ニロチニブ

出典: meddic

nilotinib
タシグナ
開発名
AMN107
マブダチ

  • チロシンキナーゼ阻害薬

効能又は効果

  • イマチニブ抵抗性の慢性期又は移行期の慢性骨髄性白血病(タシグナカプセル200mg)

添付文書

  • タシグナカプセル200mg
[display]http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/4291021M1020_1_04/4291021M1020_1_04?view=body

文献

  • E. Weisberg, P.W. Manley and W. Breitenstein et al., Characterization of AMN107, a selective inhibitor of native and mutant Bcr-Abl, Cancer Cell 7 (2005), pp. 129-141, PMID 19467857
nilotinib (formerly AMN107), a second-generation oral TKI, engineered to specifically inhibit KIT, PDGFRa and BCR-ABL.
Smaller phase I/II trials or retrospective series have suggested efficacy of nilotinib(22),

sorafenib(33,34) and IPI-504(35) after imatinib and/or sunitinib failure.

nilotinib 22,
22. Blay JY, Casali PG, Reichardt P, et al. A phase I study of

nilotinib alone and in combination with imatinib in patients with imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumors (GIST): study update. J Clin Oncol 2008:26. Abstract 10553.

sorafenib 33,34
33. Gelderblom H, Montemurro M, Schu¨ tte J, et al. Sorafenib

fourth-line treatment in imatinib, sunitinib, and nilotinib resistant metastatic GIST: a retrospective analysis. ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium 2009; [Abstract 51].

抄録が存在しない
34. Wiebe L, Kasza KE, Maki RG, et al. Activity of sorafenib (SOR)

in patients (pts) with imatinib (IM) and sunitinib (SU)- resistant (RES) gastrointestinal stromal tumors (GIST): a phase II trial of the University of Chicago Phase II Consortium. J Clin Oncol 2008:26. Abstract 10502.

抄録が存在しない
IPI-504 35
35. Wagner AJ, Morgan JA, Chugh R, et al. Inhibition of heat shock

protein 90 (Hsp90) with the novel agent IPI-504 in metastatic GIST following failure of tyrosine kinase inhibitors (TKIs) or other sarcomas: clinical results from phase I trial. ASCO Meeting Abstracts 2008;26 [Abstract 10503].

  • Schlemmer M, Schinwald N, Bruns C, Berger F, Reichardt P., Response to Nilotinib as a First-Line Treatment for Metastatic Gastrointestinal Stromal Tumors., J Gastrointest Cancer. 2010 Oct 5. [Epub ahead of print]; PMID 20922581
ONCLUSION: This is the first report demonstrating the feasibility of nilotinib (400 mg bid) for the first-line treatment of metastatic GIST. Furthermore, these results underscore that responses to TKIs may be underestimated by Response Evaluation Criteria in Solid Tumors.

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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア(Wikipedia)』「2015/10/22 20:46:39」(JST)

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UpToDate Contents

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和文文献

  • 急性リンパ性白血病に対する分子標的療法 (抗がん剤治療の最前線 : 分子標的薬剤の使用による進歩(後篇)) -- (各臓器別の最新治療と新薬の動向)
  • 久富 崇,木村 晋也
  • 最新医学 67 (855増刊), 2366-2372, 2012-09-00
  • NAID 40019444381
  • 慢性骨髄性白血病の治療 (抗がん剤治療の最前線 : 分子標的薬剤の使用による進歩(後篇)) -- (各臓器別の最新治療と新薬の動向)
  • 大場 理恵,薄井 紀子
  • 最新医学 67 (855増刊), 2357-2365, 2012-09-00
  • NAID 40019444366
  • 慢性骨髄性白血病治療薬(イマチニブ,ニロチニブ,ダサチニブ) (特集 分子標的治療薬の服薬指導のポイント)
  • ニロチニブはCMLの第一選択の治療薬か? : ENESTnd試験24か月の結果

関連リンク

タシグナとは?ニロチニブの効能,副作用等を説明,ジェネリックや薬価も調べられる(おくすり110番:薬事典版) ... 用法用量は医師・薬剤師の指示を必ずお守りください。 すべての副作用を掲載しているわけではありません。
商品名 タシグナカプセル(200mg) 一般名 ニロチニブ 販売 ノバルティスファーマ株式会社 形状 淡黄色の不透明の硬カプセル。1カプセル中にニロチニブとして200mgを含有する 効能、用法 および用量 イマチニブ抵抗性の慢性期又は移行 ...
その解決策として、次世代チロシンキナーゼ阻害剤としてダサチニブ(Dasatinib、BMS-354825)とニロチニブ(Nilotinib AMN107) の2剤が注目されている。 ともにチロシンキナーゼ阻害薬で、グリベック耐性を克服する薬剤として開発された ...

