ピタバスタチンカルシウム

出典: meddic

ピタバスタチン

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和文文献

  • 高コレステロール血症患者に対するピタバスタチンカルシウム (リバロ錠) の有効性
  • 新規HMG-CoA還元酵素阻害薬ピタバスタチン(リバロ錠^【○!R】)の薬理および薬物動態的特徴と臨床効果
  • 山崎 裕之,藤野 秀樹,金澤 瑞穂,玉木 太郎,佐藤 文泰,鈴木 幹夫,北原 真樹
  • 日本薬理学雑誌 : FOLIA PHARMACOLOGICA JAPONICA 123(5), 349-362, 2004-05-01
  • … 近年3-Hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A(HMG-CoA)還元酵素阻害薬(スタチン)は高コレステロール血症の治療薬としては最も頻用されている.ピタバスタチンカルシウムは従来よりも有効性に優れるスタチンを目指して,探索研究から臨床まで国内で開発された新規のスタチンである.薬物動態試験から,ピタバスタチンは肝臓に選択的に分布し,胆汁中に排泄された後効率よく腸肝循環し,長い血中半減期を示した.ピタバ …
  • NAID 130000088639

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用法, 通常、成人はピタバスタチンカルシウムとして1~2mgを1日1回夕食後に経口服用 する。なお、年齢、症状により適宜増減し、LDL-コレステロール値の低下が不十分な場合 には増量できるが、最大服用量は1日4mgまでとする。 ...

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添付文書

薬効分類名

  • HMG-CoA還元酵素阻害剤

販売名

リバロ錠1mg

組成

成分・含量

  • 1錠中 ピタバスタチンカルシウム 1.0mg

添加物

  • 乳糖水和物、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、クエン酸トリエチル、含水二酸化ケイ素、酸化チタン、カルナウバロウ

禁忌

  • 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
  • 重篤な肝障害又は胆道閉塞のある患者〔これらの患者では本剤の血漿中濃度が上昇し、副作用の発現頻度が増加するおそれがある。また、肝障害を悪化させるおそれがある。〕(「薬物動態」の項参照)
  • シクロスポリンを投与中の患者〔本剤の血漿中濃度が上昇し、副作用の発現頻度が増加するおそれがある。また、横紋筋融解症等の重篤な副作用が発現するおそれがある。〕(「相互作用」「薬物動態」の項参照)
  • 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人及び授乳婦(「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照)

効能または効果

  • 高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症
  • 適用の前に十分な検査を実施し、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症であることを確認した上で本剤の適用を考慮すること。
  • 家族性高コレステロール血症のうちホモ接合体については使用経験がないので、治療上やむを得ないと判断される場合のみ、LDL-アフェレーシス等の非薬物療法の補助として本剤の適用を考慮すること。
  • 通常、成人にはピタバスタチンカルシウムとして1〜2mgを1日1回経口投与する。
    なお、年齢、症状により適宜増減し、LDL-コレステロール値の低下が不十分な場合には増量できるが、最大投与量は1日4mgまでとする。
  • 肝障害のある患者に投与する場合には、開始投与量を1日1mgとし、最大投与量は1日2mgまでとする。(「慎重投与」「薬物動態」の項参照)
  • 本剤は投与量(全身曝露量)の増加に伴い、横紋筋融解症関連有害事象が発現するので、4mgに増量する場合には、CK(CPK)上昇、ミオグロビン尿、筋肉痛及び脱力感等の横紋筋融解症前駆症状に注意すること。〔海外臨床試験において8mg以上の投与は横紋筋融解症及び関連有害事象の発現により中止されている。〕

慎重投与

  • 肝障害又はその既往歴のある患者、アルコール中毒者〔本剤は主に肝臓に多く分布して作用するので肝障害を悪化させるおそれがある。また、アルコール中毒者は、横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある。〕
  • 腎障害又はその既往歴のある患者〔横紋筋融解症の報告例の多くが腎機能障害を有する患者であり、また、横紋筋融解症に伴って急激な腎機能の悪化が認められている。〕
  • フィブラート系薬剤(ベザフィブラート等)、ニコチン酸を投与中の患者〔横紋筋融解症があらわれやすい。〕(「相互作用」の項参照)
  • 甲状腺機能低下症の患者、遺伝性の筋疾患(筋ジストロフィー等)又はその家族歴のある患者、薬剤性の筋障害の既往歴のある患者〔横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある。〕
  • 高齢者(「高齢者への投与」の項参照)

重大な副作用

横紋筋融解症

頻度不明

  • 筋肉痛、脱力感、CK(CPK)上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれ、これに伴って急性腎不全等の重篤な腎障害があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には投与を中止すること。

ミオパチー

頻度不明

  • ミオパチーがあらわれることがあるので、広範な筋肉痛、筋肉圧痛や著明なCK(CPK)の上昇があらわれた場合には投与を中止すること。

肝機能障害、黄疸

0.1%未満

  • AST(GOT)、ALT(GPT)の著しい上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがあるので、定期的に肝機能検査等の観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

