容の場合にのみ使用が承認されている[2][3]。
HDL増加効果及びトリグリセリド減少効果に因るLDL及びトリグリセリド低下作用は弱いが、脂質異常症が他のメタボリックシンドロームの症状（高血圧及び2型糖尿病）を伴っている場合、インスリン抵抗性を改善する[4]。その為多くの高脂血症に用いられている。フィブラートは血中HDL濃度の低い患者には適さない。米国FDAがフェノフィブラートの添付文書に記載を命じた様に、フィブラート投与開始後数ヶ月は、血中HDLコレステロール（HDL-C）濃度を測定すべきである。HDL-Cが著しく低下した場合には、フィブラートを中止してHDL-Cが元に戻る迄観察を継続すべきである。フィブラート投与は再開すべきでない。（Medwatch）
作用機序
1930年代に臨床応用[5]されたフィブラートであったが、1990年代にPPAR（peroxisome proliferator-activated receptors）（特にPPARα）を活性化する事が発見されるまでは、その作用機序は永らく不明のままであった。PPARは炭水化物代謝及び脂質代謝並びに脂肪細胞分化を制御する細胞内受容体である。PPARが活性化されると多くの遺伝子が転写されて脂質代謝が活発化する。
齧歯類及びヒトでの研究の結果、フィブラートには主に5つの作用が有ると考えられている[6]。
- リポ蛋白質の脂肪分解の誘導：トリグリセリドに富むリポ蛋白質（TRL）が増加すると、内因性リポ蛋白質リパーゼ（LPL）活性が変化し、又TRLのアポC-III（英語版）含量減少に因り低下していたLPLの脂肪分解がTRLとの接触機会増加に因り活性化される。
- 肝臓での脂肪酸（FA）取り込み誘導及びトリグリセリド産生減少：齧歯類に於いては、フィブラートは、脂肪酸輸送体蛋白質およびアシル-CoAシンテターゼ（英語版）活性の誘導により、肝臓での脂肪酸取り込み並びにアシル-CoAへの変換を増加させる。β酸化経路の亢進と脂肪酸合成の減少が同時に起こる事で、トリグリセリド合成に用いる事が出来る脂肪酸が減少し、フィブラートが脂肪組織に於けるホルモン感受性リパーゼを阻害する事で増幅される。
- 血中からのLDL除去：フィブラートに因りLDL受容体に高親和性のLDLが生成し、速やかに代謝分解される。
- VLDL-HDL間の中性脂肪（コレステリルエステル及びトリグリセリド）交換の低下：血中TRLを減少させる。
- HDL生成の増加並びにコレステロール逆転送の促進：フィブラートは肝臓でのアポA-I及びアポA-IIの生成を増加させて血中HDL増加に寄与し、コレステロールの逆転送を促進する。
フィブラートは構造的・薬理学的には経口血糖降下薬のチアゾリジンジオン系薬剤（PPARの内、特にPPARγを活性化させる）に類似している。
フィブラートの多くはCYP3A4の基質である[7]。
フィブラートは回虫C. elegans の寿命を延ばす事が知られている[8]。
副作用
多くのフィブラートは軽度の胃部不快感及びミオパチー（CPK上昇を伴う筋痛）を発現する。フィブラートが胆管中のコレステロールを増加させる為、胆石のリスクが増加する。
スタチン系薬剤との併用で、横紋筋融解症（特異的な筋組織の破壊と続発性腎不全）のリスクが上昇する。ストロングスタチンの一つ、セリバスタチン（英語版）はこの副作用の為に2001年に市場から撤退した[9][10]。より低親油性のスタチンは横紋筋融解症の発現が少ない傾向に有る。
用量規制因子の確認時、半数致死量の死因には急性腎不全が含まれていた[11]。
フィブラート系薬剤
- クロフィブラート（英語版）（商品名：アモトリール）（副作用に因り発売中止 後発品販売中）
- ベザフィブラート（商品名：ベザトールSR、ベザリップ）
- フェノフィブラート（英語版） (商品名：トライコア)
- クリノフィブラート（英語版）（商品名：リポクリン）
- クロフィブラート アルミニウム（英語版）（商品名：アルフィブレート）（発売中止）
- シプロフィブラート（英語版）（商品名：Modalim）（日本未承認）
- エトフィブラート（英語版）（商品名：Lipo-merz）（日本未承認）
- ゲムフィブロジル（英語版）（商品名：ロピッド）（日本では承認申請取り下げ）
関連項目
参考資料
- ^ Steiner G (December 2007). "Atherosclerosis in type 2 diabetes: a role for fibrate therapy?". Diab Vasc Dis Res 4 (4): 368–74. doi:10.3132/dvdr.2007.067. PMID 18158710.