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ニロチニブ塩酸水和物の構造式劇的な改善と、なおも残る再発 図1) 線溶系因子プラスミンの ニロチニブまたはその塩を含む 特定非営利活動法人 標準医療 ニロチニブの効果

添付文書

薬効分類名

  • 抗悪性腫瘍剤
    (チロシンキナーゼインヒビター)

販売名

タシグナカプセル150mg

組成

成分・含量

  • 1カプセル中ニロチニブ塩酸塩水和物165.45mg(ニロチニブとして150mg)を含有する。

添加物

  • 乳糖、クロスポビドン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム
    カプセル本体にゼラチン、酸化チタン、三二酸化鉄含有

禁忌

  • 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
  • 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人(「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照)

効能または効果

  • 慢性期又は移行期の慢性骨髄性白血病
  • 染色体検査又は遺伝子検査により慢性骨髄性白血病と診断された患者に使用すること。
  • 【臨床成績】の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。
  • イマチニブ抵抗性の慢性骨髄性白血病患者に対する本剤の投与は、イマチニブで効果不十分又はイマチニブに忍容性のない患者を対象とすること。
  • イマチニブに忍容性のない患者に本剤を投与する際には、慎重に経過観察を行い、副作用発現に注意すること。(「慎重投与」の項参照)
  • 通常、成人にはニロチニブとして1回400mgを食事の1時間以上前又は食後2時間以降に1日2回、12時間毎を目安に経口投与する。ただし、初発の慢性期の慢性骨髄性白血病の場合には、1回投与量は300mgとする。なお、患者の状態により適宜減量する。
  • 本剤の用法・用量は、【臨床成績】の項の内容を熟知した上で、患者の状態や化学療法歴に応じて選択すること。
  • 他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。
  • 食後に本剤を投与した場合、本剤の血中濃度が増加するとの報告がある。食事の影響を避けるため食事の1時間前から食後2時間までの間の服用は避けること。(【薬物動態】の項参照)
  • 副作用により、本剤を休薬、減量又は中止する場合には、副作用の症状、重症度等に応じて以下の基準を考慮すること。

血液系の副作用と投与量調節の基準

  • 本剤の投与中に白血病に関連しない好中球減少、血小板減少、貧血(ヘモグロビン低下)が認められた場合は、次を参考に投与量を調節すること。

300mg1日2回投与中の初発の慢性期の慢性骨髄性白血病(CML)

休薬・減量基準

  • 好中球数<1,000/mm3
    又は
    血小板数<50,000/mm3
    又は
    ヘモグロビン<8.0g/dL

投与量調節

  • 好中球数1,500/mm3以上又は血小板数75,000/mm3以上又はヘモグロビン10.0g/dL以上に回復するまで休薬する。
  • 2週間以内に回復した場合は、300mg1日2回の用量で再開する。
  • 2週間以内に回復しなかった場合は、患者の状態により、400mg1日1回に減量する。

400mg1日2回投与中のイマチニブ抵抗性の慢性期CML

休薬・減量基準

  • 好中球数<1,000/mm3
    又は
    血小板数<50,000/mm3

投与量調節

  • 好中球数1,000/mm3以上又は血小板数50,000/mm3以上に回復するまで休薬する。
  • 2週間以内に回復した場合は、400mg1日2回の用量で再開する。
  • 2週間以内に回復しなかった場合は、患者の状態により、400mg1日1回に減量する。

400mg1日2回投与中のイマチニブ抵抗性の移行期CML

休薬・減量基準

  • 好中球数<500/mm3
    又は
    血小板数<10,000/mm3

投与量調節

  • 好中球数1,000/mm3以上又は血小板数20,000/mm3以上に回復するまで休薬する。
  • 2週間以内に回復した場合は、400mg1日2回の用量で再開する。
  • 2週間以内に回復しなかった場合は、患者の状態により、400mg1日1回に減量する。

非血液系の副作用と投与量調節の基準

  • 本剤の投与中に肝機能検査値(ビリルビン、AST(GOT)、ALT(GPT))、膵機能検査値(リパーゼ)の上昇、QT間隔延長及びその他の非血液系の副作用が認められた場合は、次を参考に投与量を調節すること。

a)初発の慢性期の慢性骨髄性白血病

肝機能検査値(ビリルビン、AST(GOT)、ALT(GPT))