血小板減少

頻度不明

  • 血小板減少があらわれることがあるので、血液検査等の観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

間質性肺炎

0.1%未満

  • 間質性肺炎があらわれることがあるので、長期投与であっても、発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常等が認められた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。


薬効薬理

  • ピタバスタチンカルシウムは、コレステロール生合成の律速酵素であるHMG-CoA還元酵素を拮抗的に阻害することにより、肝臓でのコレステロール合成を阻害する。その結果、肝臓のLDL受容体の発現が促進し、血液中から肝臓へのLDLの取り込み促進により血漿総コレステロールが低下する。
    また、肝臓での持続的なコレステロール合成阻害により血液中へのVLDL分泌が減少し、血漿トリグリセリドが低下する。

HMG-CoA還元酵素阻害作用22)

  • ピタバスタチンカルシウムは、ラット肝ミクロゾームを用いた試験において、HMG-CoA還元酵素を拮抗的に阻害し、阻害作用のIC50値は6.8nMであった(in vitro)。

コレステロール合成阻害作用22)23)

  • ピタバスタチンカルシウムは、ヒト肝癌由来細胞(HepG2)を用いた試験において、コレステロール合成を濃度依存的に阻害した(in vitro)。23)また、経口投与した場合のコレステロール合成阻害作用は肝臓に選択的であった(ラット)。22)

血漿脂質低下作用22)24)

  • ピタバスタチンカルシウムの経口投与により、血漿総コレステロール、血漿トリグセリドは有意に低下した(イヌ、モルモット)。

脂質蓄積及び内膜肥厚抑制作用25)26)

  • ピタバスタチンカルシウムは、酸化LDLを負荷したマクロファージ(マウス単球由来株細胞)においてコレステロールエステルの蓄積を抑制した(in vitro)。25)また、経口投与により頚動脈擦過モデルにおける内膜肥厚を有意に抑制した(ウサギ)。26)

作用機序

LDL受容体発現促進作用23)24)27)

  • ピタバスタチンカルシウムは、HepG2細胞においてLDL受容体mRNAの発現を促進し、LDLの結合量、取り込み量、アポB分解量が増加した(in vitro)。23)27)また、経口投与により用量依存的にLDL受容体の発現を促進した(モルモット)。24)

VLDL分泌低下作用24)

  • ピタバスタチンカルシウムの経口投与により、VLDL-トリグリセリドの分泌は有意に低下した(モルモット)。


有効成分に関する理化学的知見

一般名

  • ピタバスタチンカルシウム(Pitavastatin Calcium)

化学名

  • (+)-Monocalcium bis{(3R,5S,6E)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)-3-quinolyl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoate}

分子式

  • C50H46CaF2N2O8

分子量

  • 880.98

性状

  • 白色〜微黄色の粉末で、においはない。ピリジン又はテトラヒドロフランに溶けやすく、エチレングリコールにやや溶けやすく、メタノールに溶けにくく、水又はエタノール(99.5)に極めて溶けにくく、アセトニトリル又はジエチルエーテルにほとんど溶けない。希塩酸に溶ける。


★リンクテーブル★
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ピタバスタチン」

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pitavastatin
ピタバスタチンカルシウム pitavastatin calcium
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pitavastatin calcium」

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カルシウム」

  [★]

calcium
カルシウムイオンリン
calcium channel blockers, calcium channels

基準値

  • 血清総Ca 8.6-10.1 mg/dl(臨床検査法提要第32版)
  • 8.6-10.2 mg/dL (QB)   だいたい  9.4 ± 0.8
  • 血清Caイオン 1.15-1.30 mmmol/l(臨床検査法提要第32版), 4.6-5.1 mg/dl

血液ガス

  • 血液ガスでは (mEq/l)で出されるが 4倍すれば (mg/dl)に変換できる  原子量が約40ゆえ

溶解度積

リン酸カルシウム 366x10-6 (30℃)
リン酸カルシウム 0.35x10-6 (38℃)
炭酸カルシウム 0.0087x10-6 (25℃)
酒石酸カルシウム 0.0077x10-6 (25℃)
シュウ酸カルシウム 0.00257x10-6 (25℃)
オレイン酸カルシウム 0.000291x10-6 (25℃)
パルチミン酸カルシウム 0.000000161x10-6 (23℃)

カルシウムの吸収(SP.744)

  • +健康成人の1日あたりの食物Ca摂取0.6g
  • +消化管分泌物と脱落上皮細胞のCa 0.6g
  • -吸収されるCa          0.7g
  • -そのまま排泄          0.5g
  • 正味吸収されるCa 0.1g

カルシウムの吸収部位

  • 十二指腸

カルシウム代謝の調節機構

副甲状腺ホルモン

  • 血中Ca上昇+血中P低下を行う。
  • 1. 破骨細胞に作用してCa,Pが血中へ。
  • 2. 腎の遠位尿細管に作用してCa再吸収の亢進、近位尿細管でのP再吸収の抑制。
  • 3. 近位尿細管に作用して酵素を活性化し、1,25水酸化ビタミンD3の産生亢進。

