テモゾロミド

出典: meddic

temozolomide
テモダール
アルキル化剤


  • 2005年テモゾロミドと放射線治療との併用療法が世界的に標準治療となった。
  • 2006年、国内発売
  • 臨床研究段階



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和文文献

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  • 蛯沢 志織,戸井田 真弓,稲村 亜紀 [他]
  • Brain nursing 28(6), 586-591, 2012-06
  • NAID 40019355752
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  • 廣瀬 雄一
  • 脳神経外科ジャーナル 21(3), 200-206, 2012-03-20
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添付文書

薬効分類名

  • 抗悪性腫瘍剤

販売名

テモダール点滴静注用100mg

組成

剤形

  • 凍結乾燥注射剤

有効成分

  • テモゾロミド
    1バイアル中の含有量 104.5mg
    日本薬局方「注射用水」41mLで溶解した溶液40mLに含まれる量 100mg

添加物(1バイアル中の含有量)

  • D-マンニトール 627mg
    L-トレオニン 167mg
    ポリソルベート80 125mg
    その他 クエン酸ナトリウム水和物、塩酸を含有する。
  • 本剤は上記成分を含む凍結乾燥品であり、日本薬局方「注射用水」41mLで溶解したときのテモゾロミド濃度は2.5mg/mLである。

禁忌

  • 本剤又はダカルバジンに対し過敏症の既往歴のある患者
  • 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人(「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照)


効能または効果

  • 悪性神経膠腫


  • 下記のとおり本剤を90分間かけて静脈内投与する。

初発の場合

  • 放射線照射との併用にて、通常、成人ではテモゾロミドとして75mg/m2(体表面積)を1日1回42日間投与し、4週間休薬する。その後、本剤単独にて、テモゾロミドとして150mg/m2(体表面積)を1日1回5日間投与し、23日間休薬する。この28日を1クールとし、次クールでは1回200mg/m2に増量することができる。

再発の場合

  • 通常、成人ではテモゾロミドとして150mg/m2(体表面積)を1日1回5日間投与し、23日間休薬する。この28日を1クールとし、次クールで1回200mg/m2に増量することができる。


一般的注意

  • 本剤と他の抗悪性腫瘍剤との併用療法に関して、有効性及び安全性は確立していない。

初発の場合

  • 放射線照射との併用時
  • 本剤の投与開始にあたっては次の条件をすべて満たすこと。
  • 好中球数が1,500/mm3以上
  • 血小板数が100,000/mm3以上
  • 少なくとも週1回の頻度で血液検査を実施し、本剤継続の可否を判断すること。以下の副作用発現時は投与量の増減を行わず、下記の基準に基づき休薬又は中止すること。
  • 放射線照射の中断により放射線治療期間が延長した場合、(2)の継続基準の条件を満たしたときに限り、42日間連日点滴静注を最長49日まで延長することができる。
  • 放射線照射後の単剤投与時
  • 本剤の投与開始にあたっては次の条件をすべて満たすこと。
  • 好中球数が1,500/mm3以上
  • 血小板数が100,000/mm3以上
  • 第1クールの期間中、次の条件をすべて満たした場合に限り、第2クールで投与量を200mg/m2/日に増量すること。なお、第2クール開始時に増量できなかった場合、それ以後のクールでは増量しないこと。
  • 好中球数の最低値が1,500/mm3以上
  • 血小板数の最低値が100,000/mm3以上
  • 脱毛、悪心、嘔吐を除く非血液学的な副作用の程度がGrade 2(中等度)以下
  • 各クールの期間中、血液検査を適切な時期に実施し、好中球数及び血小板数の最低値に基づいて次クールでの用量調整の必要性について判断すること。なお、好中球数及び血小板数が最低値に達するのは本剤投与後22日以降と比較的遅いことが知られている。また、各クールの開始にあたっては、適切な時期に血液検査を実施し、好中球数が1,500/mm3以上、血小板数が100,000/mm3以上になるまで投与を開始しないこと。
  • 各クール開始にあたっては、直前のクールにおいて次の場合には本剤を50mg/m2減量とすること。
  • 好中球数の最低値が1,000/mm3未満
  • 血小板数の最低値が50,000/mm3未満
  • 脱毛、悪心、嘔吐を除くGrade 3の非血液学的な副作用が出現した場合
  • 次の場合は本剤の投与を中止すること。
  • 脱毛、悪心、嘔吐を除くGrade 4の非血液学的な副作用が出現した場合
  • 100mg/m2/日未満に減量が必要となった場合
  • 脱毛、悪心、嘔吐を除く、減量後に直前のクールと同じGrade 3の非血液学的な副作用が再度出現した場合