休薬・減量基準

  • ビリルビン値>施設正常値上限の1.5倍かつ≦3倍
    又は
    AST値、ALT値>施設正常値上限の2.5倍かつ≦5倍

投与量調節

  • ビリルビン値が施設正常値上限の1.5倍未満に、AST、ALT値が2.5倍未満に低下するまで本剤を休薬する。
  • 300mg1日2回の用量で再開する。

肝機能検査値(ビリルビン、AST(GOT)、ALT(GPT))

休薬・減量基準

  • ビリルビン値>施設正常値上限の3倍
    又は
    AST値、ALT値>施設正常値上限の5倍

投与量調節

  • ビリルビン値が施設正常値上限の1.5倍未満に、AST、ALT値が2.5倍未満に低下するまで本剤を休薬する。
  • 400mg1日1回に減量して再開する。

膵機能検査値(リパーゼ)

休薬・減量基準

  • リパーゼ値>施設正常値上限の2倍

投与量調節

  • リパーゼ値が施設正常値上限の1.5倍未満に低下するまで本剤を休薬する。
  • 400mg1日1回に減量して再開する。

QT間隔延長

休薬・減量基準

  • 480msec以上の延長

投与量調節

  • 本剤を休薬する。
  • 2週間以内に、450msec未満かつベースライン値からの延長が20msec以内に回復した場合は、300mg1日2回の用量で再開する。
    2週間の休薬以降も、450msec以上の場合は、本剤の投与を中止する。
  • 投与を再開した後に、再度、450msec以上の延長が認められた場合は、本剤の投与を中止する。
  • グレード2のその他の非血液系の副作用が発現した場合は、グレード1以下に回復するまで、本剤を休薬すること。投与を再開する場合には、300mg1日2回の用量で再開する。
    グレード3以上のその他の非血液系の副作用が発現した場合は、グレード1以下に回復するまで、本剤を休薬すること。投与を再開する場合には、400mg1日1回に減量するなど注意すること(グレードはNCI-CTCに準じる)。

b)イマチニブ抵抗性の慢性期又は移行期の慢性骨髄性白血病

肝機能検査値(ビリルビン、AST(GOT)、ALT(GPT))

休薬・減量基準

  • ビリルビン値>施設正常値上限の3倍
    又は
    AST値、ALT値>施設正常値上限の5倍

投与量調節

  • ビリルビン値が施設正常値上限の1.5倍未満に、AST、ALT値が2.5倍未満に低下するまで本剤を休薬する。
  • 400mg1日1回に減量して再開する。

膵機能検査値(リパーゼ)

休薬・減量基準

  • リパーゼ値>施設正常値上限の2倍

投与量調節

  • リパーゼ値が施設正常値上限の1.5倍未満に低下するまで本剤を休薬する。
  • 400mg1日1回に減量して再開する。

QT間隔延長

休薬・減量基準

  • 480msec以上の延長

投与量調節

  • 本剤を休薬する。
  • 2週間以内に、450msec未満かつベースライン値からの延長が20msec以内に回復した場合は、400mg1日2回の用量で再開する。
    2週間の休薬以降も、450msec以上480msec未満の場合は、400mg1日1回に減量して再開する。
  • 400mg1日1回に減量して再開した後に、再度、480msec以上の延長が認められた場合は、本剤の投与を中止する。
  • グレード3以上のその他の非血液系の副作用が発現した場合は、グレード1以下に回復するまで、本剤を休薬すること。投与を再開する場合には、400mg1日1回に減量するなど注意すること(グレードはNCI-CTCに準じる)。


慎重投与

  • 心疾患又はその既往歴のある患者〔心疾患が悪化するおそれがある。〕
  • QT間隔延長のおそれ又はその既往歴のある患者〔QT間隔延長が起こるおそれがある。〕(「重要な基本的注意」の項参照)
  • 肝機能障害のある患者〔肝機能障害が悪化するおそれがある。また、肝機能障害により本剤の血中濃度が上昇するとの報告がある。〕(【薬物動態】の項参照)
  • 膵炎又はその既往歴のある患者〔膵炎が悪化又は再発するおそれがある。〕
  • イマチニブに忍容性のない患者〔同様の副作用が起こるおそれがある。〕(「重要な基本的注意」の項参照)
  • 高齢者(「高齢者への投与」の項参照)

重大な副作用

骨髄抑制

  • 汎血球減少(0.5%)、好中球減少(14.6%)、白血球減少(9.5%)、血小板減少(21.5%)、貧血(11.0%)があらわれることがあるので、定期的に血液検査(血球数算定、白血球分画等)を実施するなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。(「重要な基本的注意」の項参照)