- ^ Abourbih S, Filion KB, Joseph L, Schiffrin EL, Rinfret S, Poirier P, Pilote L, Genest J, Eisenberg MJ (2009). "Effect of fibrates on lipid profiles and cardiovascular outcomes: a systematic review". Am J Med 122 (10): 962.e1–962.e8. doi:10.1016/j.amjmed.2009.03.030. PMID 19698935.
- ^ Jun M, Foote C, Lv J, et al. (2010). "Effects of fibrates on cardiovascular outcomes: a systematic review and meta-analysis". Lancet 375 (9729): 1875–1884. doi:10.1016/S0140-6736(10)60656-3.
- ^ Wysocki J1, Belowski D, Kalina M, Kochanski L, Okopien B, Kalina Z (2004). "Effects of micronized fenofibrate on insulin resistance in patients with metabolic syndrome". INTERNATIONAL JOURNAL OF CLINICAL PHARMACOLOGY AND THERAPEUTICS 42 (4): 212–217. PMID 15124979.
- ^ “Pharmaceutical composition and method for treatment of digestive disorders - Patent 4976970”. 2008年12月20日閲覧。
- ^ http://circ.ahajournals.org/content/98/19/2088.full
- ^ http://www.stacommunications.com/journals/cardiology/2004/June/Pdf/034.pdf
- ^ http://www.impactaging.com/papers/v5/n4/full/100548.html
- ^ “BAYER VOLUNTARILY WITHDRAWS BAYCOL”. FDA (2001年8月8日). 2015年4月12日閲覧。
- ^ “セリバスタチンナトリウム製剤バイコール®錠、セルタ®錠の自主的な販売中止および回収に関するお知らせ”. バイエル薬品・武田薬品工業 (2001年8月). 2015年4月12日閲覧。
- ^ Zhao YY, Weir MA, Manno M, Cordy P, Gomes T, Hackam DG et al. (2012). "New fibrate use and acute renal outcomes in elderly adults: a population-based study.". Ann Intern Med 156 (8): 560–9. doi:10.1059/0003-4819-156-8-201204170-00003. PMID 22508733.
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Japanese Journal
- 「目で見る薬理学」シリーズ(No.12)脂質異常症の薬
- 医療 = Japanese journal of National Medical Services : 国立医療学会誌 67(12), 510-514, 2013-12
- NAID 40019936838
- スタチンで管理不十分な複合型脂質異常症に対するエゼチミブとフィブラート系薬併用療法の有用性および安全性の検討
- フィブラート系薬剤,ニコチン酸誘導体,EPA (特集 脂質異常症の病態・初診診断と治療指針 : 日常診療における早期発見のポイント) -- (各種脂質異常症治療薬の使い方 : どのような症例にどのように処方するか)
Related Links
- 高脂血症. フィブラート系薬剤. ○中性脂肪を下げるのに威力を 発揮する フィブラート系 薬剤は､肝臓でコレステロールや中性脂肪が 合成されるのを抑制したり､ＬＤＬが肝臓に 取り込まれるのを 促進して､血液中のコレスロールや中性脂肪を減らします｡ 最近では､ ...
- 脂質降下薬（ししつこうかやく、英: LLD, 英: lipid lowering drug, 英: hypolipidaemic agent）にはHMG-CoA還元酵素阻害剤（スタチン）、フィブラート系薬剤、陰イオン交換 樹脂（レジン）、プロブコールなどがある。また、魚油（EPAやDHA）、植物ステロール、 ...
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- fibric acidの誘導体(fibric acid derivatves)
- PPAR activators
- HDL↑、LDL↓
- peroxisome proliferator activated receptor(PPAR)を介して薬理作用を発現←転写因子
- PPARα：肝臓、褐色脂肪細胞で発現。腎臓、心臓、骨格筋でやや発現 (GOO.957)
- 作用：(1)脂肪酸酸化、LPL合成↑、apoC-III↓ (GOO.957)
- apoC-IIIは肝臓分解やレセプターを介した(LDLなどの)取り込みのinhibitorとして機能 (GOO.957)
- HDL-Cの増加はapoA-IとApoA-IIの発現を刺激することによる (GOO.957)
フィブラート系薬物
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- 英
- bulla, pulmonary bulla
- 同
- 気腫性嚢胞 emphysematous bulla
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