1,25(OH)2D3

  • 血中Ca上昇+血中P上昇
  • 1. 空腸からのCaとPの吸収。
  • 2. 骨形成促進。
  • 3. 遠位尿細管でのCaとPの再吸収促進。
  • 4. 副甲状腺ホルモンの合成を抑制

尿細管における部位別カルシウム輸送

  • 糸球体で濾過されるのはイオン化Caと陰イオン複合型Ca(蛋白結合型Caは濾過されない)
  • 濾過されたカルシウムのうち95%が再吸収される。
  • 近位尿細管:60-70%
  • ヘンレループ:20-25%
  • 遠位尿細管、集合管:10-15%

近位尿細管

  • Na+依存的に再吸収。受動輸送80%、能動輸送20%
  • 基底側のCa2+ ATPase, 3Na+-Ca2+逆輸送系

ヘンレループ

  • 太いヘンレループ上行脚で
  • 受動輸送:管腔内電位が正であるため
  • 基底側のCa2+ ATPase

遠位尿細管~集合管

  • 糸球体濾過量の10-15%が再吸収されている → 量としては少ないが能動的に吸収が行われる部位。
  • 能動輸送:管腔内電位が負であるため。
  • PTHカルシトニンに調節されている
  • チアジド系利尿薬により細胞内Na↓となるとCa再吸収↑となる!!!! ← ループ利尿薬と違う点。よって高カルシウム血症が起こることがある。

接合尿細管

  • 管腔側:Ca2+チャネル/非選択的カチオンチャネル
  • 基底側:Na+-K+ ATPase, 3Na+-Ca2+交換系

尿細管におけるカルシウムの輸送の調節 SP.796

  • 循環血漿量
  • Ca2+の尿中排泄量はNa+の尿中排泄量と比例。循環血漿量が増加するとCa2+排泄も増加
  • 血漿電解質濃度
  • Ca2+の尿中排泄量は血漿Ca2+濃度と比例する。
  • 酸塩基平衡

血清カルシウム濃度

  • 血液中でCa2+は調節を受けて一定に保たれるが、蛋白と結合しているCaはアルブミンの量によって増減する。
血清アルブミン濃度 4 g/dl、血清Ca濃度 9mg/dl。補正Ca濃度 9mg/dl → 正常
血清アルブミン濃度 2 g/dl、血清Ca濃度 7mg/dl。 → 大変!!低カルシウム血症!! → ホント? ってことになる。アルブミンの量が減ってAlb-Caが減っただけで生理的に重要なCa2+は保たれているのではないか。 → こんな時に補正Ca濃度を用いるのである
                       →補正Ca濃度 9mg/dl → 正常
つまり、低アルブミン血症ではCa2+は保たれているにもかかわらず、血清Caは低値となりそのままでは評価できないために補正を行う。
補正Ca濃度(mg/dl)=Ca実測値(mg/dl)+(4-血清アルブミン濃度(g/dl)) ・・・Payneの式
アルブミンのpIは7より小さく、アシデミアでは負に帯電しているアルブミンが減少、アルカレミアでは負に帯電しているアルブミンが増加する。すなわち、pHが下がるとアルブミンとくっつなくなったCaが増加するので、血液pH0.1の低下につきfreeイオン化Ca(Ca2+)は0.12mg/dl増加する???????????

循環血液量

  • 循環血液量↑→尿中Na排泄↑、尿中Ca排泄↑

血清Ca濃度

  • 血清Ca濃度↑→PTH↓
  • 生理活性のあるのはイオン化Ca(Ca2+)のみ
血清Ca濃度=イオン化Ca(45%) + 蛋白結合型Ca(40%) + 陰イオン複合型Ca(15%)
イオン化Caは一定に保たれる

pH

アシドーシス :pHが小さくなると負電荷減少:蛋白のCa結合能↓、イオン化Ca↑
アルカローシス:pHが大きくなると負電荷増加:蛋白Caの結合能↑、イオン化Ca↓→Ca欠乏(低カルシウム血症)

低蛋白血症

  • 低蛋白血症の際、蛋白結合型Caは減少するが、イオン化Ca一定。

尿中カルシウム

血中カルシウムと尿中カルシウム

  • 薬剤などの影響がなければ、血中カルシウムと尿中カルシウムは相関がありそうである → 副甲状腺ホルモン

血清カルシウムと心電図

  • QT時間と血清カルシウムは負の相関関係にある

元素

  • 金属元素。周期表第2族アルカリ土類金属元素
  • 原子番号:20
  • 元素記号:Ca
  • 原子量 40.078  g/mol

臨床関連

参考

  • カルシウム製剤の特徴
[display]http://www.orth.or.jp/osteoporose/caseizai.html







バス」

  [★]

(浴室)bath、(魚;低音)bassbus
母線
入浴浴槽ハスシカクマメ属シロツメクサモロネ属オオクチバス属ハス科


スタチン」

  [★] HMG-CoA還元酵素阻害薬




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