QT間隔延長(2.5%)

  • QT間隔延長があらわれることがあるので、心電図検査を実施するなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。(〈用法及び用量に関連する使用上の注意〉、「慎重投与」、「重要な基本的注意」、「相互作用」の項参照)

心筋梗塞(0.2%)、狭心症(0.5%)、心不全(0.2%)

  • 心筋梗塞、狭心症、心不全があらわれることがあるので、症状や徴候がみられた場合には速やかに検査を行い、投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。(「慎重投与」の項参照)

末梢動脈閉塞性疾患(0.2%)

  • 閉塞性動脈硬化症、末梢性虚血、四肢動脈血栓症等の末梢動脈閉塞性疾患があらわれることがあり、壊死に至った例が報告されている。観察を十分に行い、間欠性跛行、疼痛、冷感、しびれ等が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

**脳梗塞、一過性脳虚血発作(頻度不明)

  • 脳梗塞、一過性脳虚血発作があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

*高血糖(5.3%)

  • 高血糖があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。(「重要な基本的注意」の項参照)

心膜炎(0.2%)

  • 心膜炎があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

出血(頭蓋内出血(頻度不明注3)、消化管出血(0.2%)、後腹膜出血(頻度不明注3))

  • 頭蓋内出血、消化管出血、後腹膜出血があらわれることがあり、また出血性ショックに至ることがあるので、定期的に血液検査を実施するなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

感染症

  • 肺炎(0.5%)、敗血症(0.2%)等の感染症があらわれることがあるので、定期的に血液検査を実施するなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

肝炎(0.5%)、肝機能障害(3.6%)、黄疸(0.5%)

  • 肝炎、肝機能障害、黄疸があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。(〈用法及び用量に関連する使用上の注意〉、「慎重投与」の項参照)

膵炎(1.9%)

  • 膵炎があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。(〈用法及び用量に関連する使用上の注意〉、「慎重投与」の項参照)

体液貯留(胸水(0.5%)、肺水腫(頻度不明注3)、心嚢液貯留(0.3%)、うっ血性心不全(頻度不明注3)、心タンポナーデ(0.2%))

  • 胸水、肺水腫、心嚢液貯留、うっ血性心不全、心タンポナーデがあらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。(「重要な基本的注意」の項参照)

間質性肺疾患(0.2%)

  • 間質性肺疾患があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

脳浮腫(頻度不明注3

  • 脳浮腫があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

消化管穿孔(頻度不明注3

  • 消化管穿孔があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

腫瘍崩壊症候群(頻度不明注3

  • 腫瘍崩壊症候群があらわれることがあるので、血清中電解質濃度及び腎機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置(生理食塩液、高尿酸血症治療剤等の投与、透析等)を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。

薬効薬理

抗腫瘍作用

Bcr-Ablを発現した白血病細胞株に対する細胞増殖抑制作用

  • In vitro細胞培養系において、ニロチニブはヒト白血病細胞株及びBCR-ABL遺伝子を導入し、発現させたマウス骨髄系細胞株の細胞増殖を抑制した。12)また、イマチニブ抵抗性Bcr-Abl変異体を発現させたマウスBa/F3細胞株33種のうち、32種の細胞増殖を抑制した。13)

Bcr-Abl依存的な白血病動物モデルに対する作用

  • ニロチニブは、BCR-ABL遺伝子導入細胞を静脈内移植した免疫不全マウスにおいて、腫瘍増殖を抑制した。14)

作用機序

  • ニロチニブは、アデノシン三リン酸(ATP)と競合的に拮抗し15)、Bcr-Ablチロシンキナーゼを阻害することによって、Bcr-Abl発現細胞に細胞死を誘導する。16)ニロチニブは、Bcr-Ablだけでなく、幹細胞因子(SCF)受容体のc-kit及び血小板由来成長因子(PDGF)受容体チロシンキナーゼを阻害するが、イマチニブよりもBcr-Ablに対し選択的に作用する。12,17)また、ニロチニブは疎水性相互作用によってイマチニブ抵抗性Bcr-Abl変異体にも結合することが可能であり17)、多くのイマチニブ抵抗性Bcr-Abl変異体も阻害する。13)

有効成分に関する理化学的知見

一般名

  • ニロチニブ塩酸塩水和物(Nilotinib Hydrochloride Hydrate)

化学名

  • 4-Methyl-N-[3-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]-3-{[4-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino}benzamide monohydrochloride monohydrate