再発の場合

  • 本剤の投与開始にあたっては次の条件をすべて満たすこと。
  • 好中球数が1,500/mm3以上
  • 血小板数が100,000/mm3以上
  • 第1クール以後、次の条件をすべて満たした場合に限り、次クールの投与量を200mg/m2/日に増量することができる。
  • 好中球数の最低値が1,500/mm3以上
  • 血小板数の最低値が100,000/mm3以上
  • 各クールの期間中、血液検査を適切な時期に実施し、好中球数及び血小板数の最低値に基づいて次クールでの用量調整の必要性について判断すること。なお、好中球数及び血小板数が最低値に達するのは本剤投与後22日以降と比較的遅いことが知られている。また、各クールの開始にあたっては、適切な時期に血液検査を実施し、好中球数が1,500/mm3以上、血小板数が100,000/mm3以上になるまで投与を開始しないこと。
  • 各クール開始にあたっては、直前のクールにおいて次の場合には本剤を50mg/m2減量とすること。
  • 好中球数の最低値が1,000/mm3未満
  • 血小板数の最低値が50,000/mm3未満
  • 脱毛、悪心、嘔吐を除くGrade 3の非血液学的な副作用が出現した場合
  • 100mg/m2/日未満に減量が必要となった場合は本剤の投与を中止すること。

注射液の調製法及び投与法

  • 本剤1バイアルに注射用水41mLを加え、穏やかに円を描くように回して溶解する(テモゾロミド2.5mg/mL)。その際、振り混ぜないこと。体表面積より計算した必要量を無菌的に輸液バッグに移し、90分間かけて点滴静注する(「適用上の注意」の項参照)。


慎重投与

  • 骨髄機能抑制のある患者[骨髄機能抑制が増強するおそれがある。]
  • 重度の肝機能障害又は重度の腎機能障害のある患者[副作用が強くあらわれるおそれがある。](【薬物動態】「血中濃度」肝機能障害患者、腎機能障害患者の項参照)
  • 感染症を合併している患者[骨髄機能抑制により、感染症が悪化するおそれがある。]
  • 肝炎ウイルスの感染又は既往を有する患者[再活性化するおそれがある。](「重要な基本的注意」の項参照)
  • 小児(「重要な基本的注意」、「小児等への投与」の項参照)
  • 水痘患者[致命的な全身障害があらわれるおそれがある。]
  • 高齢者(「高齢者への投与」の項参照)


重大な副作用

骨髄機能抑制(頻度不明注3)

  • 汎血球減少、好中球減少、血小板減少、貧血、リンパ球減少、白血球減少等があらわれることがあるので、頻回に検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。

ニューモシスチス肺炎、感染症(10%未満注4)

  • ニューモシスチス肺炎等の日和見感染や敗血症等、重篤な感染症があらわれることがある。また、B型肝炎ウイルスの再活性化による劇症肝炎又は肝炎があらわれることがある。観察を十分に行い、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。特に長期間の使用はステロイド剤との併用の有無にかかわらず感染症の発現リスクを高めることがあるので十分注意すること。なお、敗血症の合併症として、播種性血管内凝固症候群(DIC)、急性腎不全、呼吸不全等が報告されている。

間質性肺炎(頻度不明)

  • 間質性肺炎があらわれることがあるので、発熱、咳嗽、呼吸困難等の臨床症状を十分に観察し、異常が認められた場合には速やかに胸部X線検査等を実施し、本剤の投与を中止するとともにニューモシスチス肺炎との鑑別診断(β-Dグルカンの測定等)を考慮に入れ適切な処置を行うこと。

脳出血(10%未満注4)

  • カプセル剤の投与により血小板減少を認めた症例で脳出血があらわれたとの報告があるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。

アナフィラキシー様症状(頻度不明注5)

  • アナフィラキシー様症状があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し適切な処置を行うこと。

肝機能障害、黄疸(頻度不明)

  • AST(GOT)、ALT(GPT)、Al-P、γ-GTP の著しい上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

中毒性表皮壊死融解症(Toxic Epidermal Necrolysis:TEN)、皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson症候群)(頻度不明)

  • 中毒性表皮壊死融解症、皮膚粘膜眼症候群があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。


薬効薬理

  • テモゾロミドは一価アルキル化薬であり、生理的pH条件下で非酵素的にMTICに分解され、メチルジアゾニウムイオンとなり、DNAをメチル化することにより抗腫瘍作用を示す。

抗腫瘍作用20〜22)

  • テモゾロミドはin vitroにおいてヒト悪性神経膠腫由来細胞に対して細胞増殖抑制作用を示した。また、テモゾロミドはヒト悪性神経膠腫由来細胞頭蓋内移植マウスにおいて生存日数を延長させた(in vivo)。

作用機序23、24)

  • テモゾロミドはDNAのグアニンの6位の酸素原子をメチル化することによりDNA損傷を引き起こし、細胞周期の停止及びアポトーシスを誘導することにより細胞増殖抑制作用を示す(in vitro)。


有効成分に関する理化学的知見

一般名

  • テモゾロミド(JAN)
    Temozolomide(JAN)

化学名

  • 3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,1-d][1,2,3,5] tetrazine-8-carboxamide

分子式

  • C6H6N6O2

分子量

  • 194.15

性 状

  • 白色〜微紅色又は淡黄褐色の粉末で、ジメチルスルホキシドにやや溶けにくく、水、メタノール、アセトン、又はアセトニトリルに溶けにくく、エタノール(95)に極めて溶けにくい。

融 点

  • 約206℃(分解)

分配係数(1-オクタノール/水系)

  • 20.8〜22.4

0.1mol/Lリン酸塩緩衝液(pH7.0)

  • 22.0

0.1mol/L塩酸試液

  • 20.8

  • 22.4


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