分子式

  • C28H22F3N7O・HCl・H2O

分子量

  • 583.99

性状

  • 白色〜帯黄白色又は帯緑黄白色の粉末である。メタノール又はエタノールにやや溶けにくく、水に極めて溶けにくい。

分配係数

  • 0.08(1-オクタノール/0.1mol/L塩酸)

コメント

投稿日:2014-06-11

これはこれは恐怖の抗がん剤治療ニダ、もとい、さらに恐怖の遺伝子組み換え標的にされる実験室ニブマブ。


★リンクテーブル★
リンク元慢性骨髄性白血病」「nib」「PMID 19723647

慢性骨髄性白血病」

  [★]

chronic myeloid leukemia chronic myelogenous leukemia chronic myelocytic leukemia CML
白血病染色体異常
  • 血液・造血器 081030I
  • first aid step1 2006 p.294,303,304,309,310,

概念

  • 造血幹細胞に遺伝子的な変異が生じ、正常な分化能を保持したまま腫瘍性に増殖し、特に顆粒球系の血球の増殖をきたす。
  • 白血球は著増、血小板は増加するが、赤血球は正常もしくは減少する。
  • 慢性に経過するが、急性転化(blastic crisis)により急性白血病と同様の病態をとりうる。

検査

  • 赤血球:→or↓
  • 白血球:↑↑↑
  • 血小板:↑   → 急性転化例では↓
  • 好中球アルカリホスファターゼ:低値
  • NAPスコア:低下    → 急性転化例では↑
  • 血清ビタミンB12、LDH、尿酸、リゾチーム:高値 → 白血球の破壊による
  • 白血病裂孔:なし → 分化能は保たれているため
  • 染色体:Ph染色体の出現
→ 急性転化例では複数のPh染色体、環状Ph1、形態異常をきたしたPh染色体の出現がみられる(QB.G247)。頻度:複数のPh染色体の出現>トリソミー>17番同腕染色体>19トリソミー?(+19) (WCH.2243)。染色体の変化は血液学的な変化に数ヶ月先だって起こるが、必ずしもblast crisisに繋がるわけではない(WCH.2243)。急性転化例の2/3では骨髄性、1/3でリンパ性にtransformationする。後者の場合、MPO染色陰性、PAS染色陽性、B細胞表面抗原の発現(多くの場合CD10,CD19を発現し,sIgは欠く)、TdT発現(抗体の遺伝子再構成における多様性付与に関与)。(WCH.2243)

治療

イマチニブが第一選択となる。適応があれば同種幹細胞移植。

治療に用いる薬物・治療法

  • イマチニブ
  • 自己幹細胞移植:?
  • 同種幹細胞移植
  • 白血球除去(leukapheresis)・脾摘
  • インターフェロンα:イマチニブが登場する前は、同種幹細胞移植ができない症例において治療の選択肢の一つであった。
  • ヒドロキシウレア:。インターフェロンと併用して使われる。代謝拮抗薬。DNA合成を阻害する。骨髄抑制、二次発癌は稀。
  • シタラビン:Ara-CTPとなり、DNA合成過程のシチジン二リン酸(CDP)還元酵素やDNAポリメラーゼを阻害

慢性期

参考2

移行期

参考2

急性期

参考2
  • 1. myeloid crisisに対してはAML、lymphoid crisisに対してはALLに対する寛解導入療法に準じた化学療法を行う。
  • 2. 同種幹細胞移植

国試

参考

  • 1. 慢性骨髄性白血病 - がんプロ.com
[display]http://www.gan-pro.com/professional/cancer/child-leukemia/chronic-myelogenous-leukemia.html



nib」

  [★]

  • 受容体のリガンド結合部を標的とした小分子化合物。

nib

WordNet   license wordnet

「the writing point of a pen」
pen nib

PrepTutorEJDIC   license prepejdic

「ペン先 / (一般的に)とがった部分,先端(tip) / (鳥の)くちばし」

PMID 19723647」

  [★]

ニロチニブ
Clin Cancer Res. 2009 Sep 15;15(18):5910-6. Epub 2009 Sep 1.
A phase I study of single-agent nilotinib or in combination with imatinib in patients with imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumors.
Demetri GD, Casali PG, Blay JY, von Mehren M, Morgan JA, Bertulli R, Ray-Coquard I, Cassier P, Davey M, Borghaei H, Pink D, Debiec-Rychter M, Cheung W, Bailey SM, Veronese ML, Reichardt A, Fumagalli E, Reichardt P.


文献

  • pubmed
[display]http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19723647




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